原因、病態生理・分類、診断(1)2012配布用.pptx

内分泌・栄養・代謝病態系




糖尿病の病因，病態生理，


分類，症候と診断（１）

生体統御・造血病態学

病態制御内科学（第3内科）!

谷澤 幸生�

糖尿病とは

•

 

インスリンの作用不足による慢性高血糖

を主徴とする

。

•

 

急性・慢性の合併症が問題となる

。

血糖値＝血液中のブドウ糖濃度

インスリン�

エピネフリン

グルカゴン

!

!

グルココルチコイド!

成長ホルモン�

90!

60! 120!

血糖降下�

60 - 100 mg/dl!

血糖上昇�

(

空腹時)!

健康人の血糖とインスリン分泌�

75" 50" 25" 0" (μU/mL) インスリン追加分泌 インスリン基礎分泌 朝食 昼食 夕食 インスリン

血

中

イ

ン

ス

リ

ン

値

�

150" 100" 50" 0" (mg/dL)" 血　糖

血

糖

値

8" 9" 10" 11" 12" 1" 2" 3" 4" 5" 6" 7" 8" 9" 7" p.m." a.m."

↑

Glucose

ブドウ糖によるインスリン分泌

Glucose

Glucolysis

_G6P

Pyr

Pyr

TCA cycle

ATP : ADP

β

-cell

GK

Insulin!

secretion!

K

ATP

channel!

Voltage-sensitive!

Ca

2+

_channel!

Ca

2+

_!

K

+!

Mitochondria"

SUR1! Kir6.2!

GLUT2!

グルコキナーゼは

β

細胞のグルコースセンサーである

F Matschinsky et al. J Cnin Invest 92:2092, 1993!

isolated perfused pancreas!

100!

50!

0!

%!

0!

10!

20!

Glucose (mM)!

intact isolated islets!

100!

50!

0!

%!

0!

10!

20!

Glucose (mM)!

インスリン分泌�

グルコース利用率�

インクレチン

K細胞� L細胞�

GIP!

GLP-1!

小腸� 膵β細胞� インスリン� GIP受容体� GLP-1受容体� 栄養素�

ブドウ糖�

Dipeptidyl peptidase-4!

（DPP4）�

インクレチン効果

血糖�

インスリン�

Nauck MA. et al. J Clin Endocrinol Metab 63:492–498, 1986!

GLP-1

DPP-4!

阻害薬

�

Drucker DJ (2005) Nat Clin Pract Endocrinol Metabol 1: 22–31

プログルカゴンとプログルカゴン由来ペプチド

GLP-1!

Copyright ©2005 American Physiological Society

Seino, S. et al. Physiol. Rev. 85: 1303-1342 2005; doi:10.1152/physrev.00001.2005

Model of insulin secretion

Incretin!

(GLP-1, GIP)

�

glucokinase

�

_{惹起経路�}

増幅経路�

Drucker DJ (2005) Nat Clin Pract Endocrinol Metabol 1: 22–31!

インスリンの作用


（代謝作用）

•  糖取り込み促進

•  糖新生の抑制

•  グリコーゲン合成

•  脂質合成

•  蛋白合成

インスリンのシグナル伝達

Greet Van den Berghe J. Clin. Invest. 114:1187-1195 (2004)

インスリンによる糖取り込み促進

Insulin

インスリン

分泌不全�

インスリン

抵抗性�

食後過血糖�

インスリン作用不足�

空腹時高血糖�

高血糖�

2

型糖尿病の成因と病態�

糖毒性

遺伝因子 ・膵β細胞機能低下 （インスリン合成・分泌能低下） ・膵β細胞量の変化 ・インスリン受容体異常 ・インスリン受容体数不足 ・標的細胞内の 　インスリン情報伝達異常 ・インスリン作用の修飾因子 環境因子 ・過食 ・肥満 ・運動不足 ・加齢 ・ストレス ・その他 糖尿病の可能性が否定できない人　 糖尿病が強く疑われる人　 平成19年国民健康・栄養調査 平成14年度、平成9年度糖尿病実態調査報告 糖尿病の可能性が否定できない人：HbA1c※の値が6.0％以上6.5％未満の人 糖尿病が強く疑われる人：HbA1c※の値が6.5％以上、または、質問票で「現在糖尿病の治療を受けている」と答えた人 2,000 1,500 1,000 500 0 （万人） 1997 2002 2007 （年） 予 備 軍 疑 い が 強 い 約1,620万人 約890万人 約1,320万人 約2,210万人 約740万人 約880万人 約680万人 約1,370万人 約690万人

