炎症性疾患(2)自己免疫疾患における炎症-全身性エリテマトーデスの免疫学的病態を例にとって-

炎症性疾患(2)自己免疫疾患における炎症-全身性エ

リテマトーデスの免疫学的病態を例にとって-著者名

勝又 康弘

雑誌名

東京女子医科大学雑誌

巻

90

号

2

ページ

51-58

発行年

2020-04-25

URL

http://hdl.handle.net/10470/00032497

総 説 東女医大誌 90(2): 51-58, 2020.4

炎症性疾患

（2）自己免疫疾患における炎症

―全身性エリテマトーデスの免疫学的病態を例にとって―

東京女子医科大学医学部膠原病リウマチ内科学講座 カツマタ ヤスヒロ

勝又 康弘

（受理 2020 年 1 月 22 日） Inflammatory Disease

(2) Inflammation in Systemic Autoimmune Diseases: Immunopathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus Yasuhiro Katsumata

Department of Rheumatology, School of Medicine, Tokyo Women s Medical University, Tokyo, Japan

The pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE) can be divided into discrete stages. Both environmental and genetic factors contribute to the development of the disease. Triggers such as hormones, microbes, diet, and drugs can elicit autoimmunity. These elements and epigenetic changes drive a sustained loss of tolerance and the spread of autoimmunity. Subsequently, immune-complex deposition and autoantibody-mediated tissue damage can cause chronic inflammation and irreversible damage in end organs. Active SLE is characterized by a remark-ably homogeneous gene expression pattern with overexpression of interferon (IFN)-induced genes, which is the so-called IFN signature. The type I IFN system has been suggested as a driving force behind the disease, that is, nucleic acids derived from apoptotic cells and neutrophil extracellular traps provide the critical ligands to drive expression of type I IFNs from plasmacytoid dendritic cells via toll-like receptors. Type I IFNs increase the pro-duction of B cell-activating factor (BAFF) by macrophages and dendritic cells. BAFF is a cell survival and matu-ration factor for B cells. Type I IFNs also decrease regulatory T cell function. Both T cells and B cells participate in autoreactivity, with B cells ultimately producing autoantibodies. Interleukin 17 production by T cell also con-tributes to organ infiltration by neutrophils.

Key Words: systemic autoimmune disease, systemic lupus erythematosus, interferon signature

はじめに

シリーズ「炎症性疾患」において，

「自己免疫疾患」

の題での総説を担当することになったが，自己免疫

疾患といってもすべてを網羅するとかえって焦点も

はっきりしなくなるので，本稿では，1948 年の血中

LE 細 胞

１）

，1957 年 の 抗 核 抗 体（antinuclear

anti-body：ANA）

２）

の発見以来，

「全身性自己免疫疾患の

プロトタイプ（原型）」と呼ばれる，全身性エリテマ

：勝又康弘 〒162―8666 東京都新宿区河田町 8―1 東京女子医科大学医学部膠原病リウマチ内科学講座 E­mail: [email protected] doi: 10.24488/jtwmu.90.2_51

Copyright Ⓒ 2020 Society of Tokyo Women s Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

トーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）の

免疫学的病態に焦点をあてて概説する．SLE の病態

は幾つかのステージに分かれていると考えられる

３）

．

遺伝的リスクがある集団に，ホルモン，微生物，食

事，薬剤などの環境因子が加わって，エピジェネ

ティックな変化も生じ，免疫寛容が破綻し，自己抗

体がつくられ，種々の免疫異常が引き起こされ，そ

の結果として生じる，免疫複合体の沈着や自己抗体

介在性の組織障害が，全身のさまざまな症状や，慢

性炎症による不可逆的な臓器障害を引き起こすと考

えられている．

1．アポトーシス細胞除去の異常

活動期の SLE リンパ球は分離直後，および培養後

に，アポトーシスの亢進が認められている

４）

．アポ

トーシスの亢進はヌクレオソームを放出し，主な自

己抗原である DNA やヒストンを供給することで病

因的意義がある．アポトーシスに陥った細胞表面の

小胞には，RNA，リボソーム，Ro/SS-A，La/SS-B，

snRNP が含まれている

５）

．したがって，アポトーシス

細胞由来の自己抗原が生物学的に修飾されて，素因

を持ったヒトには抗原となりうる．例えば，紫外線

に曝された皮膚ケラチノサイトはアポトーシスに陥

り，核物質が放出されるが，SLE においてはその除

去が障害されており，それが免疫系をさらに活性化

する．また，SLE 由来培養ケラチノサイトにおいて

は，紫外線照射による

Sm，RNP，Ro/SS-A，La/SS-B といった自己抗原の表出が健常人由来細胞よりも

高いという報告がある

６）

．また，DNase I と同種の

DNA 分解酵素である DNASE1L3 はアポトーシス

細胞から分泌されるマイクロパーティクル中のゲノ

ム DNA を消化し，マイクロパーティクル表面のク

ロ マ チ ン へ の 自 己 抗 体 結 合 を 阻 害 す る が，こ の

DNASE1L3 が遺伝的に欠損したマウスやヒトは血

漿中の DNA 値が高く，細胞外マイクロパーティク

ル関連クロマチンが潜在的自己抗原であることが示

唆されている

７）

．

2．自然免疫の異常（Figure 1）

感染や自己抗原などを含む外的・内的危険信号

が，外的環境と接する臓器（肺・腸管・皮膚・末梢

リンパ節）に存在する樹状細胞を主に介して自然免

疫を活性化する．多くの細菌やウイルスによって共

有される病原体関連分子パターンは，樹状細胞の

toll-like receptor（TLR）によって認識される．SLE

にとって極めて重要なことに，樹状細胞や B 細胞の

TLR9 は CpG DNA 配 列 に 結 合 す る こ と が で き

る

８）９）

．この配列は細菌 DNA では一般的で，ほ乳類

DNA ではまれだが，SLE 患者においては増加して

いる．したがって，SLE の樹状細胞は，組織や循環

中の CpG 核酸によって活性化されうる．さらに，

DNA―抗 dsDNA 抗 体 免 疫 複 合 体 も TLR9 に 結 合

し，抗 dsDNA 抗体は樹状細胞上の FcRγRIIA 受容

体に結合し，自然免疫をさらに活性化する．また，

SLE に特徴的な RNA―蛋白複合体も TLR7 に結合

しうる

１０）

．TLR を介して plasmacytoid dendritic cell

（pDC）が刺激されると，interfeon（IFN）-

α や β など

の I 型 IFN が産生され，あるいは他の経路で産生さ

れた IFN などが樹状細胞やマクロファージなどを

刺激する．活性化した樹状細胞やマクロファージは，

主要組織適合遺伝子複合体（major

histocompatibil-ity complex：MHC）に抗原ペプチドを呈示し，T

細胞を活性化する．加えて，活性化マクロファージ

はさまざまなサイトカインを分泌し，T 細胞や B

細胞の成熟や活性化を促し，免疫グロブリンの産生

とクラススイッチを増加させる．このような一連の

過程は健常人でも起こりうることではあるが，SLE

患者において異なるのは，CpG 配列を持った低メチ

ル化 DNA や

１１）

，DNA―抗 dsDNA 抗体免疫複合体や

（成熟 B 細胞の機能が通常通りであれば抑制されて

いるはずの）EB ウイルス感染・再活性化

１２）

の量が多

いことである．また，前述の TLR や FcγR の遺伝子

変異も関与すると考えられる．このようにして活性

化された T 細胞や B 細胞が，獲得免疫の異常を引き

起こす．

3．獲得免疫の異常（Figure 1）

外来抗原または自己抗原は活性化した樹状細胞や

マクロファージなどの抗原提示細胞に遭遇し，抗原

提示細胞によって細胞内に取り込まれ，ペプチドに

処理され，MHC/ペプチド複合体を介して T 細胞に

第一の刺激を与え，CD86 を介して第二の刺激が与

えられる．CD4 陽性ヘルパー T 細胞は，活性化され

て IFN-γ，interleukin（IL）-6，IL-10 などのサイトカイ

ンを分泌して，B 細胞が抗体を分泌するのを助ける．

また，単球によって分泌された IL-10 や BAFF（B

cell activating factor belonging to the tumor

necro-sis factor family）などのサイトカインが B 細胞の成

熟と免疫グロブリンの分泌を促進し，IFN-γ などの

サイトカインは，T 細胞の成熟・活性化を促進する．

SLE においては，産生された多彩な自己抗体の一部

が，それ自体が標的臓器に結合し，あるいは，抗原

と結合して免疫複合体を形成し，抗体依存性細胞傷

Figure 1 Immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE).

