乳がん
清水 千佳子
国立がん研究センター中央病院
乳腺科・腫瘍内科
平成
24年度
相談支援センター相談員基礎研修
(2)
乳がん
国立がん研究センター中央病院
乳腺・腫瘍内科
清水 千佳子
内容
1.乳がんとは
2.乳がんの疫学
3.乳がんの治療
4.相談支援センターに期待される役割
2乳がんをご存じですか？
正常乳管 乳癌 3乳がん
「管
(腺)」から発生するがん
局所疾患
(Local disease) 手術により治癒 全身疾患
(Systemic disease) 手術では治癒に至らずHayes. Atlas of Breast Cancer, 1993. 4
病態
進行・再発症例の病態は多様である
局所： 乳房のしこり、血性乳頭分泌、皮膚潰瘍 領域： 同側腋窩・鎖骨上下リンパ節の腫大 全身： 骨 痛み、骨折、脊髄圧迫による四肢麻痺 高カルシウム血症 軟部組織 皮膚: びらん・潰瘍、痛み・痒み リンパ節: 四肢麻痺、反回神経麻痺 肺転移 咳、呼吸困難 肝転移 腹痛、黄疸、腹満感、浮腫 脳転移 脳神経症状、四肢麻痺、意識障害、痙攣 5乳がんの疫学
6働きざかりの死亡が多い・・・
7乳癌年齢調整罹患率・死亡率の推移
(国際比較）
GLOVOCAN2008, IARC 人口10万人対 人口10万人対 8乳癌リスク因子
他のリスク因子 遺伝的要因 ・BRCA1/2遺伝子変異 生殖関連要因 ・早い初潮 ・遅い閉経 ・出産歴の有無 ・初産年齢 ・授乳歴 放射線曝露 薬剤 ・ホルモン補充療法 乳がんの発症および再発と、食事、栄養、身体活動との関連 WCRF / AICRによる 閉経前乳がん1） WCRF / AICRによる 閉経後乳がん1） 厚生労働省研究班による 日本における乳がん2）授乳 Convincing（↓） Convincing（↓） Probable（↓） 成人期の身長 Probable（↑） Convincing（↑） －
出生時体重 Probable（↑） Limited-no conclusion － 体脂肪（肥満） Probable（↓） Convincing（↑） －
身体活動 Limited-suggestive（↓） Probable（↓） Limited-no conclusion 喫煙 － － Limited-suggestive（↑） アルコール Convincing（↑） Convincing（↑） Limited-no conclusion 野菜・果物 Limited-no conclusion Limited-no conclusion Limited-no conclusion 大豆製品 Limited-no conclusion Limited-no conclusion Limited-suggestive（↓） ビタミンC Limited-no conclusion Limited-no conclusion －
総脂肪 Limited-no conclusion Limited-no conclusion Limited-no conclusion 1）World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physica cancer: a global perspective. http://www.dietandcancerreport.org/ (Accessed October 12, 200 2） 厚生労働省科学研究費補助金・第3次対 乳がん発症のリスク 溝田友里、山本精一郎. 最新医学2010. 9
マンモグラフィ
乳がん検診のスタンダード
感度
（がんのある人が陽性と
診断される確率）
75-90%
特異度
（がんのない人が陰
性と診断される確率）
90-95%
10 MMG検診による乳がん死亡率減少効果 (検診群/対照群） 全年齢層 相対危険度 0.84 (0.77-0.91) 50歳以上 0.78 (0.70-0.87) 40歳台 0.85 (0.73-0.99)US Preventive Task Force (Ann Intern Med 137; 347-360, 2002)
国内の乳がん検診へ受診率 「がん予防重点教育及びがん検診の実施のための指針」 (平成１０年３月３１日老健第６４号）の一部改正
乳がん検診
低い受診率
www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/c-hoken/09/index.html 平成21年度地域保健・健康増進事業報告臨床病期
