岡 山 医 誌 (1993) 105, 341∼351
肺癌 のび まん性 肺線維 化病態 に関す る研 究
第1編 肺 癌 に 随 伴 す る び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 臨 床 的 検 討 岡 山 大 学 医 学 部 第 二 内 科 学 教 室(指 導:木 村 郁 郎 教 授) 柴 山 卓 夫 (平成5年1月13日 受 稿)Key words: Lung cancer, Idiopathic interstitial pneumonia, Chest X-ray finding
緒 言 特 発 性 間 質 性 肺 炎(Idiopathic interstitial pneumonia:IIP),お よ び 明 らか な 原 因 や 基 礎 疾 患 を伴 う 間 質 性 肺 炎 に お い て は,線 維 芽 細 胞 の 増 殖 や 膠 原 線 維 の 増 生 に よ り肺 の 線 維 化 が も た ら さ れ る.さ ら に こ の よ うな 肺 の 線 維 化 過 程 に しば しば 肺 癌 を合 併 す る こ とが 知 られ て い る. Callahan1)ら に よ っ て 特 発 性 肺 線 維 症 に お け る 肺 癌 合 併 が 報 告 さ れ て 以 来,特 発 性 肺 線 維 症 に 高 率 に 肺 癌 の 発 生 を認 め る 報 告2) 3)が な され て き た.厚 生 省 研 究 班 の 全 国 調 査4)に お け るIIP 176 例 中,肺 癌 合 併 例 は17例(9.7%)と さ れ て お り, 慢 性 型 のIIPに 肺 癌 合 併 率 の 高 い こ とが 示 さ れ て い る.ま た,木 村5)ら は 肺 癌 症 例 の 胸 部X線 像 の検 索 か ら両 側 性 の び ま ん 性 陰 影,特 に 間 質 性 陰 影 を 高 率 に 認 め る こ と を 指 摘 し,肺 癌 の 発 生 とび ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 存 在 に 関 連 を認 め て い る.間 質 性 肺 炎 に 伴 う肺 線 維 化 の 機 序 と癌 発 生 機 序 に 共 通 性 を 指 摘 す る 報 告6) 7) 8)や,肺 線 維 化 病 態 が 癌 発 生 母 地 と な る な どの 指 摘 が あ る. す な わ ち,間 質 性 肺 炎 の 終 末 像 で は,組 織 学 的 に は 胞 隔 に お け る膠 原 線 維 の 増 加 と共 に,上 皮 細 胞 の カ ル チ ノ イ ド様 異 常 増 殖,腺 様 化 生,扁 平 上 皮 化 生 が 著 明 で あ り,こ の よ う な変 化 が 癌 発 生 の 場 を提 供 す る と考 え ら れ て い る3) 9).し か しな が ら,背 景 と な るIIPの 成 因,病 態 に つ い て も依 然 不 明 の 点 が 多 く,発 癌 機 序 の 解 明 が 必 要 で あ る. 肺 癌 と間 質 性 肺 病 変 の 関 連 性 に つ い て の 従 来 の 報 告 は,IIPに 合 併 した 症 例 に つ い て の もの で あ るが,対 象 症 例 の 臨 床 的 背 景 の 解 析 の み な ら ず,陰 影 の 解 析 も充 分 で な く,IIP,発 生 し た 肺 癌 に つ い て の 病 理 学 的 な検 討 も満 足 で き る もの とは い い が た い.そ こ で今 回著 者 は逆 の 立 場 か ら,肺 癌 症 例 に 伴 う び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 解 析 を 通 して,肺 の 線 維 化 と肺 癌 発 生 との 関 わ り を 検 討 した.す な わ ち,当 科 に 入 院 した 肺 癌 患 者 で 未 治 療 時 よ りの 臨 床 経 過 を把 握 で き た 症 例 を 対 象 と して,塵 肺,膠 原 病 肺 な ど を 除 い た 原 因 の 明 らか で な い び ま ん 性 間 質 性 陰 影 を呈 す る 症 例 に お い て,そ の 性 状,分 布 を 肺 癌 の 組 織 型, 発 生 部 位 との 関 連 に お い て 検 討 し,さ らに 第2 内 科 及 び 関 連 施 設 に お い てIIPあ るい は そ の 疑 い例 か ら肺 癌 の 発 生 を認 め た症 例 に つ い て も併 せ て 臨 床 的 検 討 を行 っ た.ま た,従 来IIPに 合 併 し た 肺 癌 症 例 の 治 療 につ い て は,症 例 が 高 齢 で あ る こ とやIIPと い う低 肺 機 能 状 態 の た め に 種 々 の 問 題 点 が 指 摘 され て き た.そ こ で,こ れ らび ま ん 性 間 質 性 陰 影 と肺 癌 症 例 の 予 後 に 関 す る 検 討 も行 っ た. 対 象 と 方 法 検 討 の 対 象 と し た肺 癌 症 例 は,1984年1月 よ り90年12月 ま で に 第2内 科 に 入 院 し た 肺 癌 症 例 296例 の うち,多 量 の 胸 水 貯 留 例,強 い胸 膜 癒 着 に よ る 判 定 不 能 例,び ま ん 性 肺 内転 移 例,膠 原 病 肺 お よび 明 らか な塵 肺 症 例 を除 外 した262例 と, 341
