／
／
／ 論文内容要旨（甲）
論文題名Biologicaleffects of anti−RANKL antibody administration
in pregnant mice and their newborns和文名 抗RANKL抗体投与が妊娠マウスおよび仔マウスへ与える 生物学的効果
掲載雑誌名 Biochemicaland BiophysicalResearch Communications Vol．491p．614−6212017年 掲載
病理系 薬理学（医科薬理学分野）専攻 岡松 伸明
デノスマブは、RANKL（receptor activator of nuclear factor−FCB ligand）に対するヒト完全モノクローナル抗体であり、破骨細胞分化およ
びその機能を抑制する。国内においては、骨粗紫症や固形癌患者の骨関連 事象に対する骨吸収抑制剤として承認されている。妊娠中に悪性腫瘍と診 断される症例もあるが、現在妊娠中に使用可能な骨吸収抑制剤はない。デ ノスマブも妊娠中の投与は禁忌とされているが、その根拠となるデータは 少なく、妊婦や胎児・新生児のMKL活性を抑制した場合の影響について
は未だ十分理解されていない。そこで著者らは抗MKL抗体が母体と胎 児・新生児をと与える影響についてマウスを使用して解析した。
本論文では妊娠したC57BL6マウスに抗ラットmNXL抗体を投与し、投 与後の破骨細胞マーカーであるTRAPの血中量および、出産後の母マウス
と仔マウスの骨量や破骨細胞数を計測した。マイクロCTによる骨構造解 析では、抗RANXL抗体を投与された母マウスの骨量は対席群と比較して 25％増加したため、妊婦に対しても骨量増加作用があることがあることが 示された。組織学的解析では、非妊娠マウスでは抗RAM（L抗体投与群は対 照群と比較して骨表面の破骨細胞数が減少した。しかし、妊娠マウスでは 抗体投与群と対照群の破骨細胞数に有意差がみられなかった。血清TRAP 濃度も非妊娠マウスでは抗体投与後に著名に低下したのに対し、妊娠マウ
スでは、投与後一過性に低下するものの、その後抗体を投与していない妊
娠マウスと同等またはそれ以上に上昇した。そのため、妊娠による骨代謝
冗進状態では抗RANKL抗体の効果または持続性が制限される可能性があ ると考えられた。
抗体を投与された母マウスは正常分娩で仔を出産した。その新生仔マウ
スの骨に形態的異常はみられなかったが、マイクロCTによる解析から、生理食塩水を投与された母マウスから生まれた対照群と比較すると、骨量 が増加することが分かった。組織学的解析では、抗体投与母マウスの仔の
破骨細胞数は対席群と比較して減少していた。母体に投与された抗RANKL
抗体は胎盤を通過して胎児に作用し、破骨細胞分化を抑制することで骨量 増加をもたらしたものと考えられた。
抗体を投与された母マウスから産まれた仔は、すべて出生後48時間以 内に死亡した。これらの仔マウスの消化管には乳汁がみられないこと、ま
た母マウスの乳腺組織の発達異常がみられたことから、RANXLシグナルの阻害による母マウスの乳汁分泌不全が新生児死亡の一因であると考えら
れた。しかし、仔マウスを健康な代理母に育てさせた場合でも33％のマウスしか生存することができなかったことから、紺KLを抑制することが仔