遠隔臓器（M) なし(M0) あり (M 1) 原発巣(T) 腋窩リンパ節(N) 鎖骨 上下 (N3) なし(N0) 可動性あ り(N1) 可動性なし(N2)<2cm(T1) I IIA IIIA IIIC IV 2-5cm(T2) IIA IIB 5cm≦(T3) IIB 皮膚浸潤、 胸壁固定(T4) IIIB 局所病変切除可能 （手術可能乳がん） 局所病変切除不可能 （局所進行乳がん） 局所切除意 義 不明 （ 転移乳癌） UICC-TNM分類(2002) Stage 0: 非浸潤癌（乳管内癌） 浸潤癌 13
乳がんの治療
14治療の目標
臨床病期によって異なる
遠隔臓器（M) なし(M0) あり (M1 ) 原発巣(T) 腋窩リンパ節(N) 鎖骨 上下 (N3) なし(N0) 可動性あり (N1) 可動性なし(N2)<2cm(T1) I IIA IIIA IIIc IV 2-5cm(T2) IIA IIB 5cm≦(T3) IIB 皮膚浸潤、 胸壁固定(T4) IIIB 治癒 治癒＋症状緩和 症 状 緩 和 ＋ 延 命 UICC-TNM分類(2002) 15
乳がん治療のコンポーネント
集学的治療
手術
根治・局所制御
放射線療法
局所制御
薬物療法
(抗がん剤)治療
根治
局所制御
症状緩和
緩和ケア
症状緩和
16手術可能の治療
浸潤癌 乳房切除術 乳房温存手術 乳房温存手術 術前化学療法 +/- 術後放射線療法 +/- 全身療法（化学療法、内分泌療法、トラスツズマブ） 日本乳癌学会 乳癌診療ガイドライン薬物療法編（2010） 17手術
emedicine.medscape.com 両胸筋合併乳房切除術 (Halsted) 両胸筋温存乳房切除術(Auchincloss) 乳房部分切除術 18乳房切除術
vs 温存術
局所疾患から全身疾患へのパラダイムシフト
N=1891
Fisher B et al. N Eng J Med 347: 1233, 2002
手術の大きさは生命予後に影響しない
生存割合 全乳房切除 乳房部分切除 乳房部分切除＋放射線療法 19手術可能乳がんの治療
浸潤癌 乳房切除術 乳房温存手術 乳房温存手術 術前化学療法 +/- 術後放射線療法 ＊乳房温存手術を受けた患者、または乳房切除術をうけた n≧4の患者は化学療法後に放射線療法を施行 +/- 全身療法（化学療法、内分泌療法、トラスツズマブ） ＊再発リスク、ホルモン受容体、HER2を評価のうえ判断 日本乳癌学会 乳癌診療ガイドライン薬物療法編（2010）より 20整容性と根治性
乳房再建
筋皮弁法
インプラント法
同時再建
二期的再建
Fisher, NEJM, 2002 Veronesi, NEJM, 2002 http://www.nyugan-info.com/i/syujutu/syujutu2.html 治療開始前から、外科医、内科医、放射線科 医、画像診断医、形成外科医、病理医などに よる集学的な討論が必要。 21手術可能乳がんの治療
浸潤癌 乳房切除術 乳房温存手術 乳房温存手術 術前化学療法 +/- 術後放射線療法 +/- 全身療法（化学療法、内分泌療法、トラスツズマブ） 日本乳癌学会 乳癌診療ガイドライン薬物療法編（2010）より 22術後放射線療法
術式と進展範囲によって決める
EBCTCG. Lancet 366; 2087-2106, 2005. 部分切除後乳房照射 局所再発 死亡 乳房切除後胸壁照射 局所再発 死亡 腋 窩 リ ン パ 節 転移陰性 腋 窩 リ ン パ 節 転移陽性 23手術可能乳がんの治療
浸潤癌 乳房切除術 乳房温存手術 乳房温存手術 術前化学療法 +/- 術後放射線療法 +/- 全身療法（化学療法、内分泌療法、トラスツズマブ） 日本乳癌学会 乳癌診療ガイドライン薬物療法編（2010）より 24術後薬物療法の役割
マンモグラフィ 乳房のしこり 全身微小転移 無症状の転移 臓器機能障害 死 症状を伴う転移 術前・術後 薬物療法治癒
進行・再発 がんの薬物 療法症状緩和
延命 25 HER2 型 基底型 正常細 胞型 管腔Ｃ型 管腔Ｂ型 管腔Ａ型Sorlie et al. PNAS 2001
乳がんの特徴を規定する因子