第2内 科 及 び 関 連 施 設 に お い てIIPあ る い は そ の 疑 い例 か ら肺 癌 の 発 生 を 認 め た 症 例40例 で あ る.び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 評 価 は 胸 部 単 純X線 写 真 を 用 い,腫 瘤 陰 影 の 影 響 の な い 対 側 肺 野 で 行 っ た.陰 影 の 解 析 に は 厚 生 省 間 質 性 肺 疾 患 調 査 研 究 班 の 野 辺 地 分 類10)を 用 い,I.粒 状 影(微 細 粒 状 及 び 小 粒 状,粗 大 粒 状,雲 絮 状),II.粒 状 輪 状 影(粒 状 網 状),III.多 発 輪 状 影(小 輪 状, 粗 大 輪 状),IV.肺 野 の 縮 小(横 隔 膜 挙 上,葉 間 の 変 位)に 区分 し,陰 影 の 広 が りに つ い て は1. 下 肺 野 の み1/3,2.下 肺 野 中 肺 野2/3,3. 全 肺 野3/3と して3段 階 に 区分 した.肺 癌 発 生 部 位 に つ い て は 胸 部 正 面X線 像 で肺 尖 よ り第2 肋 骨 前 縁 の 高 さ ま で を上 肺 野,そ こ よ り第4肋 骨 前 縁 の 高 さ ま で を 中 肺 野,そ れ 以 下 を下 肺 野 に 分 け た.ま た 中 枢,末 梢 の 分 類 は 内 視 鏡 的 早 期 肺 癌 の 判 定 基 準(案)11)-日 本 肺 癌 学 会,気 管 支 鏡 所 見 分 類 委 員 会-に 従 い,気 管 支 鏡 及 びCT 所 見 に よ り亜 区 域 気 管 支 まで の 発 生 を 中 枢 発 生, そ れ 以 下 の 発 生 を末 梢 発 生 と し た. 推 計 学 的 解 析 に は, Student unpaired-t検 定 あ る い はx2検 定 を用 い た.生 存 曲 線 はKaplan -Meier法 に 従 い,生 存 期 間 の 差 はlogrank検 定 に 拠 っ た. 結 果 1. 対 象 症 例 の 背 景 因 子 検 討 対 象 と し た 第2内 科 入 院 肺 癌 症 例262例 中,性 別 は 男 性212例,女 性50例 で あ り,年 齢 中 央 値 は63歳 で25歳 か ら81歳 ま で に分 布 して い た. 肺 癌 の 組 織 型 で は 扁 平 上 皮 癌44例,腺 癌88例, 小 細 胞 癌101例,大 細 胞 癌23例,扁 平 上 皮 癌 と腺 癌 の 重 複 癌1例,細 胞 診 陽 性 な る も組 織 型 不 明 5例 で あ っ た.病 期 はI期26例, II期15例, III 期103例, IV期118例 で あ り,内 科 的 治 療 を 目的
と して 入 院 す る症 例 が 多 い た め か,腺 癌,小 細 胞 癌 症 例,進 展 期 症 例 が 多 く認 め ら れ た(Table 1).
Table 1 Characteristics of patients
2. び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 有 無 に よ る 背 景 因 子 の 検 討 陰 影 の 評 価 が 可 能 で あ っ た 第2内 科 入 院 肺 癌 症 例 は262例 で あ り,う ち69例(26.3%)に び ま ん 性 間 質 性 陰 影 を認 め た.ま ず,び ま ん 性 間 質 性 陰 影 随 伴 肺 癌 群(LC+IP群)69例 と非 随 伴 肺 癌 群(LC群)193例 に 区 別 し,こ の 背 景 因 子 に つ い て 比 較 検 討 した(Table 2).性 別 で は,男 性212例 中LC+IP群 が62例29.2%,女 性50例 中 LC+IP群7例14.0%で あ り,び ま ん性 間 質 性 陰 影 は 男 性 に お い て 高 率 で あ り,性 別 との 間 に 推 計 学 上 有 意 な 関 連 を 認 め た(p<0.05).び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 有 無 と年 齢 の 比 較 で は,LC+IP 群 で 中 央 値67歳,LC群 で 中 央 値62歳 で あ り, LC+IP群 で 有 意 に 高 値 で あ っ た(p<0 .01). さ らに 喫 煙 との 関 連 で は,喫 煙 者 中 のLC+IP群 の 占め る割 合 は29.3%に 対 し非 喫 煙 者 で のLC+ IP群10.0%で あ り,喫 煙 と び ま ん 性 間 質 性 陰 影 との 関 連 を 認 め た(p<0.05).肺 癌 組 織 型 と の 比 較 で は,腺 癌,小 細 胞 癌 に お い て,び まん 性 間 質 性 陰 影 を有 す る 割 合 が や や 高 率 で あ っ た が, 推 計 学 上 有 意 な差 は 認 め なか っ た.さ ら に病 期 に 関 して は,IV期 症 例 で や や 低 率 で あ っ た が, 病 期 の 進 展 度 との 間 に は 関 連 を認 め な か っ た.