日本における糖尿病人口の推移

※HbA1cはNGSP値で表記した。

日本人・アジア人は欧米人に比べて


小太りで糖尿病を発症する

肥満者および低体重者の割合

0 5 10 15 20 25 30 35 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 男（肥満） 女（肥満） 男（低体 重）

(%)

�

昭和� 平成� 平成19年�国民健康・栄養調査（厚生労働省）�

2型糖尿病の自然歴

Kendall DM, et al: Am J Med 122, S37-S50, 2009! 糖尿病の� 始まり � –15! –10! –5! 0! 5! 10! 15! 20! 25! 30!

膵

β

細胞機能 �

インクレチン効果 �

インスリンレベル �

インスリン抵抗性 �

0! 50! 100! 150! 200! 250!

食後血糖 �

空腹時血糖 �

前糖尿病� （IFG,耐糖能異常） � この期間中に� 糖尿病と診断 � 血 糖 � 50! 100! 150! 200! 300! 350! 250! （mg/dL）! （年）� 相 対 量 �

IFG （impaired fasting glucose）; 空腹時血糖異常 !

糖尿病の症状

(1) 典型的な糖尿病症状（一般症状）

a. 多尿

b. 口渇・多飲

c. 全身倦怠感

d. 体重減少

(2) 糖尿病性慢性合併症に関連の深い症状

網膜症、腎症、神経障害 （microangiopathy）

(3) 糖尿病患者に併発しやすい疾患の症状

虚血性心疾患、脳血管障害、下肢の閉塞性動脈硬化症

（動脈硬化性疾患macroangiopathy）

感染症、種々の皮膚病変

（化膿症、真菌症水疱症、潰瘍、壊疽など）

外陰部掻痒症、歯槽膿漏

空腹時血糖値の区分

糖尿病域�

境界域�

正常高値�

正常域�

糖尿病域�

境界域�

正常域�

空腹時血糖値100〜109�mg/dl�は!

正常域ではあるが正常高値とする。�

空

腹

時

血

糖

値

（

静

脈

血

漿

値

_）�

mg/dl

�

126

�

110

�

100

�

糖尿病・糖代謝異常に関する診断基準検討委員会報告! 日本糖尿病学会�2008�

空腹時血糖値および75g糖負荷試験(OGTT)２時間値の判定基準


（静脈血漿値，mg/dl）

ブドウ糖負荷試験実施上の注意

•  糖質を150 g以上含む食事を３日以上摂取した後、１０から１４時間の絶食の後 空腹のまま採血し、糖負荷試験を開始する。 •  通常、前夜９時以降の水以外の摂取を禁じ、翌朝９時頃に開始する。 •  検査終了までは水以外の摂取を禁じ、なるべく安静にして喫煙、運動は避ける。 •  本試験は胃の造影検査や内視鏡検査後には行わない。

糖尿病の診断

高血糖が慢性に持続する

ことの証明

(1)臨床診断

a.  空腹時血糖値≧126mg/ｄｌ, または

75 gOGTT2時間値≧200mg/ｄｌ, または

随時血糖値≧200mg/ｄｌ,

HbA1c≧

6.1

％（

JDS

値）

（6.5％（国際標準値））

のいずれか（静脈血漿値）が、

別の日に行った検査で

2

回以上確認

できれ

ば糖尿病と診断してよい。これらの基準値を超えても、1回の検査だけ

の場合は糖尿病型と呼ぶ。

b. 糖尿病型を示し、かつ次のいずれかの条件がみたされた場合

・ 糖尿病の

典型症状（口渇

、

多飲

、

多尿

、

体重減少）の存在

・ 確実な糖尿病網膜症の存在

c. 過去において上記ａ．ないしｂ．がみたされたことがあり、それが病歴など

で確認できれば、糖尿病と診断するか、その疑いをもって対応する。

�

糖尿病型；血糖値（空腹時≧126mg/dl，ＯＧＴＴ2時間≧  200mg/dl  ，随時≧  200mg/dlのいずれか）   　　　　　　HbA1c(NGSP)≧6.5  %  [HbA1c(JDS)≧6.1%]

