クロロキンによる気管支喘息の臨床的並びに薬理学的研究
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(2) 1258. 守. 谷. 欣. 明. に よ り各種薬剤 につ いて線維 芽細 胞抑制作用の検索. リウ ム,第 一)の. 添 加 を 行 な つ た.な. お テ トラハ. を行なつ た.. イ ドロ オ キ シキ ノ ン及 び ビ タ ミ ンK1に. つ いて は ポ. Ⅱ. 実. 験. 方. リオ キ シエ チ レ ン グ リコー ル を 主 成 分 とす る界 面活. 法. 性 剤 を加 え て 溶解 した.ま た 以 上 の 実 験 材 料 の取 扱 1.. 鶏 胎 児 心 線維 芽 細 胞 に 対 す る増 生 抑 制 効 果. い 及 び 培 養 の 操 作 はす べて 無 菌 的且 敏 速 に行 な い,. 1). 培養 組織. 実 験 器 具 は15ポ. 鶏 胎 児 心 組 織 を使 用 し,組 織 片 よ り増 生 す る初 代. 180℃. ン ド20分 間 高 圧 蒸 気 滅 菌 あ るい は. 30分 間乾 熱 滅 菌 を 行 な つ た.. 培 養 線 維 芽 細 胞 につ い て 実 験 を行 な つ た.鶏 胎 児 心 組 織 は9日. 目の 孵 化 鶏 卵 よ り保 温Ringer液. 図1. 中 に鶏. ク ロ ロ キ ンの 構 造 式. 胎 児 心 を 切 り出 し,グ レー フ エ刃 を 用 い て 約1mm3 大 に 辺 縁 を 鋭 利 に切 断 して 実 験 に供 した. 2). 培. 地. 鶏 血 漿,鶏 胎 児 圧 搾 液 及 びRinger液. の等 量 よ り. な る培 地 を 使 用 した.鶏 血 漿 は絶 食 せ しめ た雄 成 鶏 の翼 下 静 脈 よ りヘ パ リン加 血 液 と して 採 血 し, 3000 回 転5分 間 遠 沈 して血 漿 を 分 離 した.ま た鶏 胎 児 圧 7‑ク ロル‑4‑(4'‑ジ. 搾 液 は9日. 目 の鶏 胎 児 をRinger液. エチルアミノ‑1'メ チルブチルアミノ)‑キノリン. 中 に取 り出 し,. 眼 球 を 除 去 した 後,圧 搾 器 にて 粥状 に し, 2000回 転. 4). 観 察方法. 15分 間 遠 沈 して 上 清 を採 取 した. 3). 培 養 開始 後12時 間, 24時 間, 36時 間, 48時 間, 72 培養方法. 時 間 と経 時 的 に保 温 箱 に装 置 した 明視 野 顕 微 鏡 を用. 教 室 考 案 に な る組 織 培 養 盤No. mm)を. 2 (Depth. 0.600. 用 い て 血漿 包 埋 法 に よ り組 織 培 養 を 行 な つ. た.先 ず 培 養 盤 の 円形 凹 窩 部 分 に ツベ ル ク リン用 注 射 器 を 用 い て 鶏 血 漿2滴. を落 し,そ の 中 央 に細 切 し. た鶏 胎 児 心 組 織 を 置 き,さ. らに 同型 の注 射 器 を 用 い. て 鶏 胎 児 圧 搾 液 と被 検 薬 物 を 含 むRinger液. を等量. に 混 和 して4滴 を 加 え,直 ち に カ バ ー グ ラス を 渡 し て 被 覆 し,周 囲 を パ ラフ ィ ン で 密 封 し た 後, 37℃ の孵 卵 器 に 納 めて 静 置培 養 を 行 な つ た. 被 検 薬 物 はRinger液. に溶 解 稀 釈 して 添 加 を行 な. い,被 検 薬 物 を 含 ま ぬ 培 地 を対 照 に した.被 検 薬 物 を 含 む培 地 のpHは7.3〜7.6で. あ る.被 検 薬 物 燐 酸. ク ロ ロキ ン(Bayer)は5γ/dl,. 500γ/dl, 50000γ/dl,. の 各培 地 濃 度 に添 加 を行 な つ た.ま. た燐 酸 ク ロ ロキ. ンの他 に オ ロチ ン酸 ク ロ ロ キ ン,コ. ン ドロ イ チ ン硫. 酸 ク ロ ロ キ ン,ク. ロ ロ キ ンポ リガ ラ ク トウ ロ ネ ー. ト(小 野)の 各 種 ク ロ ロキ ン剤 につ いて ク ロ ロ キ ン 量 と して 各2γ/dlの. 培 地 濃 度 に添 加 を行 な つ た.. (図1). い て 培 養 組 織 の細 胞 の増 生 を面 積 測 定 法 によ り測定 し,ま た細 胞 の 密 度 指 数 を測 定 して,各 濃 度 の被 検 薬 物 添 加 に よ る細 胞 の 成長 度 を検 討 した. 増 生 面 積 の 測 定 は顕 微 鏡 にAbbe描. 写 器 を装 着 し. て 培 養 組 織 及 び増 生 細 胞 の ひろが りを 描画 し,そ の 面 積 を プ ラニ メー ター に よ り計 測 して 全 体 の面積 か ら母 組 織 の 面 積 を 減 じ た もの,す な わ ち絶 対 成長 価 の 原 面 積 に対 す る比 率 を 比 較 成 長 価 と した.ま た細 胞 密 度 の 測定 は 細 胞 増 生 帯 を 母 組 織 よ り中心 部,中 間 部,周 辺 部 に区 分 し,各 々につ い て接 眼 レンズ15 倍,対. 物 レン ズ40倍 に て1視 野 内 の全 細 胞 数 を計 算. し,そ の 和 を 密 度 指 数 と した.な お燐 酸 ク ロ ロキ ン 及 び 各 種 ク ロ ロキ ンに つ い て は各 群10例 平 均値 を示 し,ま た そ の他 め 薬 剤 に つ い て は 各 群5例 平 均 値 を 示 した.. 2.. L細 胞 に対 す る増生抑制効果. 1). 培養細胞. マ ウ ス皮 下 組 織 由 来 の 固 定 細 胞 株 線 維芽 細 胞で あ. さ ら に各 種 薬 剤 につ い て 線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 の 検. るL細 胞 を 使 用 した. L細 胞 は 角 型培 養瓶 を 用いて. 索 を行 な い,テ. トラハ イ ドロオ キ シキ ノ ン(武 田),. 5%牛. 血 清 加YLE培. ビタ ミ ンK1(フ. ィ トナ ジオ ン,エ. い,ラ. バ ー ク リナ ー を 用 い て 細 胞 を培 養液 中 に採取. フ ァル. し,さ. らに ピペ ッ トを 用 いて 吸 引圧 出 し,均 等 な細. びアル. 胞 浮 游 液 に して0.5cc宛. (Organon),プ. ー ザ イ),. レ ドニ ゾ ロ ン(塩 野 義),マ. ゾ ー ル(塩 酸 オ キ ソ フ ェ ナル シ ン,第 一)及. ACTH. ゼ ノベ ンゾ ー ル ナ トリウ ム(ア ル ス フ ェ ナ ミ ン ナ ト. 地 に て 予 め 大量 に培 養 を行 な. 分 注 して実 験 に供 した.各. 培 養 管 の 接 種 細 胞 数 は8×104で. あ る..