ホルモン受容体 （エストロゲン受容体/ プロゲステロン受容体） + - HER2 (ハー ツー) + - ホルモン療法 抗HER2療法 トリプルネガ ティブ乳癌 26 内因性サブタイプ （遺伝子発現プロファイル） 臨床病理学的 サブタイプ （免疫組織染色） 臨床病理学的サブタ イプの定義 治療方針 備考 ルミナル A “ルミナルA” ER またはPgR陽性 HER2 陰性 Ki67 低値 ホルモン療法単独 化学療法を要する症 例は限定的（高度リン パ節転移例など高リ スク患者のみ）。 ルミナルB “ルミナル B (HER2 陰性)” ER またはPgR 陽性 HER2陰性 Ki67 高値 ホルモン療法+/- 化学療法 化学療法の適応はホ ルモン受容体発現レ ベル、再発リスク、患 者希望による。 “ルミナル B (HER2 陽性）“ ER またはPgR 陽性 HER2 陽性 Ki67は問わない 化学療法＋抗HER2療法 ＋ホルモン療法 化学療法の省略を支持するデータはない。 erbB2 過剰発現型 “HER2 陽性(非ルミナル)” ER と PgR 共に陰性 HER2陽性 化学療法＋抗HER2療法 低リスク患者（pT1aかつリンパ節転移陰 性など）は化学療法を 実施しない選択もあ る Basal like（基底細胞様） 型 “トリプルネガティブ (乳管型)” ER とPgR 共に陰性 HER2陰性 化学療法 特殊な組織型 Ａ．ホルモン依存性あり Ｂ. ホルモン依存性なし Ａ．ホルモン療法 Ｂ．化学療法 髄様癌および腺様の う胞癌は（リンパ節転 移陰性であれば）化 学療法は不要である 可能性あり
サンクトガレン・コンセンサス会議による乳がん術後
薬物療法の指針
2011
Goldhirsch et al. Ann Oncol 2011 27
術後治療の例
48歳 女性
乳房温存術
腫瘍径
2cm, 腋窩リンパ節転移4個陽性
ホルモン受容体陽性
HER2陽性
術後放射線療法 （5-6週） 術後化学療法 (約6ヶ月） （ACに引き続くパクリタキセル） 手術 術後内分泌療法(5年間) 術後ハーセプチン（1年間） 28乳がん術後の予後を規定する因子
術後薬物療法の決定には病理情報が重要！
腫瘍の進展
腫瘍径（浸潤癌）
腋窩リンパ節転移個数
腫瘍の形態
組織型
組織学的異型度
脈管侵襲
腫瘍の生物学的性質
ホルモン受容体
HER2
宿主要因
年齢
29術後薬物療法の適応
再発リスクとがんの性質によって決定
再発リスクに応じて
化学療法
腫瘍の生物学的性質によって
ホルモン
（内分泌）
療法
•
ホルモン受容体陽性の場合
分子標的療法
•
HER2陽性の場合
（ハーセプチン） 30術後化学療法の効果と種類
様々な併用療法のエビデンスがある
FAC/CAF FEC/CEF AC+/- paclitaxel T(docetaxel)AC A/E→CMF CMFAC→ paclitaxel, q2w with G-CSF A→paclitaxel→C, q2w with G-CSF FEC→docetaxel Etc. 主な薬剤は ・アンスラサイクリン系薬剤 ・タキサン系薬剤 31 卵巣 エストロゲン 副腎皮質 アンドロゲン アロマターゼ 乳癌 脂肪組織
エストロゲン
抗エストロゲン剤 （タモキシフェン）Ｘ
アロマターゼ阻害剤ホルモン療法の基本戦略
女性ホルモンの働きを抑える
ホルモン受容体陽性の乳がん
エストロゲン（女性ホルモン）が増殖刺激
ＬＨＲＨアナログ （卵巣機能抑制） 32術後ホルモン療法
術後
5年間の内服が標準的
33 ホルモン受容体陽性 ホルモン受容体陰性 再発のし やす さ .2 .1 術後経過年数5 Saphner et al. JCO, 1996. 10
術後ホルモン療法の長期化
34分子標的療法
35従来の抗がん剤の開発
天然物質のスクリーニング
癌細胞へのふりかけ実験
有効成分の特定
作用メカニズムの解明
↓
人工合成の試み
有効ながん種の選別
↓
臨床試験 ⇒ 実地臨床
36がんの分子生物学の発展
Hanahan & Weinberg, Cell, 2000より改編 細胞増殖刺激シグナル の自己分泌 細胞増殖抑制シグ ナルへの非感受性 細胞死プログラ ムの回避 浸潤・転移能の 獲得 栄養血管の誘 導 (血管新生） 無限の細胞 増殖能 37
分子標的薬の開発
がんの特徴を狙い撃ちする
がんの特性を規定する分子の探索
↓
特性を規定する分子を標的とした創薬
タンパク工学
遺伝子工学
応用化学
etc.
↓
特性を有するがん細胞における効果の確認
↓
臨床試験 ⇒ 実地臨床
38トラスツズマブ
（ハーセプチン）
の開発
Slamon et al. N Eng J Med 2001. 化学療法単独
化学療法単独＋トラスツズマブ 転移性乳がん患者を対象とした臨床試験
39
トラスツズマブ
: 術後薬物療法
Smith et al. Lancet 2007.
Romond et al. N Eng J Med 2005.
