スライド タイトルなし

C型肝炎に対する生体肝移植

京都大学医学部

移植外科

2001年35000人が肝癌で死亡 ８０％がＣ型肝炎 肺癌、胃癌、大腸癌についで４位 男性では３位 シェーリングプラウ株式会社 ホームページより抜粋 http://www.c-kan.net

C

C

型肝炎の患者数は？

型肝炎の患者数は？

血液製剤投与

同一注射針を

用いた予防注

射や医療行為

２００万人

２００万人

日本肝臓学会(編) 慢性肝炎診療ﾏﾆｭｱﾙ，2001

1990年以前の輸血

刺青

ドラッグのまわし打ち

ピアスの交換

コカインの鼻吸入

自然治癒

急性肝炎

C型ウイルス肝炎の自然経過

慢性肝炎

肝硬変

_肝細胞癌

10 years

症状なし、身体所見特徴なし

30 years

30%

70%

20 years

70%

70%

(1/3)

肝癌

（F4） 肝硬変 (F3) (F2) (F1) (F0) _慢性肝炎 （急性肝炎） 時間、年 感染 肝 癌 へ 進 展 す る リ ス ク Ｃ型慢性肝炎の自然経過、線維化stageと発癌 1.2％ 5.7％ 3.4％ 1.3％ 7-8% 順天堂大学市田教授より拝借

急性肝炎 急性肝炎 慢性肝炎慢性肝炎 肝硬変肝硬変 肝癌肝癌 5～10 年 70％

ＨＣＶ感染者の転帰

ＨＣＶ感染者の転帰

10～ 30年 劇症肝炎の頻度は低い 非代償性肝硬変の頻度は低い Silent Killerとして肝細胞癌へ 進展する頻度が高い 抗ウイルス治療で発癌抑止 肝移植 外科的 内科的治療

Adapted from Poynard T et al. J Hepatol. 2001;34:730-739.

感染時の年齢とF4（肝硬変）への進行率の関係

0 10 20 30 40 0.00 0.25 0.50 ＞50歳 41–50歳 31–40歳 21–30歳 ＜21歳 0.75 1.00 感染期間（年） 進 行 率

すなわち、高齢者の

や肝細胞癌へ進行する

HCV感染は、短期間に肝硬変

日米におけるHCV感染者の推移とその要因

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1880 1900 1920 1940 1960 1980 2000 Genotype 1b (Japan) Genotype 1a (US)

Ratio of effective number of infections

近代輸血 ABO血液型 1909 ⇩ IVDU 1954-‘78 ヒロポン 太平洋戦争 1937-‘45 ⇩ ⇩ ⇩ 売血 1950-60 ⇩

輸血・医療

1960-90

⇩ 駆虫剤 1922 ⇩ 明治維新 1868 ⇩ HCV抗体 スクリーニング 1989

輸血

医療

1970-90

肝移植以後Ｃ型肝炎の動向

99% 再感染 70-90 % 慢性肝炎 10-30 % 肝硬変 5 yrs 42 % 非代償性肝硬変 1 yr 2% HCV -2-6 % 胆汁うっ滞性肝炎 30 % 遅発性肝障害 30% 軽度肝障害

生体肝移植後再発

C型肝炎に対する治療

の有効性を検討する

Ｃｈｉｌｄ-Pugh分類

1点 ２点 ３点 脳症 ０ １－２ ３－４ 腹水 なし 少量 中等量以上 利尿剤有効 利尿剤無効 ビリルビン ＜２ ２－３ ＞３ 胆汁欝滞疾患 ＜４ ４－１０ ＞１０ アルブミン ＞３．５ ２．８－３．５ ＜２．８ ＰＴ （ＩＮＲ） ＜１．７ １．７－２．３ ＞２．３ Ｃｌａｓｓ Ａ： １-６点 Ｃｌａｓｓ Ｂ： ７-９点 Ｃｌａｓｓ Ｃ： １０-１５点