(3) クロロキ ンによる気管支喘息 の臨床 的並びに薬理学 的研究 2). 培 養 液. 5%牛. 血 清加YLE培. 地 を 使 用 した. YLE (Yeast. extract‑Lactalbumin‑Earle)培 0.45%と. したEarle緩. 母 エキ ス と4.00%の. 酵. ラ ク トアル ブ ミ ン水 解 物 を 加 え,. Seitz型 濾 過 器 に て 濾 過 滅 菌 を行 な つ た.ま た 牛 血 清 は屠 殺場 か ら得 た牛 血 液 よ り血 清 を分 離 し,同 じ く濾 過 滅 菌 した後, 60℃ 30分 間加 温 して 非 働 化 を 行 な つ た. YLE培. 地 は 氷 室 に,ま. して保 存 し,用 に 臨 んで37℃ 培地 に5%の 3). た 牛血 清 は 凍 結. に 加 温 した後, YLE. 牛 血 清 を加 え て培 養 液 を 作 製 した.. 1). 培 養細胞. マ ウス皮 下組 織 由 来 の 線 維 芽 細 胞 で あ るL細 胞 を 使 用 した.す な わ ち 継 代 培 養 され たL細 胞 を 多 数 の 角 型 培 養 瓶 を 用 い て5%牛. さ150mmの. 培養試 験管を用いて. の 均等 浮 游 液 を 正 確 に0.5cc宛 血 清 加YLE培. 培 養 管 に 分 注 し,. 地1.5ccを. 加 え て ダブルゴ. ム栓 を施 した 後, 5度 傾 斜 の 台 架 に 並 べ, 37℃. 孵. に 培養開. 始24時 間 後 に 培 養 液 の 交 換 を 行 な い,旧. 培養液. 0.5ccを 残 し,被 検 薬 物 を 含 む 培 養 液1.5ccを え て 培 養 を 継 続 し た.被 はYLE培. 加. 地にて単. て 実 験 に供 した. L細 胞 は ラバ ー ク リナ ー を 用 い て 少 量 のRinger液. 中 に採 取 し,ピ ペ ッ トを 用 いて 機. 械 的 に細 胞 を単 離 し た 後,目 盛 付 遠 沈 管 に 集 め て 1000回 転5分. 間遠 沈 し,沈 渣 の細 胞 層 を均 等 に攪 拌 分 注 した.各. あ る.ま. 検圧容器中 の 細胞数 は. た 細 胞 を 採 取 して か ら検 圧 開 始. まで の時 間 は約60分 で あ る. 2). 浮. 游. Ringer重 9.0g/l CaCl2. 卵 器 に 納 め て 静 置 培 養 を 行 な つ た.次. 血 清 加YLE培. 層 培 養 法 に よ り培 養 を 行 な い,大 量 の 細 胞 を採 取 し. 3×107で. 単層 培 養法 に よ り組 織 培 養 を行 な つ た.先 ずL細 胞. 5%牛. L細 胞 に 対 す る呼 吸 抑 制 効 果. して02cc宛. 培養方法. 外径15mm長. 3.. 地 は ブ ドー 糖 濃 度 を. 衝 塩 類 溶 液13)に0.80%の. 1259. 液 曹液を使 用. NaCl. 100.0cc,. 2.0ccよ. で あ る.重 100.0ccに. し た.. 11.5g/l. り な り,重. Ringer液 KCl. 2.0cc,. 曹 液 は13.0g/l. 曹 液 は 用 に 臨 ん で 調 整 重 曹 液2.0ccを. の組 成 は 12.2g/l NaHCO3. し, Ringer液. 混 和 して 浮 游 液 を 作 製 し. た.. 検薬物燐酸 クロロ キ ン. 地 に 溶 解 稀 釈 し,ク ロ ロ キ ン 量 と して. 2γ/dl, 200γ/dl, 20000γ/dlの 各 培 地 濃 度 に添 加 を. 3). 検圧 方法. Warburg検. 圧 計 を 用 い て直 接 法 に よ り酸 素 消 費 量. 行 ない,被 検 薬 物 を 含 ま ぬ 培養 液 を 対 照 に した.被. の 測 定 を 行 な つ た.先 ず 内 容 約10ccの 円 錐 状 検 圧 容. 検薬 物 を含 む 培 養 液 のpHは7.4〜7.8で. 器 の主 室 に 均 等 に 攪 拌 したL細 胞 を 正 確 に0.2cc宛. あ る.ま. た以 上 の実 験 材 料 の 取 扱 い 及 び培 養 の 操 作 は す べ て. 注 入 してRinger重. 培養室 中で 無 菌 的 に 行 な い,培 養 器 具 は高 圧 蒸 気 滅. 10%. 菌 あ るいは 乾 熱 滅 菌 を 行 な つ た.. 次 に 検圧 容 器 を 検 圧 計 に 装 着 して 酸 素 を 充 填 し,充. 4). KOH. 曹 液0.8ccを. 加 え,副. 室 に は. 0.3ccを 入 れ て 炭 酸 ガ ス を 吸収 せ しめ た.. 分 な液 相 気 相 間 の ガ ス 平 衝 を 得 るた め 細 胞 浮 游 液 を. 観察方法. 振 盪 しな が ら1本 の検 圧 容器 に つ き約2lの 被 検薬 物 添 加 後24時 間 毎 に7日 まで 経 時 的 に 培養 細 胞 の増 生 を 核 数 計 算 法 に よ り測 定 し,各 濃 度 の被 検 薬物 添 加 に よ る細 胞 の成 長 度 を 検 討 した.先 ず培 養液 を捨 て,ラ バ ー ク リナ ー を 用 いて 細 胞 を 剥 離 し た後, 0.3% 溶液約5ccを. EDTA 加 え,. (Ethylenediamine 37℃. tetraacetate). に 保 ち30分 間振 盪 して. 細 胞を 単離 した.次 に この細 胞 浮游 液 を 目盛 付 遠 沈 管 に移 し, 1000回 転5分. 間 遠 沈 して 沈 渣0.5ccを. 