肺癌 に 随伴 す るび まん性 間質 性 陰影 の臨床 的検 討
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LC+IP:lung
cancer patients with interstitial
shadows. LC:lung cancer patients
without inter
stitial
shadows. *:p<0.01 by unpaired
Student's
t
-test
, **:p<0.05 by x2-test. (%):percentage of
cases
with interstitial
shadows.
Table 2 Comparison of patients according to
the presence or absence of interstitial
shadows on chest x-ray films
3. 肺 癌 症 例 に 随 伴 す る び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 性 状 と分 布 野 辺 地 分 類 に 基 づ い て,び まん 性 間 質 性 陰 影 随 伴 肺 癌 群(LC+IP群)に お い て 認 め られ た び まん 性 間 質 性 陰 影 の 性 状 と分 布 に つ い て 解 析 を 行 っ た(Table 3).陰 影 の 性 状 に つ い て,同 一 症 例 に お い て性 状 の 異 な る複 数 の 陰 影 が 認 め ら れ た場 合 に は,そ れ ら を個 々 に 集 計 し た.そ の 結 果, I.粒 状 影 は9例(13.0%), II.粒 状 輪 状 影 は65例(94.2%), III.多 発 輪 状 影 は9例 (13.0%), IV.肺 野 の 縮 小 は3例(4.3%)に 認 め られ,大 部 分 の 陰影 がIIの 粒 状 輪 状 影 で あ っ た.次 に,胸 部X線 像 に お け る び ま ん性 間 質 性 陰 影 の 広 が りに つ い て み る と,下 か ら1/3ま で が9例(13.0%)で あ り, 2/3が50例(72.5 %), 3/3は10例(14.5%)で あ っ た.
Table 3 Characteristics of interstitial shadows in patients with lung cancer
*:Pattern of shadows was assessed according to the classification of interstitial shadows by Dr. Nobechi. Some patients showed two or three patterns of inter
stitial shadows, which were totaled separately. **:Lung field was separated into three parts, 1/
3:0ne-third of total lung field from the bottom, 2/ 3:two-thirds, 3/3:total lung field.
Table 4 Location of cancer within the lung
4. び まん 性 間 質 性 陰 影 の有 無 と肺 癌 発 生 部 位 び ま ん 性 間 質 性 陰 影 と肺 癌 との 関 わ りを 明 ら か に す る 目的 で,び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 有 無 別 に 肺 癌 の 発 生 部 位 を検 討 した(Table 4).両 群 に お け る 末 梢 発 生 の 割 合 は,LC+IP群76.8%, LC群59.6%で あ り,LC+IP群 で 末 梢 に お け る 肺 癌 発 生 が 有 意 に 高 率 で あ っ た(p<0.01).さ ら に,肺 野 別 の 肺 癌 発 生 部 位 に つ い て の 相 対 的 頻 度 をみ る と,LC+IP群 で は 上 肺 野21.7%,中 肺 野34.8%,下 肺 野42.0%で あ り,LC群 で は そ れ ぞ れ29.5%, 46.6%, 19.7%で あ っ た.す な わ ち,LC群 で は 上 中 肺 野 の 発 生 が 高 率 で あ り, 一 方,LC+IP群 で は 下 肺 野 の 発 生 が 多 く,推 計 学 上 有 意 差 を 認 め た(p<0.05).
Table 5 Relationship between the location of
lung cancer and the distribution
of
interstitial
shadows in patients with
lung cancer associated
with interstitial
shadows.