40
サバイバーシップの問題
身体的問題
化学療法の長期毒性
•
末梢神経障害、二次性白血病、心不全
•
認知機能障害？
ホルモン療法
•
抗エストロゲン剤： 子宮内膜癌、血栓症
•
アロマターゼ阻害剤： 骨粗鬆症、脂質代謝異常
社会経済的問題、心理的問題
就労
妊娠・出産
41術後フォローにおける地域連携の
必要性
乳がんの予後の向上
中核病院の乳腺外来の混雑
乳腺専門クリニックの増加
中核病院乳腺専門医
⇔ 地域乳腺専門医
乳腺専門医
⇔ 他領域の医師（一般内科、
整形外科など）
42転移・再発乳がん患者の特徴
転移・再発乳がん
生存期間が比較的長い
(中央値: 2-3年）
食べられる
薬物療法の選択肢が多く、比較的感受性が高い
•ホルモン療法 •化学療法 •分子標的療法 骨転移、脳転移による
ADLの低下
43転移・再発乳癌の薬物療法の目的
マンモグラフィ 乳房のしこり 全身微小転移 無症状の転移 臓器機能障害 死 症状を伴う転移 術前・術後 薬物療法治癒
転移・再発 がんの薬物 療法症状緩和
延命 44抗がん剤治療と緩和ケア
三次化 学 療法 副作用や症状に対する対症的治療（緩和ケア） 癌の進行生活
全面的緩和ケ ア 死 積極的抗がん剤治療 45転移・再発乳がん
病悩期間が長い
診療科
日数
肝胆膵内科
75.6
消化管内科
161.3
呼吸器内科
256.2
乳腺内科
606.3
終末期の援助依頼までの平均日数
国立がんセンター中央病院 相談支援センター 大松重宏氏より提供 46治療の流れ
遠隔転移 ホルモン感受性なし 症状のある内臓転移 ホルモン感受性あり 骨・軟部組織転移のみ 症状のない内臓転移 内分泌療法 化学療法 抗HER2療法＋化 学療法 内分泌療法抵抗性 HER2陰性 HER2陽性 日本乳癌学会 乳癌診療ガイドライン2010 47転移・再発乳癌の化学療法
ドラッグラグよりも、治験・臨床試験へのアクセスラグ イリノテカン、TS1(日本では使用可能） 米国National Comprehensive Cancer Network Guideline V2.2011治療法の選択：リスクとメリット
具体的な効果
治癒・延命・症状緩和効果が得られる
可能性
副作用
種類、頻度、重篤度、 支持療法通院・療養負担
家族・地域のサポートコスト
長期予後
併存疾患
全身状態
49BOLERO-2 trial
mTOR阻害剤によるホルモン抵抗性の克服の可能性
Baselga et al. N Eng J Med 2011 Dec 7 (e-pub ahead of print) 50
「アフィニトール」添付文書 どんな患者にどんなタイミングで使う？ 51
分子標的療法：
膨らむコスト
ハーセプチン タイケルブ アバスチン (血管新生 阻害剤） セツキシマブ* （抗HER1抗体） アフィニトール(mTOR阻害剤） ** 1回(1日）投 与量 2 mg/kg 1250mg/日 10mg/kg 250mg/m2 10mg/日 1回（1日）薬 剤費 60,500 8,100 241,590 134,602 25,422 月間薬剤費 (円) 242,064 243,100 483,180 538,408 762,660 年間薬剤費 (円) 3,146,000 2,956,500 6,281,340 6,999,304 9,151,920 適応症 *大腸がん **腎がん 52 臨床判断Evidence-based medicine
パターン化しやすい 臨床判断 患者価値観 豊富 多数の確立した選択肢 「治癒」を目指す点で 比較的均一 エビデンス手術可能乳癌
エビデンス 患者価値観 限られている 治療開発の最初のステップ 病状、予後の評価 多様 情報・環境により変化転移再発乳癌
エビデンスをあてはめやすい エビデンスの外挿性？＝コンセンサスが重要 53 03-05/11/2011 @ Lisbon
転移乳癌マネジメントに関するガイ
ドライン
基礎研究 画像・病理 薬物療法 放射線療法 臨床試験のエンドポイント 副作用アセスメント コスト 特殊病態 • 骨転移 • 脳転移 • 原発巣に対する局所療法 • 高齢者 www.abc-lisbon.org 54Team B
心理職, 介護職 福祉職, 栄養士 PT/OT, etc…Team A
医師, 薬剤師 看護師 © 2006 Teamoncology.com Ueno et al. Nat Rev Clin Oncol, 2010患者
家族
生き方は患者にしか決められない
55 Ueno NT, Nature Review Clinical Oncology 2010
チームオンコロジーのABC
チーム
A
チーム
B
チーム
C
EBMに基づく医療の提供 患者の自己決定を支援 治療・療養基盤の整備 医師 看護士 薬剤師 放射線技師 栄養士 リハビリ療法士 病理技師 etc. 看護師 臨床心理士 福祉職 ソーシャルワーカー 作業療法士 倫理士 スピリチュアルケア専門家 etc. 家族, 友人 基礎研究者 疫学研究者 製薬メーカー 診断薬メーカー 医療機器メーカー 患者団体 マスメディア 財界 政府 etc.Japan TeamOncology Program (J-TOP) 2010-v1 56