残. し,こ れ に0.5%ク. リス タル 紫 ク エ ン酸 溶 液4.0cc. を加 えて 再 び37℃. にて30分. 回転10分. 間 振 盪 した後, 1000. 間遠 沈 し,正 確 に1.0ccを. 残 して 上 清 を. 通 じた.恒 温 槽 の温 度 は37.5℃,振 回,振. 巾 は5cmと. を 開 始 して,検. 酸素 を. 盪 回 数 は毎 分120. し, 15分 間 の 予 備 振 盪 の 後 検 圧. 圧 開始30分 後 に被 検 薬 物 の 添 加 を行. なつ た.被 検 薬物 燐 酸 ク ロ ロ キ ンはRinger液 解 稀 釈 し,ク ロ ロキ ン量 と して2γ/dl,. に溶. 20γ/dl,. 200γ/dl, 2000γ/dlの 各 濃 度 に 添 加 を 行 な い,被 検 薬 物 を含 ま ぬ浮 游 液 を 対 照 に した.. 4). 測定方法. 先ず被検 薬物 を含まぬ浮游液 にて10分毎 に30分 ま で検圧 を行 ない,次 に被検薬物添 加後同 じ く10分毎. 球計算. に30分 まで検圧 を行 なつて,各 々ガス圧の変化 よ り. 盤 に移 し,染 色 され た 核 数 を 計 算 して培 養 管 当 りの. 酸素消費量 を測定 し,被 検薬物添加前 後30分間の酸. 細胞 数を 算 出 した.な お 各 観 察 時 間 につ い て 各 群3. 素消費量の比率 を求 めて,各 濃度 の被 検薬物添加 に. 例平均 値 を示 した.. よ る呼吸作用の変 化を検討 した.. 捨て,沈 渣 を 均 等 に 攪 伴 してBurker‑Turk血.
(4) 1260. 守. 谷. 欣. 明. 細 胞 に 対 して 増 生 抑 制 効 果 を示 し,燐 酸 ク ロロ キ ン Ⅲ 1.. 実. 験. 成. 績. の 強 力 な 線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 を 明 らか に す る ことが. 鶏 胎 児 心 線 維 芽 細 胞 の増 生 に 及 ぼ す 燐 酸 ク ロ. 出 来 た.(図2,3). 2.. ロ キ ンの影 響. 鶏 胎児心線維芽細胞 の増生 に及 ぼす各種 クロ ロキ ン剤の影響. 組 織 培 養 に よ り鶏 胎児 心 線 維 芽 細 胞 の 増 生 に及 ぼ す燐 酸 ク ロ ロキ ンの 影 響 を 経 時 的 に測 定 した結 果, 対 照 で は 比 較 成 長価 に お い て0.66, 3.95, 4.47の. 1.55, 2.80,. 細 胞 成 長 度 を 示 したの に 比 し,燐 酸. ク ロ ロ キ ン5γ/dlの. 培地濃度 では 密度指 数にお い. 組織培養 に よ り鶏胎児心線維芽細胞 の 増生に及 ぼ す 各 種 ク ロ ロ キ ン剤 の 影 響 を 経 時 的 に 測 定 し た 結 果,各2γ/dlの. ク ロ ロ キ ン濃 度 で,密 度 指 数 に. お い て は 対 照 と の 間 に 著 明 な 差 を 示 さな かつ た. て は対 照 との 間 に 差 を示 さな か つ た が,比 較 成 長 価. が,比. 較 成長 価 に お い て 対 照 で は0.62,. に お い て0.55,. 4.51,. 8.53, 10.62の. 1.09, 1.87, 2.76, 3.17と. 細胞 成. 1.23,. 細 胞 成 長度 を示 した の比 し,. 長度 の 低値 を示 し,細 胞 の 増 生 抑 制 が 認 め られ た.. 燐 酸 ク ロ ロ キ ンで は0.48,. ま た燐 酸 ク ロ ロ キ ン500γ/dlの. と 細 胞 成 長 度 の 低値 を示 し,ま た オ ロチ ン酸 ク ロ ロ. 培地濃度 で は密度. 1.17, 4.11, 7.20, 8.84. 指 数 に お い て も低値 を示 した が,比 較 成 長 価 に お い. キ ン で は0.45,. て0.32,. ロ イ チ ン 硫 酸 ク ロ ロ キ ン で は0.38,. 0.70,. 1.10, 1.35, 1.52と. 細 胞 成 長度 は. 明 らか に低 値 を示 し,著 明 な細 胞 の 増 生 抑 制 が 認 め られ た.さ. らに燐 酸 ク ロ ロ キ ン50000γ/dlの. 培 地. 5.03,. 6.36,さ. ー トで は0. .38,. 1.09,. 1.95,. 0.95,. 2.01,. も細 胞 成 長 度 の 低 値 を 示 し,細. 増 生 は 認 め ら れ な か つ た.す な わ ち燐 酸 ク ロ ロキ. ら れ た.す. 図2. 上 の 培 地 濃 度 で 培 養 鶏 胎 児 心 線維 芽 図4. 鶏 胎 児 心 線 維 芽 細 胞 の 増生 に 及 ぼ す. 燐 酸 ク ロロ キ ンの 影 響. ンド 2.66,. 3.69,. 4.48と. いず れ. 胞 の増 生 抑 制が 認 め. な わ ち 燐 酸 ク ロ ロ キ ン の 他,オ. ロ チ ン酸. 鶏 胎 児 心 線 維 芽 細 胞 の増 生 に 及 ぼ す. (ク ロ ロ キ ン濃 度 各2γ/dl). 図5 鶏 胎 児 心 線 維 芽 細 胞 の 増 生 に 及 ぼす. 1.07,. 各 種 ク ロ ロ キ ン剤 の 影響. 燐 酸 ク ロ ロ キ ンの 影響. 図3. 6.43,コ. ら に ク ロ ロ キ ン ポ リ ガ ラ ク トウ ロ ネ. 濃 度 で は密 度 指数 及 び 比 較 成 長 価 に お い て 細 胞 の. ンは5γ/dl以. 5.85,. 鶏 胎 児 心 線 維 芽 細 胞 の 増 生 に 及 ぼす 各 種 ク ロ ロ キ ン剤 の影 響 (ク ロ ロ キ ン濃 度 各2γ/dl).