The location of the cancer was not detected in one case. 5. び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 広 が り と肺 癌 発 生 部 位 野 辺 地 分 類 に よ る 陰 影 の 性 状 に 関 わ り な く, び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 占 拠 部 位 と肺 癌 発 生 部 位 の 関 連 に つ い て検 討 し た(Table 5).胸 水 の 細 胞 診 に て 肺 癌 を指 摘 さ れ た1例 に お い て,原 発 部 位 が 不 明 の た め,68例 に よ る検 討 とな っ て い る.び まん 性 間 質 性 陰 影 が 肺 底 部 よ り1/3に 分 布 す る 場 合,下 肺 野 よ りの 肺 癌 の 発 生 は40.0%, そ れ が2/3に 分 布 す る場 合 に は44.9%と 最 も多 か っ た が,全 肺 野 に び まん 性 間 質 性 陰 影 を 認 め る 症 例 で は 下 肺 野 の 発 生 が33.3%と や や 低 率 で あ っ た. 6. IIPお よ び その 疑 い例 か ら発 生 した肺 癌 症 例 の 検 討 1) 背 景 因 子 IIPお よび そ の 疑 い 例 か ら肺 癌 を発 症 した40例 の 内 訳(Table 6)は 男 性38例,女 性2例 で 男 性 が 大 多数 を 占め た.組 織 型 で は 扁 平 上 皮 癌11 例,腺 癌16例,小 細 胞 癌9例,大 細 胞 癌1例, 扁 平 上 皮 癌 と腺 癌 の 重 複 癌1例,細 胞 診 陽 性 な る も組 織 型 不 明2例 で あ り,一 定 の 傾 向 は な か っ た が 腺 癌 が や や 多数 で あ っ た.病 期 はI期3 例, II期4例, III期12例, IV期11例,不 明11例
で,病 期 分 類 が な さ れ て い な い 症 例 が 多 か っ た が,進 展 期 症 例 が 多 い 傾 向 で あ っ た.
2) び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 性 状 と分 布(Table 7)
Table 6 Characteristics of patients with
idiopathic
interstitial
pneumonia (IIP)
accompanying lung cancer
IIPか ら肺 癌 を発 症 した 症 例 で は, I.粒 状 影 が5例(12.5%), II.粒 状 輪 状 影 が39例(97.5 %), III.多 発 輪 状 影 が24例(60.0%), IV.肺 野 の 縮 小 が6例(15.0%)に 認 め ら れ, LC+IP 群 に 比 べ て,線 維 化 の 進 行 した 多 発 輪 状 影 と肺 野 の 縮 小 が 多 く認 め ら れ た.一 方,陰 影 の分 布 は, 1/3が12例(30.0%)で あ り, 2/3が26 例(65.0%), 3/3は2例(5.0%)で あ っ た. 3) び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 分 布 と肺 癌 発 生 部 位 IIPか ら肺 癌 が発 生 した 症 例 で は(Table 8), 中下 肺 野 よ りの 肺 癌 の 発 生 は 陰 影 の 広 が り1/3 で2例 中2例(100%),広 が り2/3で26例 中23 例(88.5%)と 高 頻 度 で あ っ た が,広 が り3/3 で は11例 中7例(63.7%)へ 減 少 して い た.一 方,上 肺 野 よ りの 発 生 は,お の お の0%, 11.5 %, 36.4%で あ っ た.陰 影 の 上 方 へ の 広 が り と と も に上 肺 野 よ りの 肺 癌 の 発 生 が 相 対 的 に 増 加 し,肺 線 維 化 の 進 展 に 伴 う肺 癌 の 発 生 部 位 の 変
肺 癌 に随伴 す るび まん 性間 質性 陰影 の 臨床 的検討
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動 が 示 唆 さ れ た.
Table 7 Characteristics
of interstitial
shadows
in patients
with IIP accompanying lung
cancer
*:Pattern of shadows was assessed according to the classification of interstitial shadows by Dr. Nobechi. Some patients showed two or three patterns of inter
stitial shadows, which were totaled separately. **:Lung field was separated into three parts, 1/
3:one-third of total lung field from the bottom, 2/ 3:two-thirds, 3/3:total lung field.
Table 8 Relationship between the location of
lung cancer and the distribution
of
interstitial
shadows in patients with
IIP accompanying lung cancer.
The location of the cancer was not detected in one case.
Table 9 Characteristics of patients with non -mall cell carcinoma receiving chemo therapy
Table 10 Characteristics of patients with small cell carcinoma receiving systemic chemotherapy 7. 肺 癌 に 随 伴 す るび ま ん 性 間 質 性 陰 影 と肺 癌 患 者 の 予 後 び ま ん 性 間 質 性 陰 影 が 肺 癌 患 者 の 予 後 に お よ ぼ す 影 響 を 検 討 した.ま ず 肺 非 小 細 胞 癌 に つ い て み る と, LC+IP群24例, LC群72例 が 化 学 療 法 の 対 象 と な り(Table 9),小 細 胞 癌 で は そ れ ぞ れ23例, 68例 が 対 象 と な っ た(Table 10).非 小 細 胞 癌,小 細 胞 癌 と も にLC+IP群 で 男 性 が 多 く,ま た 年 齢 が 高 い傾 向 で あ っ た が,組 織 型, 病 期, performance statusな ど に は 差 は 認 め ら れ な か っ た.非 小 細 胞 癌 に つ い てLC+IP群 と LC群 の 生 存 曲 線 をFig. 1,小 細 胞 癌 に つ い て はFig. 2に 示 す.非 小 細 胞 癌 の 生 存 期 間 中 央 値 は, LC+IP群5.9ヵ 月, LC群9.1ヵ 月 で あ り, 前 者 が 短 い 傾 向 が 示 さ れ た が,有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.一 方,小 細 胞 癌 に つ い て み る と,
生 存 期 間 中 央 値 に は 著 差 は な か っ た もの の, 2 年 生 存 率, 3年 生 存 率 で は, LC+IP群 に お い て 明 らか に 低 率 で あ り,両 群 間 に 有 意 差(logrank, p=0.0096)が 認 め ら れ た.