血糖値とHbA1c

ともに糖尿病型

血糖値のみ

糖尿病型

HbA1cのみ

糖尿病型

・糖尿病の典型的症状 ・確実な糖尿病網膜症のいずれか 糖　尿　病

有り

無し

再検査

再検査

（血糖検査は必須）

血糖値とHbA1c ともに糖尿病型 血糖値のみ 糖尿病型 HbA1cのみ 糖尿病型 いずれも 糖尿病型でない 血糖値とHbA1c ともに糖尿病型 血糖値のみ 糖尿病型 HbA1cのみ 糖尿病型 いずれも 糖尿病型でない なるべく 1ヶ月以内に 糖　尿　病

糖尿病疑い

糖　尿　病

糖尿病疑い

3～6ヶ月以内に血糖値・HbA1cを再検査

新しい診断基準による糖尿病臨床診断のフローチャート

＊HbA1c（国際標準値）は， JDS値に0.4%を加えた値で表 記する 1回の検査で糖尿病と   診断できるものを   大幅に増やし，早期   診断・早期介入を促進 HbA1cと血糖値の   同時測定を推奨 HbA1cのみ反復陽性   では糖尿病と診断   できない (糖尿病53(6):450-467,2010より一部改変)

FPG, 2hPG, HbA1cで10等分


した各群における糖尿病の頻度

Report of the Expert Committee! on the Diagnosis and Classification!

of Diabetes Mellitus. ! Diabetes Care 20: 1183-1197, 1997! 糖尿病の診断基準は、細小血管障害、特に 網膜症の発症閾値を元に決定されている。�

糖尿病に関連する検査

_pre!

B!C!

C! A!

promoter!

(A)n!

mRNA!

Arg! Lys! Arg! Arg!

インスリン遺伝子とインスリン

インスリン分泌能

、

インスリン抵抗性の評価

Ÿ 

血漿（血清）インスリン(IRI)値、血糖値

Ÿ 

経口糖負荷試験（インスリン値も測定する。膵内分泌

機能検査でもある。）

Ÿ 

Insulinogenic index

ΔIR

0-30

(μU/ml) ÷PG

0-30

(mg/dl)

Ÿ 

C-ペプチド値（空腹時、グルカゴン負荷後）

Ÿ 

経静脈糖負荷試験

Ÿ 

HOMA-R

IRI(μU/ml)x空腹時血糖(mg/dl)/405

1.6以下：正常、2.5以上：インスリン抵抗性あり

Ÿ 

クランプ試験

(euglycemic hyperinsulinemic clamp)

Insulinogenic index

•  算出式

•  正常値

–  0.4以下であれば、初期分泌が障害されている

•  利点

–  変化量で見るので、絶対値に左右されにくい

•  欠点

–  グルコース負荷試験が必要

–  インスリン抵抗性の影響が加味されにくい

負荷30分後のインスリン値−負荷前インスリン値 (μU/ml)�

INDEX

＝�

負荷30分後の血糖値−負荷前血糖値 (mg/dl)!

75 g糖負荷試験におけるインスリン分泌反応

空腹時血糖とインスリン分泌

NGF2!

NGF1!

IFG!

DM1!

DM2!

DM3!

0.5!

1.0!

1.5!

***!

***!

**!

∆

IR

I

/

∆

PG

!

≤ 90!

_{< 110!}

90 <!

≤ 110 !

_{< 126!}

≤ 126!

_{< 140!}

≤ 140!

_{< 160!}

≥ 160!

FPG!

(mg/dl)!

Sato Y et al. Diabet Med. 19:566-571, 2002.を一部改変

**P < 0.01; ***P < 0.001

n!

199!

223!

87!

24!

10!

7!

追跡開始時の糖忍容力の程度と⊿IRI/⊿BG


（30分）で区分した追跡8年間の累積糖尿病発症率

Kosaka K, et al.: Diabet Med. 1996;13:S120-S126. ! IGT! 60! 50! 40! 30! 20! 10! 0! 追跡期間（年）� 追跡期間（年）� 0! 1! 2! 3! 4! 5! 6! 7! 8! 0! 1! 2! 3! 4! 5! 6! 7! 8! 健常者� Insulinogenic index <0.5! Insulinogenic index ≧0.5! *� p<0.05! p<0.05! *� 60! 50! 40! 30! 20! 10! 0! (%)! 累 積 糖 尿 病 発 症 率�

空腹時およびグルカゴン負荷6分後CPR

n=700, r=-0.271! y=4.436-0.050x! p<0.0001!

0!

4!

8!

12!

0! 10! 20! 30! 40! 50! 60! 糖尿病罹病期間（年）!