(5) クロ ロキ ンに よ る気管 支 喘 息 の 臨 床 的 並 び に薬 理 学 的 研 究. 1261. クロロキ ン,コ ン ドロイ チ ン硫 酸 ク ロ ロキ ン,ク ロ. ロ ロ キ ン濃 度 で は26.3%に. ロキ ンポ リガ ラク トウ ロ ネ ー トの各 種 ク ロ ロキ ン剤. 制 が 認 め られ た.す な わ ち燐 酸 ク ロ ロキ ンに よ りL. は クロ ロキ ン量 と して2γ/dlの. 細 胞 の 酸 素 消 費 量 は著 明 な減 少 を示 し,燐 酸 ク ロ ロ. 低濃度 において培. 減 少 し, L細 胞 の 呼 吸 抑. 養鶏胎児 心 線維 芽 細 胞 に対 して増 生 抑 制 効 果 を 示 し,. キ ンの線 維 芽 細 胞 に対 す る呼 吸抑 制 作 用 を 明 らか に. これ らすべ て の ク ロ ロキ ン剤 が 同 様 に 強 力 な 線 維 芽. す る こ とが 出来 た.(図7). 細 胞抑制 作 用 を有 す る こ と を 明 らか に す る こ とが 出 来 た.(図4, 3.. 図7. L細. 5). L細 胞 の 呼 吸 に 及 ぼ す 燐 酸 ク ロ ロ キ ン の影 響. 胞 の増 生 に及 ぼ す燐 酸 ク ロ ロキ ンの 影 響. 組織培 養 に よ りマ ウ ス皮 下 組 織 由来 の 線維 芽細 胞 で あ るL細. 胞 の増 生 に 及 ぼ す 燐 酸 ク ロ ロキ ン の 影. 響 を 経 時 的 に 測 定 し た 結 果,細 て,対. 照 で は11.8,. 48.8の. 20.0,. 27.1,. 34.9,. 33.3と. 12.8,. 度 で は9.8,. 11.8,. 24.2,. 28.8,. た200γ/dlの 15.0,. 20.1,. クロ. 31.1, 胞 の増 生. ク ロ ロ キ ン濃 22.3,. と成 長 曲 線 は 明 らか に 低 値 を 示 し,著 生 抑 制 が 認 め られ,さ. 47.3,. 2γ/dlの. 成 長 曲 線 の 低 値 を 示 し,細. 抑 抑 が 認 め ら れ た.ま. おい. 41.8,. 成 長 曲 線 を 示 し た の に 比 し,. ロ キ ン濃 度 で は10.4, 32.4,. 胞 数(×104)に. ら に20000γ/dlの. 23.1,. 23.5. 明 な細 胞 の増 ク ロ ロキ. ン濃 度 で は 細 胞 の 増 生 は 認 め られ な か つ た.す わ ち燐 酸 ク ロ ロ キ ン は2γ/dl以 度 で 培 養L細. な. 上 の ク ロ ロ キ ン濃. 胞 に 対 し て も 増 生 抑 制 効 果 を 示 し,同. 鶏胎児心線維芽細胞の増生に及ぼす各種薬剤 の影響. 鶏 胎 児 心 線 維 芽 細 胞 の 組 織 培 養 に よ り各種 薬 剤 に つ い て 線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 の 検 索 を 行 な つ た 結 果, 比 較 成 長 価 に お い て,先 ず テ トラハ イ ドロ オ キ シ キ. じ く燐 酸 ク ロ ロ キ ン の 強 力 な 線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 を 明 らか に す る こ と が 出 来 た.(図6). 図6. 5.. ノ ンで は200γ/dl以 制 が 認 め られ,ま. 上 の 培地濃度で細胞の増生抑. た ビ タ ミ ンK1で. は10γ/dl以. 上. の 培 地 濃 度 で 同 じ く細 胞 の 増 生 抑 制 が 認 め られ,こ. L細 胞 の 増 生 に 及 ぼ す 燐 酸 ク ロ ロ キ ン. れ らキ ノ ン誘 導 体 に ク ロ ロキ ンに相 当す る強 力 な 線. の影 響. 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 を 明 らか に す る こ とが 出来 た.ま たACTHで. は8I.U./dlの. 培 地 濃 度 で も細 胞 の 増 生. に 影 響 を 認 め な か つ た が,プ. レ ドニ ゾ ロ ンで は. 40γ/dl以 上 の培 地 濃 度 で 細 胞 の 増 生 抑 制 が 認 め ら れ,ス テ ロイ ドホ ル モ ン に ク ロ ロキ ン程 強 力 で は な いが,線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 を 明 らか にす る こ とが 出 来 た.さ 図8. らに マ フ ァル ゾ ー ル で は10γ/dl以. 上 の培. 鶏 胎 児 心 線 維 芽 細 胞 の増 生 に及 ぼす テ トラ ハ イ ドロ オ キ シ キ ノ ンの 影 響. 4.. L細 胞 の 呼 吸 に 及 ぼ す 燐 酸 ク ロ ロ キ ンの 影 響. Warburg検 圧 計 に よ りマ ウ ス皮 下 組織 由 来 の 線 維 芽細胞 で あ るL細 胞 の 呼 吸 に及 ぼす 燐 酸 ク ロ ロキ ン の影響 を検 討 した結 果,燐 酸 ク ロ ロキ ンの 添 加 に よ りL細 胞 の酸 素 消 費 量 は減 少 を 示 し,対 照 に 対 して 酸素消費 量 は2γ/dlの ク ロ ロ キ ン濃 度 で は91.8%に, 20γ/dlの クロ ロキ ン濃 度 で は85 .7%に, クロロキ ン濃 度 で は53.3%に,ま. 200γ/dlの. た2000γ/dlの. ク.