Fig. 1 Survival
of patients
with non-small
cell
carcinoma according
to the presence
or absence of
interstitial
shadows on chest
X-ray films.
Fig.
2 Survival
of
patients
with
small
cell
carcinoma
according
to
the
presence
or
absence
of
interstitial
shadows
on chest
X-ray films.
考 察
肺 癌 の 診 断 を受 け た262例 の 観 察 か ら うち69例 (26.3%)に び まん 性 間 質 性 陰 影 を認 め た.一 方,住 民 検 診 か らIIPお よ びIIP類 似 の 間 質 性
肺 癌 に随伴 す るび まん 性間 質性 陰影 の 臨床 的検討
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肺 炎 が10万 人 あ た り4.9人12)に 認 め ら れ,結 核 実 態 調 査 の 胸 部X線 写 真 の 検 討 か ら は,び ま ん 性 間 質 性 肺 線 維 症 が10万 人 あ た り23人 に 認 め られ た と報 告13)さ れ て い る.ま た,老 人検 診(65歳 以 上)時 の 胸 部X線 写 真 で の,び ま ん性 間 質 性 肺 炎 の ス ク リー ニ ン グ で は,1.9%が 明 確 な小 輪 状 影 を 示 し た と報 告14)さ れ て い る.今 回 の肺 癌 症 例 に つ い て の 検 討 で は,び まん 性 間 質 性 陰 影 の うち 多 発 輪 状 影 を示 し た 症 例 は13.0%と 老 人 検 診 に 比 べ て 高 率 で あ っ た.こ の よ うな 肺 癌 に と もな うび まん 性 間 質 性 陰 影 を 解 析 し た と こ ろ, 下 肺 野 よ り広 が る粒 状 網 状 影 を 中 心 とす る症 例 か ら,線 維 化 の 進 行 と と も に 多発 輪 状 影(honey comb)を 呈 す る症 例 な ど, IIPに 認 め ら れ る肺 線 維 化 と 同様 の 変 化 が 観 察 さ れ た. 今 回 の 検 討 で は,肺 癌 に お い て び まん 性 間 質 性 陰 影 を伴 う症 例(び まん 性 間 質 性 陰 影 随 伴 肺 癌), IIPか ら肺 癌 の 発 生 を 認 め た 症 例(IIP由 来 肺 癌)は と も に 男 性 が 多 か っ た. IIP由 来 肺 癌 症 例 の 性 別 に つ い て,岡 野15)ら は1987年 ま で に 文 献 報 告 さ れ た120例 を 集 計 し 男 性115例,女 性 5例 と96%が 男 性 で あ っ た と報 告 して お り,そ の他 諸 家 の 報 告9) 16)-21)も同 様 で あ る. 年 齢 中 央値 は び まん 性 間 質 性 陰 影 非 随 伴 肺 癌 群62歳,随 伴 肺 癌 群67歳,IIP由 来 肺 癌 群69歳 で あ っ た.IIP由 来 肺 癌 の 平 均 年 齢 は66歳 か ら69歳 とす る 報 告9) 15)-21)が多 く,び ま ん 性 間 質 性 陰 影 を 伴 う肺 癌 症 例 で は 高 齢 者 が 多 か っ た. 喫 煙 歴 に つ い て は,び ま ん 性 間 質 性 陰 影 非 随 伴 肺 癌 群81.3%,随 伴 肺 癌 群94.2%が 喫 煙 歴 を 有 し,後 者 が 有 意 に 高 頻 度 で あ っ た.一 方, IIP 由 来 肺 癌 群 で は86.5%が 喫 煙 歴 を有 し て い た. IIP由 来 肺 癌 に お け る喫 煙 頻 度 に つ いて は 様 々 の 報 告3) 12) 15)-22)が あ る が,饗 庭16)はIIP症 例 を 禁 煙 群 と非 禁 煙 群 に 分 け,肺 癌 発 症 差 検 定 を行 っ て 両 群 間 で 有 意 差 を認 め,喫 煙 が 肺 線 維 化 病 変 よ りの 肺 癌 発 生 に 関 与 し て い る可 能 性 を示 し て い る.サ ル コ イ ドー シ ス に お い て は,喫 煙 が 肺 陰 影 の 自 然 消 退 の 遷 延 に 関 与 す る との 報 告22) が あ る が,今 回 の 成 績 で は 非 随 伴 肺 癌 群 と比 較 して 随 伴 肺 癌 群 に 喫 煙 者 が 多 く,喫 煙 が 肺 癌 発 生 の み な ら ず 肺 線 維 化 に も 関 連 して い る こ とが 示 唆 さ れ た. 