症例数 : 92

性別 （男性/女性） : 62 / 30

年齢 : 54歳（中央値） (range 33 - 69)

観察期間 (月) : 27.1 (range 1 – 63)

血液型適合性 : 61 Identical, 17 Compatible, 14 Incompatible Virus genotype : 61 1b, 12 non-1b, 26 not examined

Viral load (KIU/ml) : Median 260、range <0.5 - 2400 移植時肝機能 肝癌 非肝癌 計 n 60 32 92 Child-Pugh (A/B/C) 7/ 27 / 26 0 / 9 / 23 7 / 36 / 49 Total bilirubin (mg/dl) (mean±SD) 3.8 ± 4.0 7.3 ± 8.4 5.0 ± 6.1

症例

0 20 40 60 80 100 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 HCV (n = 92, 73.5%) non-HCV (adult, n = 302, 66.9%) (months) (%) 全症例中、HCV症例と非HCV症例の比較

肝移植後生存率

0 20 40 60 80 100 0 12 24 36 48 60 72 肝癌症例 (n = 60, 68.2%) 非肝癌症例 (n = 32, 81.1%) (months) (%) HCV症例中、肝癌症例と非肝癌症例の比較

肝移植後生存率

0 20 40 60 80 100 0 12 24 36 48 60 72 74.5% 3.8% HCV hepatitis recurrence Cirrhosis

肝移植後

C型肝炎再発

(組織学的に確認されたもの) Total Number = 92 Hepatitis C Recurrence = 45 Cirrhosis = 3

(mean follow-up periods: 27.8 months)

(month) (%)

0 20 40 60 80 100 0 12 24 36 48 60 72 18.0% (months) (%)

再発診断時における繊維化の程度

再発 非再発 死亡 F0 F1 F2 F3 1 unknown 1 45 (49%) 28 (30%) 20 (21%) 14 24 5

(n = 92, mean follow-up periods: 27.8 months) Fibrosis stage

再発の危険因子

レシピ年齢 レシピ性別（女性） HCV genotype (1b) HCV-RNA (≧100 KIU/mL) 血液型適合 ドナー年齢 ドナー性別（男性） ドナー（血縁） HLA mismatch (≦3)

Relative Hazard (95% Limits)

1.062 (1.011-1.114) 1.870 (1.032-3.389) 2.055 (0.794-5.321) 1.762 (0.812-3.820) 0.848 (0.407-1.766) 1.007 (0.982-1.034) 2.137 (1.143-3.996) 1.313 (0.711-2.422) 1.494 (0.735-3.038)

P

value 0.0160 0.0389 0.1377 0.1516 0.6603 0.5771 0.0173 0.3840 0.2671 (proportional hazards model: simple variate)

対象: 以下の条件を満たす肝移植後症例 #1. 肝機能異常 (ALT上昇) #2. HCV-RNA陽性 #3. 慢性肝炎を生検で確認 方法: interferon と ribavirin IFNα2b 3 - 6ＭＵ×3/W ribavirin 400 - 800mg

移植後再発

HCVに対するプロトコール

6M 12M

症例数 28 性別（男性/女性） 15 / 13 年齢 54歳 (range 38 - 63) 肝移植適応 肝癌合併肝硬変 16 肝硬変 12 治療開始時期（移植－治療) 8.9ヶ月 (range 1 - 40) 治療開始時繊維化 (F0/F1/F2/F3) 7/16/4/1 Virus genotype (1b/non-1b) 24/4

治療前HCV-RNA

> 100KIU/ml 28/28 (100%) > 850KIU/ml 21/28 (75%)

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 1b, >850 1b, >850 1b,120 2b, >850 1b,800 1b,>850 others,>850 1b,797 1b,21200 3a+3b,1160 1b,830 1b,630 1b,1060 1b,1420 1b,1940 2a,357 1b,1790 1b,1960 1b,>850 1b,953 1b,3210 1b,119 1b,912 1b,1470 1b,1100 1b,4130 1b,2880 1b,4020