(6) 1262. 守. 図9. 鶏 胎 児 心 線 維 芽 細 胞 の 増 生 に 及 ぼす ビタ ミンK1の. 図10. 欣. 明. 図12. 鶏 胎 児 心 線 維 芽 細 胞 の 増生 に及 ぼ す. 影響. マ フ ァル ゾー ル の 影 響. 図13. 鶏 胎 児 心 線 維 芽 細 胞 の 増生 に 及 ぼ す ACTHの. 図11. 谷. 鶏 胎 児 心 線 維 細 胞 の増 生 に 及 ぼす. ア ル ゼ ノベ ンゾー ル ナ ト リウム の 影響. 影響. 鶏 胎 児 心 線 維 芽 細 胞 の増 生 に 及 ぼ す ブ レ ドニ ゾ ロ ンの 影 響. の強 力 な 線維 芽細 胞 抑 制 作 用 を 明 らか にす る こ とが 出来 た.す な わ ち燐 酸 ク ロキ ンは鶏 胎児 心 線維 芽 細 胞 に対 して強 力 な 線維 芽 細 胞 抑 制 作 用 を示 し,血 漿 包 埋 法 に よ る組 織 培 養 に お い て,燐 酸 ク ロ ロキ ンの 添 加 に よ り著 明 な 線維 芽 細 胞 の 増 生 抑制 が 認 め られ た.ま た 燐 酸 ク ロ ロ キ ンの他,オ ン,コ. ロチ ン酸 ク ロ ロキ. ン ドロ イ チ ン硫 酸 ク ロロ キ ン,ク ロ ロキ ンポ. リガ ラ ク トウ ロ ネ ー トの各 種 ク ロ ロキ ン剤 も鶏 胎児 心 線 維 芽 細 胞 に 対 して 同 じ く強力 な 線維 芽 細胞 抑 制 作 用 を 示 し,血 漿 包 埋 培 養 法 に お い て,各 種 ク ロロ キ ン剤 の 添 加 に よ り低 濃 度 で 線 維 芽 細 胞 の 増生 抑 制 が 認 め られ た.一 方 燐 酸 ク ロ ロキ ンは マ ウ ス皮 下 組 地 濃 度 で細 胞 の 増 生 抑 制 が 認 め られ,ま た アル ゼ ノ. 織 由来 の 線維 芽 細 胞 で あ るL細 胞 に 対 して も同様 に. ベ ンゾ ー ル ナ トリウ ム で は1γ/dl以. 強 力 な 線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 を 示 し,単 層 培 養 法 によ. 上の培地濃度. で 同 じ く細 胞 の 増 生 抑 制 が 認 め られ,こ れ ら砒 素 剤. る組 織 培 養 に お い て,燐 酸 ク ロ ロ キ ンの添 加 に よ り. に ク ロ ロキ ンと同 様 の強 力 な 線 維 芽細 胞 抑 作 用 を 明. 著 明 な線 維芽 細 胞 の 増 生 抑 制 が 認 め られ た.. らか に す る ことが 出来 た.(図8,. Ⅳ. 9, 10, 11, 12, 13). 総括並 びに考按. 組織培養 によ り線維芽細 胞の増生 に及 ぼす クロロ キ ン影響 につ いて検討を行なつ た結果,ク ロロキ ン. ま たWarburg検. 圧 計 に よ りL細 胞 の 呼 吸に及 ぼ. す 燐 酸 ク ロ ロキ ンの 影 響 につ いて 検 討 を行 なつ た結 果,燐 酸 ク ロ ロキ ンの添 加 に よ り著 明 な 酸素 消費 量 の減 少 が 認 め られ,ク. ロ ロ キ ンの 線維 芽細 胞抑制作. 用 に つ いて 呼 吸 抑 制 作 用 を 明 らか に す る ことが 出.
(7) ク ロロキ ンによ る気管支喘息 の臨床 的並び に薬理学的研究. 1263. 認 め る こ とが 出来 た.ま た 私 はWarburg検. 来た. さ らに血 漿 包 埋 法 に よ る鶏 胎 児 心 線 維 芽 細 胞 の組 織培養 に よ り各 種 薬 剤 につ い て線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 の検索 を行 な つ た 結 果,プ. レ ドニ ゾ ロ ンの他,テ. ラハ イ ドロオ キ シ キ ノ ン,ビ タ ミ ンK1の. ト. キ ノ ン誘. 導体 及び マ フ ァル ゾ ー ル,ア ル ゼ ノベ ンゾ ー ル ナ ト. 圧計 に. よ り燐 酸 ク ロ ロキ ンに つ いてL細 胞 の 呼 吸 抑 制 作 用 を 認 め る こと が 出来 た. 一 方 線 維 芽 細 胞 に 及 ぼ す ク ロ ロキ ンの 形 態 学 的 変 化 に つ い て,教 室 の木 村 及 び平 岡 ら16)は回 転 培 養 法 に よ り短 冊 上 に血 漿 包 埋 した鶏 胎 児 心 線 維 芽細 胞. リウ ムの砒 素 剤 に可 成 り強 力 な 線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用. の組 織 培 養 を 行 な い,燐 酸 ク ロ ロ キ ンの添 加 に よ る. を認 め る こ とが 出来 た.. 影 響 を位 相 差 顕 微 鏡 に よ り観 察 した 結 果, 200γ/dl. ク ロロキ ンは抗 マ ラ リヤ 剤 と して 合 成 され た キ ノ リン誘導 体で あ るが1),寄 生 虫 疾 患5)6)に. と どま ら. の ク ロ ロ キ ン濃度 に お い て細 胞 の 核 に は著 変 を認 め な かつ たが,胞. 体 に 大 小 不 同 の 空 胞 が 増 加 し,特 に. ず,エ リテ マ トー デ ス3),関 節 リウ マ チ4)等 の 疾 患. 小 空 胞 が 融 合 した と思 わ れ る大 空 胞 の 出現 を認 め,. に広 く応 用 され,こ れ ら 慢 性,難. 形 態 学 的 に著 明 な変 化 を 明 らか に した.. 治 性 疾 患 に 対す. る新 治 療 剤 と し て 近 年 特 に注 目 を集 め て い る こ と. さ らに ク ロロ キ ンの線 維 芽細 胞 抑 制 作 用 は 生 体 に. は周知 の通 りで あ る.