肺 癌 組 織 型 の 相 対 的 頻 度 に つ い て は,び ま ん 性 間 質 性 陰 影 非 随 伴 肺 癌 群 と随 伴 肺 癌 群 の 間 で 差 は な か っ た が,び ま ん 性 間 質 性 陰 影 を有 す る 比 率 は 腺 癌 が30.7%と 最 も 多 く,つ い で 小 細 胞 癌27.7%で あ っ た.IIP由 来 肺 癌 群 に お い て も腺 癌40.0%,次 い で 小 細 胞 癌22.5%と 腺 癌 が 最 も 多 く認 め ら れ た.IIP由 来 肺 癌 に お け る組 織 型 に つ い て の 報 告 は 様 々 で,欧 米 のMeyer3)や Blaha24)の 報 告 を ま とめ たKuhara25)は65例 を 集 計 して,扁 平 上 皮 癌38%,腺 癌26%,細 気 管 支 肺 胞 上 皮 癌17%,小 細 胞 癌9%,大 細 胞 癌5 %で あ る と述 べ て い る.岡 野 ら15)の 本 邦 の 集 計 で は, 120例 中 腺 癌52例(41%),扁 平 上 皮 癌38 例(30%),小 細 胞 癌24例(19%),大 細 胞 癌8 例(6%),そ の他 腺 表 皮 癌3例,未 分 化 癌2例 で,今 回 の 成 績 と 同 様 腺 癌 が 最 も 多 い が,あ ら ゆ る組 織 型 が 認 め られ る と述 べ て い る.ま た 剖 検 例 の 検 討 か ら,清 水9)は 小 細 胞 癌 が40%と 最 も 多 く,腺 癌 は20%で あ っ た と報 告 し て い る. IIP由 来 肺 癌 の 治 療 に つ い て は,岡 野 ら15)が 本 邦 例 の 集 計 に お い て,治 療 が な され た15例 の う ち6例 に お い て 化 学 療 法 が 施 行 され,そ の 平 均 生 存 期 間 は 化 学 療 法 の み の4例 で は7.3ヵ 月, 化 学 療 法 放 射 線 療 法 併 用 の2例 で は11ヵ 月 と報 告 して い る.中 井 ら21)はIIP由 来 肺 癌34例 の 生 存 期 間 中 央値 は3.0ヵ 月 と不 良 で あ っ た が,化 学 療 法 が 行 わ れ た17例 の生 存 期 間 中 央 値 は6.5ヵ 月 で,非 治 療 例 に 比 べ て 有 意 に 良 好 で あ っ た と報 告 して い る.今 回,著 者 は び まん 性 間 質 性 陰 影 随 伴 肺 癌 群 に つ い て 検 討 し た 結 果,小 細 胞 肺 癌 で は 非 随 伴 肺 癌 群 に 比 べ 明 らか に 不 良,非 小 細 胞 肺 癌 で は や や 不 良 で あ っ た.な か で も,2年 以 上 の 長 期 生 存 は 非 随 伴 肺 癌 群 が ほ と ん ど で あ り,肺 癌 患 者 に お け る び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 存 在 が 肺 癌 患 者 の 予 後 に 関 連 す る所 見 が 示 唆 さ れ た.し か し,随 伴 肺 癌 群 に 高 齢 者 が 多 く,ま た, び ま ん 性 間 質 性 陰 影 に 関 連 す る低 肺 機 能 合 併 の た め,こ れ ら が 化 学 療 法 のdose intensityを 制 約 した 結 果 と も考 え ら れ る. び まん 性 間 質 性 陰 影 の 有 無 と肺 癌 発 生 の 関 わ りに つ い て は,び まん 性 間 質 性 陰 影 随 伴 肺 癌 群 に お け る 肺 癌 の 発 生 が 非 随 伴 肺 癌 群 に 比 べ,末 梢 発 生 の もの が 多 か っ た.ま た肺 癌 の 発 生 す る肺 野 の検 討 で は,随 伴 肺 癌 群 に お け る発 生 部 位 は 下 肺 野 に 有 意 に 多 く,線 維 化 の 存 在 す る部 位 か ら の 発 生 が 多 く認 め られ た.こ の こ とはIIP由 来 肺 癌 で は 肺 癌 の 発 生 が 末 梢,下 葉 に 多 く認 め られ る とす る 報 告9) 16) 26)と一 致 して い る.線 維 化 の 進 行 し た肺 組 織 で は カ ル チ ノ イ ド様 の 上 皮 細 胞 の 異 常 増 殖,腺 様 化 生,扁 平 上 皮 化 生 等 が 認 め られ,肺 癌 発 生 の 母 地 と な る可 能 性 が 報 告 さ れ て い る3) 9).ま た,線 維 化 を示 す び まん 性 間 質 性 陰 影 の 広 が り と肺 癌 発 生 部 位 の 関 係 に つ い て 検 討 した と こ ろ,陰 影 が 全 肺 野 に 広 が る 症 例 で は 下 肺 野 よ りの 発 生 が や や 低 率 と な る傾 向 で あ っ た.さ ら にIIP由 来 肺 癌 群 に お け る検 討 で は, 下 肺 野 よ りの 線 維 化 の 進 行 に と も な い 肺 癌 発 生 部 位 も下 肺 野 か ら上 肺 野 で 多 く な る な ど,線 維 化 の 活 動 性 の 部 位 に お け る癌 発 生 を示 して お り, 肺 の 線 維 化 進 行 過 程 と発 癌 の 関 連 が 示 唆 され た. 近 年,肺 の 線 維 化 につ い て,肺 胞 マ ク ロ フ ァ ー ジか ら産 生 され るEpidermal growth factor (EGF), Transforming growth factor-α (TGF-α), Insulin-like growth factor-I (IGF-I), Platelet-derived growth factor