CPR-6 min(ng/mL)!

n=700, r=-0.226! y=2.151-0.021x! p<0.0001!

空腹時CPR(ng/mL)!

8! 6! 4! 2! 0! 0! 10! 20! 30! 40! 50! 60! 糖尿病罹病期間（年）!

Funakoshi S. et al.: Diabetes Res Clin Pract. 2008;82(3):353-8.!

Cペプチドによる1型糖尿病と2型糖尿病の判定


（めやす）

　 　 　

1型糖尿病

2型糖尿病

24 時間尿 CPR ＜ 20μg/ 日 ＞ 30 μg/日

空腹時血清CPR ＜ 0.5 ng/ml ≧ 0.5 ng/ml

グルカゴン

静注 6分値

＜ 1.0 ng/ml ≧ 1.0 ng/ml

HOMA-β


(Homeostasis model assessment-beta)

•  正常値 –  欧米人：100%、日本人：40~80% •  利点 –  日常診療にて測定可能な空腹時インスリン値及び空腹時血糖値で評価できる –  疫学研究やコホート研究で有用である。 •  欠点 –  モデルが、正常耐糖能者および2型糖尿病患者の薬物未治療例にて解析されてい るため薬物治療下での評価に関しては不明確 –  一断面での個人のβ細胞機能を評価するのには適していない。

※Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Diabetologia. 1985;28(7):412-9. ! 空腹時インスリン値(mU/mL) X 360
 空腹時血糖値(mg/dL) – 63�

HOMA-β(%)

＝�

•  空腹時の定常状態でのインスリン分泌の指標! •  経口糖負荷後2時間までのインスリン分泌総 和と良く相関する。�

血糖コントロールの指標

糖化ヘモグロビン (HbA1c)

!

!

最近2−3ヶ月間の血糖の平均値のめやす。!

!

正常値 4.3 - 5.8 %!

!

糖化アルブミン!

!

最近1ヶ月以内の血糖の平均値のめやす。!

!

正常値 12 - 16 %!

（フルクトサミン）!

!

糖化血清タンパクの総量!

!

測定意義は糖化アルブミンと同じ!

!

1,5-

アンヒドログルシトール (1,5-AG)

!

!

尿糖量を反映!

!

最近2週間以内の血糖の平均値のめやす。!

!

正常値 14 μg/ml以上�

糖化ヘモグロビン(HbA1c)

HbA1c は，元来は健常者のヘモグロビン中の微量成分としてクロマトグラ

フィーのピークの一つとして命名されたものであったが，IFCC は物質名とし

て，ヘモグロビンのβ 鎖N-末端のバリンにグルコ−スが非酵素的に安定的に

結合してβ-N(1-deoxy) fructosyl Hb となったものと再定義した�

指標 コントロールの評価とその範囲 優 良 可 不可 不十分 不良 HbA1c(JDS値)(%） 5.8未満 5.8～6.5未満 6.5～7.0未満 7.0～8.0未満 8.0以上 HbA1c(国際標準値)(%) 6.2未満 6.2～6.9未満 6.9～7.4未満 7.4～8.4未満 8.4以上 FPG（mg/dL） 80～110未満 110～130未満 130～160未満 160以上 2h-PPG（mg/dL） 80～140未満 140～180未満 180～220未満 220以上

血糖コントロールの指標と評価

糖尿病治療ガイド2010より

NGSP

値�

NGSP

（米国）値�

NGSP

値�

IFCC

（国際臨床化学会）値：

4.64%=46.4mmol/mol!

6.50%!

6.09%!

JDS

（日本）値

　国際的には

2

種類の

HbA1c

値が用いられている

HbA

1

c(JDS)  ＋0.4％

HbA

1

c(NGSP):国際標準値

2012

年4月から日常臨床で用いられるようになった。�

HbA1cの国際標準化

指標 コントロールの評価とその範囲 優 良 可 不可 不十分 不良 HbA1c(NGSP)(%） 6.2未満 6.2～6.9未満 6.9～7.4未満 7.4～8.4未満 8.4以上 HbA1c(JDS)(%) 5.8未満 5.8～6.5未満 6.5～7.0未満 7.0～8.0未満 8.0以上 FPG（mg/dL） 80～110未満 110～130未満 130～160未満 160以上 2h-PPG（mg/dL） 80～140未満 140～180未満 180～220未満 220以上

血糖コントロールの指標と評価

糖尿病治療ガイド2012-13より