一 方 これ らの 臨 床 効 果 と 関連. おい て も認 め られ,教 室 の 平 木 及 び 渋 谷 ら17)は ラ ッ. して漸 次 ク ロ ロ キ ンの複 雑 な 作用 機 序 が 解 明 され,. テの 背 部皮 下 に 作成 した寒 天 肉 芽 腫 の 発 育 に 及 ぼ す. 病原体 に 対 す る 作 用5)6)の 他 に 抗 ヒ ス タ ミ ン 作. ク ロ ロキ ンの 影 響 を 検討 した結 果,燐. 用7),抗 アセ チ ル コ リ ン作 用7),抗 炎 症 作 用10),抗. の 他,オ ロ チ ン酸 ク ロ ロキ ン,コ ン ドロ イチ ン硫 酸 ク. ア レル ギ ー作 用7)11)あ るい は 抗 体 不 活 性 化 作 用10). ロ ロキ ン,ク ロ ロ キ ンポ リガ ラ ク トウ ロネ ー トの 各. 等の多 くの興 味 あ る薬 理 作 用 が 報 告 され て い るが,. 種 ク ロ ロキ ン剤 に つ い て,い ず れ も肉芽 腫 の 重 量 の. さらに核酸 代 謝,酵 素 系 に対 す る作 用10)14)15)も指 摘. 低値 を 認 め,ま た 組 織 学 的 に も寒 天 を取 囲 む結 合 織. されて,本 剤 の 作 用 機 序 は そ の適 応 疾 患 の 開拓 と と. の 発 育 が 不 良 で,膠 原 線 維 の生 成 も少 な く,ク ロ ロ. もに一層 多 方 面 に わ た る傾 向 にあ る.. 酸 ク ロ ロキ ン. キ ンに よ る線 維 芽細 胞 の 増 生 抑 制 像 を 認 め た.ま た. と ころで ク ロ ロキ ンの 線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 に つ い ては,既 に ア ク リナ ミ ンや 類 似 の キ ノ リ ン誘導 体 が. 教 室 の 木村 及 び 山 名 ら18)はラ ッテ の グ ラヌ ロー マ ポ ー チ に 及 ぼ す燐 酸 ク ロ ロキ ンの影 響 を 検 討 した結 果. 組織培 養 あ るい は生 体 に お い て細 胞 の 増 生 を 抑 制 す. ポ ー チ の 総 重 量 及 び 壁 重 量 の低 値 を 認 め,ま た ポ ー. る ことが 知 られ て い たが, 1959年,. チ壁 の 肉芽 組 織 に 分 布 す る ク ロ ロ キ ン量 が 正 常皮 下. Haberlandら10). は組 織培 養 に お い て燐 酸 ク ロ ロ キ ンが 線 維 芽 細 胞 の. 組織 に 比 し高値 を 示 す こ とを 明 らか に した.さ. 増生 を抑制 す る作 用を 有 す る こ とを 観 察 した.す な. Haberlandら10)は. わち彼 らは 抗 リウ マ チ剤 の細 胞 増 生 に及 ぼ す影 響 に. よ る 肉芽 腫 の 発育 を 抑 制 す る こ と を報 告 し,ク ロ ロ. ,. らに. 燐 酸 ク ロ ロ キ ンが ラ ッテ の 綿 球 に. ついて検 討 を行 な い,燐 酸 ク ロ ロキ ンが 培 養鶏 線 維. キ ンは 組織 培 養 の み な らず 生 体 に お い て も同 様 に 強. 芽細 胞 に対 して1:40000の. 力 な 線 維芽 細 胞 抑 制 作 用 を 有 す る こ とが 明 らか に さ. 濃 度 で,ま. ト線 維芽細 胞 に対 して1:4000の. た培 養 ラ ッ. 濃 度 で 細 胞 の増 生. を完全 に抑制 し,し か も燐 酸 ク ロ ロキ ンの線 維 芽 細. れ た. 私 は 前 編 に お い て ク ロ ロ キ ンを 気 管 支 喘 息 の 治 療. 胞増 生抑 制 作用 は プ レ ドニ ゾ ロ ン,フ エ ニ ー ル ブ タ. に応 用 し,最 高4年. ゾ ンに比 し可 成 り強 力 で あ り,ま た そ の 細 胞 増 生抑. つ い て ク ロ ロキ ンの 長 期 投 与療 法 を行 な い,長 期 に. 制作用 は 線維 芽 細 胞,網. 亘 る経 過 観 察 の結 果,重. 内系 細 胞 及 び 骨 髄 細 胞 に対. してのみ 特異 的 に認 め られ る こ とを 報 告 した.. に 亘 り600余 例 の 本 症 患 者 に. 篤 な 副 作 用 な く,あ らゆ る. 種 類 の 喘 息 発 作 に 対 して 一 様 に90%前. 私 は鶏 胎児 心 線 維 芽 細 胞 及 び マ ウ ス皮 下 組 織 由 来. 成 績 を得,特. 後に奏効 す る. に40%を 上 廻 る症 例 に 喘 息 発 作 を 消 失. の線維 芽細 胞 で あ るL細 胞 の 組 織 培 養 に よ り,燐 酸. せ しめ る こ とが 出来 た.ま た 私 は ク ロ ロ キ ンの長 期. クロロキ ンにつ い てHaberlandら. 経 口 投 与 を 行 なつ た気 管支 喘 息 患 者 の血 漿 及 び 剖 検. の報告 よ り も さ. らに低 濃 度 に お い て 強 力 な 線 維 芽 細 胞 抑 制 作用 を 認. 例 の 諸 臓 器 につ い て ク ロ ロキ ンの 定 量 を行 な い,本. め ることが 出来 たが,燐 酸 ク ロ ロキ ンの 他,オ. 療法 に お け る血 漿 中 ク ロ ロキ ン濃 度 が ほぼ 一 定 の 値. ロチ. ン酸 クロ ロキ ン,コ ン ドロイ チ ン硫 酸 ク ロロ キ ン,. を維 持 し,肝,脾,肺. の 諸 臓 器 に多 く分 布 す る こ と. クロロキ ンポ リガ ラク トウ ロネ ー トの 各 種 ク ロ ロキ. を 明 らか に した が,さ. らに ク ロ ロ キ ンの薬 理 作 用 に. ン剤につ い て も同 様 に強 力 な 線維 芽細 胞 抑 制 作 用 を. つ い て モ ル モ ッ トの 摘 出腸 管,ラ. ッテ後 足 の 炎症 性.