(PDGF)な どの 増 殖 因 子 の 関 与 が 報 告 され27) 28), 肺 線 維 化 病 変 局 所 で の 産 生 亢 進 が 認 め ら れ て い る29).同 時 に こ れ らの 増 殖 因 子 は癌 化30) 31)や癌 細 胞 増 殖 を も促 進 す る こ と が 示 唆 さ れ て お り32)-34),O2ラ ジ カ ル の 発 生6) 8)な ど と と もに 肺 の 線 維 化 と肺 癌 発 生 の 共 通 の 原 因 と推 察 さ れ て い る.今 回 の 成 績 よ り肺 癌 は 肺 線 維 化 病 変 局 所 よ りの 発 生 が 多 い こ と が 示 さ れ た が,こ の こ と は 肺 線 維 化 過 程 で 産 生 され た 増 殖 因子,O2ラ ジ カ ル が,肺 の 線 維 化 の み な らず 線 維 化 に よ り提 供 され た 肺 癌 発 生 母 地 か ら の 肺 癌 の 発 生 や 増 殖 を促 進 し て い る 可 能 性 を示 唆 し て お り,び ま ん 性 間 質 性 肺 炎 あ る い は 肺 線 維 症 と肺 癌 の 高 い合 併 率 の 成 因 と して 重 要 で あ る と考 え られ る. 慢 性 間 質 性 肺 炎 な い しい わ ゆ る肺 線 維 症 と肺 癌 の 合 併 頻 度 が 高 い 理 由 と し て, Spain35)は 次 の よ う な 可 能 性 を あ げ て い る.1.両 者 が 無 関 係 に 共 存 す る もの,2.肺 の 線 維 化 が 腫 瘍 の 二 次 的 変 化 と し て 発 症 し た も の,3.両 者 が 共 通 の 因 子 を基 盤 と し て 発 生 し た も の,4.間 質 性 肺 炎,肺 線 維 症 を基 盤 と して 発 生 し た 肺 癌,5. 線 維 化 組 織 な い し過 形 成 上 皮 の 癌 原 性 物 質 に 対 す る感 受 性 の 亢 進 な ど で あ る.肺 線 維 症 の 原 因 と と も に肺 癌 の 原 因 が 明 ら か で な い 現 在,両 者 の 合 併 率 が 高 い 理 由 を考 察 す る こ とは 困 難 で あ るが,IIPに 肺 癌 の 合 併 の 多 い 原 因 と してIIPに お け る免 疫 異 常 の 存 在 も 関 与 す る こ とが 指 摘 さ れ て お り21) 36) 37), Turner-Warwick22) 36)も Idiopathic pulmonary fibrosisに お け るT-cell 監 視 機 構 の 低 下 が 癌 発 生 の 一 因 で は な い か と考 え て お り,免 疫 異 常 を 基 礎 と した 線 維 化 病 態 が 前 癌 状 態 と な り,よ り高 率 に 癌 の 発 生 を認 め る こ とが 推 察 さ れ て い る.ま た,こ の よ う な び ま ん 性 間 質 性 陰 影 と免 疫 異 常 に 基 づ く肺 癌 の 発 生 に つ い て,木 村 ら5)はHTLV-Iの 関 与 を指 摘 し, HTLV-I関 連 細 気 管 支 ・肺 胞 異 常 症
(HTLV-I associated bronchiolo-alveolar disorder:HABA)の う ちIIP様 の び まん 性 間 質 性 陰 影 を伴 う症 例(alveolar type:HABA-A)よ りの 肺 癌 の 発 生 を 認 め, HTLV-I関 連 肺 癌 の 存 在 を報 告 し, HTLV-Iの 感 染 に よ る免 疫 能 異 常37)が,肺 の 線 維 化 と肺 癌 発 生 を 引 き起 こ す 一 因 と な る と推 察 して い る.今 後 は 肺 の 線 維 化 と発 癌 の 関 わ り を検 索 して ゆ く上 で は,増 殖 因 子 の 局 所 で の 産 生 や 免 疫 能 の 異 常,さ ら に は そ の 異 常 を 引 き起 こす 原 因 に つ い て 検 討 し て 行 く事 が 重 要 と考 え られ た. 結 論 1. び ま ん 性 間 質 性 陰 影 を 呈 す る肺 癌 症 例 に お け る 肺 癌 発 生 は,男 性 に 高 率 で,年 齢 分 布 で は 陰 影 を伴 わ な い 症 例 と比 べ て 高 値 で あ っ た. 2. 肺 癌 症 例 に お け る び ま ん 性 間 質 性 陰 影 は 喫 煙 群 に 有 意 に 高 率 で あ っ た. 3. び ま ん 性 間 質 性 陰 影 を 呈 す る症 例 で の 肺 癌 発 生 部 位 は 末 梢,下 肺 野 で 有 意 に 高 率 で あ り, 陰 影 を 伴 わ な い肺 癌 と は 異 な る分 布 を 示 した. 4. び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 肺 内 で の 広 が り と 肺 癌 発 生 部 位 との 関 連 で は 下 肺 野 よ りの 陰 影 の 進 展 に 一 致 し て肺 癌 発 生 部 位 が 下 肺 野 か ら上 肺 野 へ と広 が る可 能 性 が 窺 わ れ た. 5. び ま ん 性 間 質 性 陰 影 を 随 伴 す る 肺 癌 症 例 の 予 後 は 不 良 で あ っ た が,そ の 原 因 と し て び ま ん 性 間 質 性 陰 影 を と も な う症 例 に 高 齢 者 が 多 い
