ニプラジロールの降圧時におけるβ遮断作用とニトロキシ基の役割について第1編正常血圧者での検討第2編高血圧症患者での検討

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Title

ニプラジロールの降圧時におけるβ遮断作用とニトロキシ

基の役割について第1編正常血圧者での検討第2編高血圧

症患者での検討( 内容の要旨(Summary) )

Author(s)

嘉村, 正徳

Report No.(Doctoral

Degree)

博士（医学）乙第1163号

Issue Date

1998-04-15

Type

博士論文

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/15108

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氏名 (本籍) 学位の種類学位授与番号学位授与日付学位授与の要件学位論文題目審査委員嘉村正徳(島根県) 博士(医学) 乙第1163 号平成10 年 4

月15

日

学位規則第4条第2項該当

ニプラジロールの降圧時におけるβ遮断作用とニトロキシ基の役割について

第1編

正常血圧者での検討

第2編

高血圧症患者での検討

(主査)教授安田圭吾 (副査)教授植松俊

彦

教授藤原久義論文内容の要旨内因性交感神経刺激作用を有さない非選択性β遮断剤であるニプラジロールは構造中にニトロキシ基を有しており,NitricOxide(以下NO)産生を介して血管拡張作用を呈する可能性があるが,これまで検討した報告はない｡今回.正常血圧者と本態性高血圧患者においてニプラジロール内服によるNO作用を,セカンドメッセンジャーであるcGMPの変動と血行動態から検討した｡対象と方法対象は正常血圧男子9名,平均年齢30.9歳,および本態性高血圧患者9各平均年齢56.9歳である｡検査は24∼ 25℃の恒温室で行った｡正常血圧看での検討ではニプラジロール3mgあるいはプロプラノロール10mgのいずれかを水50mlと共に内服,水50mlのみを内服したものをコントロールとした｡同様に高血圧症患者での検討ではニプラジロール6mgあるいはブラシーポを水50mlで服用した｡方法･.血管敬張作褐の脂懲ヒして前職租職血流量1スートレンゲージ･プレチスモグラフSPG-16 ),指尖脈波 (PHOTOPLETHYSMOGRAPH PT-300).および皮膚深部温(深部温コアモニター CTM-201)を測定した｡心機能評価には超音波ドップラー(超音波ドップラーワークステーション QUANTASCOPE)を用いて大動脈

弁流出部の血流量を計測し.心拍出量;:1回拍出量を算出した｡また,血祭cAMP,CGMP,レニンおよびhANP

を測定し,高血圧者での検討では血祭エンドセリンも測定した｡また,高血圧症患者では6時30分から8時30分までを第1鼠 9時から10時までを第2鼠10時から11時までを第3鼠11暗から15時までを第4尿として採尿し,1時間当たりの尿cGMP排出量を算出した｡統計:コントロール群(C群),ニプラジロール群(N群).プロプラノロール群(P群)の3群問の比較には尤度比検f,また各検査項目の各時点での測定結果の比較にはWilcoxon符号付順位和検定を用いた｡P値0.05以下を統計学的に有意とした｡結果 1.正常血圧者での検討収縮期血圧はP群はC群に比し有意に低下したが.N群とC群間に有意差はなかった｡拡張期血凪平均血圧は 3群間にはいずれも有意差を認めなかった｡心拍数は各群間比較では差はなかったが,時間経過ではN群はC群に比し90分,120分で有意な減少を認め,P群ではC群に比し180分で有意に減少した｡心拍出量はN群はC群に比し有意に低下していた｡全末梢血管抵抗はN群はC群に比し有意に上昇していた｡しかし,指尖細動脈血流量t 皮膚温は3群F乱時間経過共に差はなかった｡また.前腕血流量は3群問に有意差を認めなかったが,時間経過では N群はC群に比し30,60分で有意に減少した｡血祭cAMPはN群はC群に比し有意に低下していたが,P群とC群間には有意差はなかった｡血祭cGMPはN群ではP群に比し高値傾向を示したが各群間の有意差はなかった｡し

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ー57-かし.時間経過ではN群はP群に比し30.180分で有意に上昇した｡hANP,レニンは3群間に有意差を認めなかった｡ 2.高血圧症患者での検討収縮期血圧,拡張期血圧.平均血圧ともにN群はC群に比し有意に低下していた｡心拍数t 心拍出量ともにN 群はC群に比し有意に低下していた｡全末梢血管抵抗は30分でN群はC群に比し有意に上昇していたが.群問比較でほ有意差を認めなかった｡前腕血流量,指尖細動脈血流畠.皮膚温はN群とC群間に有意差を認めなかった｡血染cAMP,エンドセリン.hANPは2群間に有意差を認めなかった｡血領及び尿cGMPも2群間に有意差を認めなかった｡考察正常者での検討ではニブラジルロールの心拍数減少作札心拍出量減少作用を認めたが,収縮軌拡張期血圧に差を認めなかった｡これは末梢血管抵抗が上昇したためと考えられた｡通常.内因性交感神経刺激作用のない非選択的β遮断薬の短期投与によって末梢血管抵抗が上昇した場合.末梢血流量は低下するとされているが,ニプラジロール投与では末梢循環の指標である指尖脈姐皮膚温はコントロールと有意差がなかった｡ただ,前腕血流量は30分,60分で低下したもののN,C群では有意差を認めず.全体としては末梢血流は保たれていると考えられた｡血祭cGMPの増加を認めhANPに変動がなかったことから.ニプラジロールのニトロキシ基によるN O産生の可能性,およぴその末梢血行保持作用が関与している可能性が考えられた｡高血圧患者での検討でほ末梢循環の指標はコントロールと有意差がなく.正常者と同様に末梢血行は保たれていたが,血柴及び尿cGMPの変動を認めずNOの関与は明らかではなかった｡今後長期投与による内皮機能の変化やNOの変化についてさらに検討する必要があると考えられた｡

論文審査の結果の要旨

申請者嘉村正徳は,正常血圧者において非選択性β遮断薬であるニプラジロールの末梢循環保持作用とcGMP 増加作用を明らかにし,ニプラジロールによるNO産生の可能性を示した｡また,高血圧症患者ではニプラジロールのcGMP増加作用は明かではなかったが.末梢循環保持作用を有することを示した｡本研究は,高血圧治療において重要な薬物であるβ遮断剤の作用機序の解明に寄与するものと認める｡ [主論文公表誌] ニプラジロールの降圧時におけるβ遮断作用とニトロキシ基の役割について第1編正常血圧看での検討平成9年11月発行岐阜大医紀 45(6):406∼411 第2編高血圧症患者での検討平成9年11月発行岐阜大医紀 45(6):412∼416

ニプラジロールの降圧時におけるβ遮断作用とニトロキシ基の役割について 第1編 正常血圧者での検討 第2編 高血圧症患者での検討

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