(8) 1264. 守. 谷. 浮 腫 及 び モ ル モ ッ トの受 働 性皮 膚 過 敏 症 に よ り検 討 を 行 な つ た 結 果,抗. 欣. 明. 出来 た.. ヒス タ ミ ン作 用,抗 炎 症 作 用,. 抗 ア レル ギ ー 作 用 を 明 らか に す る こ とが 出来 た.. 2.. ま た 燐 酸 ク ロ ロ キ ンの他,オ. ロチ ン酸 ク ロロ. キ ン,コ ン ドロ イ チ ン硫 酸 ク ロロ キ ン,ク ロロキ ンポ リガ ラク トウ ロ ネー トに つ い て,鶏 胎児 心 線維. 気 管支 喘 息 の 成 因 につ い て は,現 在 の と ころ本 症 に は 一 定 の 遺 伝 的,体 質 的 因子 が 素 因 と して 存 在 し,. 芽 細 胞 の 増 生 に 及 ぼ す 影 響 を 検 討 し た 結 果,各. さ らに ア レル ギ ー,感 染,自 律 神 経 失 調,内 分 泌 異. 2γ/dlの ク ロ ロ キ ン濃 度 で各 種 ク ロ ロキ ン剤 が 同様. 常,心. に 強力 な 線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 を 有 す る こ とを 明 らか. 因 あ るい は 適 応 失 調 等 諸種 の 外 因 性 あ るい は. 内 因 性 の 病 因 が 関与 す る こ と に よ り種 々の 喘 息 発 作. に す る こ とが 出来 た. 3.. が 発 症 す る もの と考 え られ る.い ず れ に して も喘 息. 次 に 組 織 培 養 に よ りマ ウ ス皮 下 組 織 由 来 の線. 発 作 を 来 た す病 理 的基 盤 は気 管 支 壁 粘 膜 の腫 脹,気. 維 芽 細 胞 で あ るL細 胞 の 増 生 に及 ぼす 燐 酸 ク ロロキ. 管 支 内腔 の 分 泌 液 の貯 留 及 び 気 管 支 平 滑 筋 の攣 縮 に. ンの影 響 を 検 討 し た結 果, 2γ/dl以 上 の ク ロ ロキ ン. よ る末 梢 気 管 支 の狭 窄 な い し閉 塞 で あ り,ま た剖 検. 濃 度 で 増生 抑 制 を 認 め,同. 上,気 管支 粘 膜 及 び 粘 膜 下 組 織 の 浮 腫,浸 潤 あ る い. 力 な線 維 芽 細 胞 抑制 作 用 を 明 らか に す る ことが 出来. は 気 管 支 基 底 膜,筋 層 及 び 同血 管壁 の 変 性,肥 厚 が. た.. 認 め られ,さ. ら に慢 性 化 す る に したが い肺 線 維 化 等. の変 化 が 認 め られ て い る19).従 つ て気 管 支 喘 息 に 対. 4.. 一 方Warburg検. じ く燐 酸 ク ロ ロキ ンの 強. 圧 計 に よ りL細. 胞 の 呼吸. に 及 ぼ す 燐 酸 ク ロ ロキ ンの 影 響 を 検 討 し た 結果,. す る ク ロ ロキ ンの 作 用 機 序 につ いて,本 剤 が 肺 に 多. 2γ/dl以 上 の ク ロ ロキ ン濃 度 で 酸 素 消費 量 の 減 少. く分 布 し,抗 ヒス タ ミ ン作 用,抗. を 認 め,燐 酸 ク ロ ロキ ンが 線 維 芽 細 胞 に対 して呼 吸. 用,抗 炎 症 作 用,抗. ア セ チル コ リ ン作. ア レル ギ ー 作 用,平 滑 筋 弛緩 作. 抑 制 作 用 を 有 す る こ とを 明 らか に す る こ とが 出来 た. 5.. 用 あ い は抗 体 不 活 性 化 作 用 に 加 う るに 線 維 芽 細 胞 抑. さ らに鶏 胎 児 心 線維 芽 細 胞 の 組 織 培 養 によ り. 制 作 用 を 有 す る こ とは,本 症 に 対 す る ク ロ ロ キ ン療. 諸 種 薬 剤 につ い て線 維 芽細 胞 抑制 作 用 の検 索 を 行 な. 法 の 優 れ た 効 果 を 裏 付 け る もの で あ り,特 に気 管 支. つ た 結 果, ACTHで. 喘 息 に お け る肺 線 維 化 の 阻止 に対 して,ク. か つ た が,プ. ロロキ ン. の強 力 な 線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 が 作 用 機 序 の一 つ と し て重 視 す べ き場 合 が 考 え られ る.. は細 胞 の増 生 に 影 響 を 認 めな. レ ドニ ゾ ロ ンの 他,テ. キ シキ ノ ン,ビ タ ミ ンK1,マ. トラハ イ ドロオ. フ ァル ゾ ー ル,ア ル ゼ. ノベ ンゾ ー ル ナ ト リウ ム に可 成 り強 力 な 線維 芽 細胞 抑 制 作 用 を 認 め る こ とが 出来 た.. Ⅴ. 結. 語 擱 筆 に 臨 み 御 指 導,御 校 閲 を賜 わ つた 恩 師 平木 潔. 1.. 組 織 培 養 に よ り鶏 胎 児心 線 維 芽 細 胞 の 増 生 に. 及 ぼ す 燐 酸 ク ロロ キ ンの 影 響 を 検 討 した結 果, 5γ/dl. 教 授 に 深 甚 の 謝 意 を 表 す る と と もに,終 始 御 懇篤 な る御 指 導 を 賜 わ つ た 木 村 郁 郎 講 師 に 深 謝 します.. 以 上 の 培 地 濃 度 で 増 生 抑 制 を 認 め,燐 酸 ク ロ ロキ ン の 強力 な 線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 を 明 らか に す る こ とが. 主 1). Andersag,. A.. et. al.:. laria‑Heilmitteles, 168〜173, 2). Page,. 3). Medizine. Treatment. und. treatment. J.. A.. M.. 4) Haydu,. of. lupus. 5). Ma. Chemie,. 261,. et. al.:. Chloroquine. of. discoid. A,. 152.. lupus. 1428〜1429,. 755〜758,. 6). 1951.. Am.. and J.. H. F.. and of. diphosphate erythematosus,. the M.. use So.,. of. 225,. 71〜75,. 石原. 勝:抗. K. C.:. clonorchiasis,. Chloroquine Chinese. in the. M. J.,. 71,. 1953.. 木 村 郁 郎 他:若. 総 合 臨 床, 7). 1953.. chloroquine. Ma,. 菜 病 に 対 す る 新 治 療 法 の 提 唱‑. ク ロ ロ キ ン(レ 8,. ゾ ヒ ン)療 796〜803,. 法 を 中心 と し て‑, 1959.. マ ラ リ ヤ 剤Chloroquineの. 諸種 皮. 膚 疾 患 に 対 す る 治 療 効 果 並 び に 作用機 序 に. G. G.: Rheumatoid arthritistherapy:. rational. Fu,. treatment. 5,. erythematosus. Lancet,. L.. in. phate,. des. 献. 135〜138,. Mepacrine,. Goldman,. A. Ewtwicklung. 文. 1956. F,:. with. Zur. 要. 〔本 論 文 の 要 旨は 第22回 日本 癌 学 会 総 会 に おい て 発 表 した.〕. つ い て.日. diphos 1953.. 本 皮 膚 科 学 会 雑 誌,. 69,. 132〜149,. 1959. 8). 土屋. 一:眼. 科 領 域 に 於 け るResochinの. 使用経.