肺 癌 に随 伴 す るび まん性 間質 性 陰影 の臨床 的 検討
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こ とが 示 唆 さ れ た. 稿 を終 え る に あ た り,終 始 ご指 導 御 校 閲 を賜 っ た 恩 師 木 村郁 郎 教 授 に深 甚 の 意 を表 す る と共 に直接 ご 指 導頂 い た 多田慎 也 講 師,大 熨泰 亮 助 教 授 に深 謝 致 し ます. (本文 の要 旨は 第31回 日本胸 部 疾 患 学会 総 会 にお い て 発表 し た.) 文 献1) Callahan WP, Sutherland JC, Fulton JK and Kline JR: Acute diffuse interstitial fibrosis of the lung. Arch Int Med (1952) 90, 468-482.
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肺 癌 に 随 伴 す る び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 臨 床 的 検 討 351
Studies on the pathogenesis of lung cancer
with interstitial pneumonia
Part 1. Analysis of the clinical features of interstitial pneumonia
in lung cancer
Takuo SHIBAYAMA
Second Department of Internal Medicine,
Okayama University Medical School,
Okayama 700, Japan
(Director: Prof. I. Kimura)
Clinical features and findings on chest x-ray were analyzed to clarify the relationship between lung cancer and interstitial pneumonia. Of 262 patients with lung cancer, 69 patients
(26.3%) had interstitial pneumonia. Patients with interstitial pneumonia (LC with IP) were older than those without interstitial pneumonia (LC without IP). The incidence of LC with IP
cases among males and smokers were 29.2% and 29.3%, respectively. There were no significant differences among histologic types and clinical stages of lung cancer. More cases of LC with
IP had cancer in the lower (42.0%) and peripheral (76.8%) areas on chest x-ray films. Cancer was frequently located within the interstitial shadow on chest x-ray film. Among 40 patients with idiopathic interstitial pneumonia associated lung cancer (IIP with LC), there were 38 males and 32 smokers. No dominant histologic subtype of lung cancer was noted in IIP with LC, though the most frequent was adenocarcinoma (16 cases, 40%). In IIP with LC, the site
of cancer was associated with active fibrotic changes in interstitial pneumonia. These data strongly suggest that carcinogenic factors were related to the fibrotic changes in interstitial pneumonia.