治療後

Virological Response

治療終了 HCV-RNA (+) HCV-RNA (-) SVR SVR Relapse, Re-treatment 週 SVR SVR Relapse

Virological Response

再発治療: n = 28 中断 n = 7 終了 n = 10 継続中n = 11 HCV-RNA(-) 5 HCV-RNA(+) 6 効果継続 4 終了後再発3 無効2

Sustained Virological Response (Per Protocol Set) 4/ 9 = 44% （genotype 1b: 2/ 6 = 33%） Virological Response (negative HCV-RNA)

13/ 21 = 62% （genotype 1b: 9/ 17 = 53%） 終了直後

HCV-RNA(-) 1

副作用

慢性拒絶

2

難治性腹水

1

咳

1

全身倦怠感

1

好中球減少 （<500)

1

血小板減少 (<20000)

1

貧血

(Hb<8)

1

0 50 100 150 200 250 2001年7月 2002年1月 2002年7月 2003年1月 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0

ALT (IU/L) T-Bil (mg/dL)

有効症例

2001/8/8 LDLT HCV-RNA (KIU/mL) 2b 100 >850 781 >850 >850 <0.5 (-) (-) (-) (-) (-) (-) IFNα2b 3ＭＵ×3/W ribavirin 400mg 2002/2/4 Bx (A2, F1) ALT T-Bil

1. HCV３年再発率は 74.5%であった. 2. HCV再発危険因子はレシピエント年齢、女子レシピ、男性ドナー であった. 3. 28 症例が再発に対し抗ウイルス治療を受けた. 10例終了、7 症 例で副作用により治療が中断され、 残る11 例は治療継続中であ る． 4. 終了・継続中の２１例のなかで, 抗ウイルス治療中にRNAが陰性 となったものは13例（62%)であった. 5. 治療終了後、9例中４例（44％）でSVRが得られた．

まとめ

生体肝移植後再発

C型肝炎に対する抗ウイルス

治療は約半数において有効であった。

Ｃｈｉｌｄ-Pugh分類

1点 ２点 ３点 脳症 ０ １－２ ３－４ 腹水 なし 少量 中等量以上 利尿剤有効 利尿剤無効 ビリルビン ＜２ ２－３ ＞３ 胆汁欝滞疾患 ＜４ ４－１０ ＞１０ アルブミン ＞３．５ ２．８－３．５ ＜２．８ ＰＴ （ＩＮＲ） ＜１．７ １．７－２．３ ＞２．３ Ｃｌａｓｓ Ａ： １-６点 Ｃｌａｓｓ Ｂ： ７-９点 Ｃｌａｓｓ Ｃ： １０-１５点

0% 26% 74% Ｃｈｉｌｄ　Ａ Ｃｈｉｌｄ　Ｂ Ｃｈｉｌｄ　Ｃ

Ｃ型肝硬変に対する生体肝移植後生存65名

術前Child分類

Ｃ型肝硬変に対する生体肝移植後

performance status

0点：無症状で社会活動ができ制限を受けることなく、健常者

と同様に振舞える。

１点：軽度の症状があり、肉体労働は制限を受けることがあ

るが、軽い家事、事務は可能。

２点：歩行や身の回りのことはできるが特に少し介助がいるこ

とがある。経労働はできないが日中の50％は起居してい

る。

３点：身の周りのことはできるがしばしば会場が要り、日中の

50％以上は就寝している。

４点：身の回りのこともできず、常に介助がいり、終日就寝を

必要としている

Ｃ型肝硬変に対する生体肝移植後生存65名

9% 91% P S0 P S1 P S2 P S3 P S4 22% 76% PS0 PS1 PS2 PS3 PS4 42, 65% 23, 35% 肝炎再発あり 肝炎再発なし

大多数がＰＳ０

点

か１

点