(9) クロロキ ンに よる気管支喘息 の臨床的並 びに薬理学的研究 験,臨 9). 辻. 床 眼 科,. 14,. 昇 三 他:腎. 療 法. に つ. 313〜320,. い て‑,総. 合. cer Inst.,. 1960.. 炎 の 薬 物 療 法‑特. 14). にChloroquine. 臨 床.. 7,. Haberland,. G.. L.. Untersuchungen. zur. phlogistika,. al.:. 〜177,. 1961 .. Green,. H.. f.. 〜1417,. 臨 床 効. Nucleoides,. 1963.. London,. H.. 3,. 165. Action. of the. K. Lewis,. 1950.. ロ ロ キ ンの線 維 芽 細 胞 抑制 作 用. 断 と 治 療,. 49,. 17). 1411. 平木. 潔 他:線. 60,. 本 消 化 器 病 学 会 雑 誌,. 741〜742,. Changes. from. a. induced. strain. in. 山 医 学 会 雑 誌,. C3H. mouse. 20‑methylcholanthrene.. Studies. on. J.. 18). 木 村 郁 郎 他:慢. by. Treatment. 誌, 19). the. 60,. Unger,. Can. 性 肝 障 害 に 於 け る ク ロ ロ キ ン療. Asthma. 本消化機病学会雑. 1963 Bronchial. Ilinois,. it's Pharmacological. on. 79, L:. mas,. of Bronchial. and 3. Studies. of. Nat.. 75, 297. 〜316 , 1963.. 60,. a strain. 1963.. 維 芽 細 胞 抑 制 剤 に よる悪 性 腫 瘍. 法 の 作 用 機 序 に つ い て,日. R.:. Part.. ウ マ チ,. Biological. の 治 療 に 関 す る 研 究,岡. 918〜919,. of. et al:. 本 消 化 機 病 学 会 雑 誌,. ノ リ ン 誘 導 体 の 消 化 器 系 に 及 ぼ. 一 報),日. fibrobrasts. V.. 木 村 郁 郎 他:ク. 1961.. W.. 1943.. と そ の 悪 性 腫 瘍 細 胞 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て,日. す 影 響(第. action. 16). 18,. リ ウ マ チ 剤Resochinの. 木 村 郁 郎 他:キ. Earle,. Adenine. Anti. Pheumaforschung,. 果 並 び に そ の 作 用 機 序,診. 13). von. 1959.. 加 藤 浩 志 他:抗. 12). 15). Pharmakologische. Wirkungsweise. Zeitsch.. 220〜232, 11). et. 555〜558,. 血 球 の酵 素 学的 作 用 と抗 炎 症 剤 の 作. 用 機 構 に 関 す る 実 験 的 研 究,リ. 2324〜2351,. 1958. 10). 3,. 水 島 裕:白. 1265. Asthma,. Charles. C. Tho. 1946.. with. Chloroquine. Actions. Fibroblast‑inhibiting. Action. of Chloroquine. By Yoshiaki Postgraduate. Moritani. School of Medicine, Okayama. University. (Director; Prof. K. Hiraki) The were. 1). Chloroquine. culture. on. 2). containing. chloroquine. medium. the growth. medium. 3). Effects. certration 4). 2γ/dl. of. and. oxygen. consumption. of. embryo. of Also. 2γ/dl. of. cultured. fibroblasts. heart. fibroblasts such. polygalacturonate. inhibited. respiratory a. in. as. tissue. chloroquine. showed. same. result. the. growth. of. L. strain. cell. in. tissue. functions. decrease. of. were. oxygen. observed. in. consumption. of. L the. cells. with. strain cells. in. the. con. .. fibroblast‑inhibiting. cultured chick embryo. chloroquine. heart. derivatives. chloroquine.. on. chloroquine. chick. chloroquine. too.. diphosphate of. showing. of. growth other. chloroquine. 2γ/dl. chloroquine. also. sulfate,. of. apparate,. the. and. chloroquine. containing. Warburg's. inhibited 5γ/dl. chondroitine. containing Furthermore,. culture. using. diphosphate. medium. diorotate, in. effects of chloroquine. investigated.. action. was. fibroblasts.. The. observed. growth. by. administrating. several. of the cells was. drugs. not influenced. in. by. the. ACTH. administration but several drugs suchas tetrahydroxyquinone, phytonadione or oxophenarsine hydrochloride,. arsphenamine. sodium. as well. as prednisolone. showed. considerably. potent. fibro. blast‑inhibiting action. As mentioned. above. rated by chloroquine to be important. marked. administration. mechanisum. inhibition. of the growth. of fibroblasts. and this fibroblast‑inhibiting. of action. to the treatment. was. definitely. demonst. action of chloroquine. of bronchial. asthma. with. lung. is thought fibrosis ..
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