In patients with SLE, nucleic acids derived from apoptotic cells and neutrophil extracel-lular traps (NETs) provide the critical ligands to drive the expression of type I interferons (IFNs) from plasmacytoid dendritic cells (pDCs) via toll-like receptors. The produced type I IFN stimulates both innate and adaptive immune systems, contributing to loss of tolerance and a sustained autoimmune disease process. Type I IFNs promote the differentiation of monocytes into conventional dendritic cells (cDCs) and the expression of MHC class II mol-ecules and the costimulatory molmol-ecules CD80 and CD86 by these dendritic cells (DCs). Na-ïve T cells interact with cDCs and differentiate into T follicular helper (Tfh) cells. Tfh cells promote B cell maturation in germinal centers through the production of interleukin 21 (IL-21). Type I IFNs also increase the production of B cell-activating factor (BAFF) by mac-rophages and DCs. BAFF is a cell survival and maturation factor for B cells. Plasma cells ultimately produce autoantibodies. Immune-complex deposition and autoantibody-mediated tissue damage drive chronic inflammation and irreversible damage in end organs.

害や補体活性化を通じて組織を傷害することが，そ

の病態の主体とされる．

活動期 SLE においては，ナイーブ B 細胞の減少

と形質細胞の増加が認められる

１３）

．SLE においては，

健常人と異なり，自己抗体が生来のレパトワから除

かれずに産生され続ける

１４）

．抑制性受容体である

FcRγRIIA 受容体は，SLE メモリー B 細胞において

は発現低下しており，そのため B 細胞受容体からの

シグナルが持続することがその一因とされる

１５）

．一

方，SLE 患者では，B 細胞の分化・生存，増殖，免

疫グロブリン産生に重要な役割を果たす BAFF の

血清濃度や mRNA の増加が認められ，抗 dsDNA

抗体価と相関する

１６）

．また，SLE 患者において BAFF

と結合していない BAFF 受容体は減少しており，両

者の結合が持続的に生じていると推測される

１７）

．さ

らに，高活動性 SLE 患者において，増加した形質細

胞からも BAFF が分泌され，オートクラインの形で

自己をさらに刺激し，活性化していることも報告さ

れている

１８）

．また，SLE 末梢血において，T 細胞では

IFN-γ 産生能が亢進しており，単球では IFN-γ に対

する BAFF 産生が亢進している

１９）

．また，SLE 末梢

血においては，標的組織への遊走に一致してケモカ

イン受容体を発現する CD11c

hi

_T-bet

＋

_{B 細胞}

２０）

や，異

なる 2 つの抗原に反応する B 細胞受容体を持つ B

細胞（B

2R

細胞）

２１）

のような特殊な B 細胞の頻度が高

く，これらも SLE の病態に寄与していると考えられ

ている．

T 細胞は，MHC との関連や養子細胞移植実験の

結果から，SLE の病態の中心と考えられている．

SLE の T 細胞では，刺激に対する閾値の低さや，異

常に亢進した細胞内の Ca

2＋

_{イオンの変動が認めら}

れる．この原因として，T 細胞受容体/CD3 複合体の

Table 1 Autoantibodies in systemic lupus erythematosus.

Autoantibody Clinical presentation Prevalence (%)

Antinuclear antibody/anti-cytoplasmic antibody

Anti-dsDNA antibody* nephritis 60-80

Anti-histone antibody 60-70

Anti-Sm antibody* neuropsychiatric syndrome, nephritis 20-30 Anti-Ro/SS-A antibody neonatal lupus, subacute cutaneous

lu-pus erythematosus

30-40

Anti-La/SS-B antibody sicca syndrome 5-15

Anti-U1-RNP antibody Raynaud s phenomenon, pulmonary hy-pertension

30-50

Anti-PCNA antibody thrombocytopenia, nephritis 3-5

Anti-ribosomal P antibody neuropsychiatric syndrome, liver injury 10

LE cell* (Anti-DNA-histone complex antibody) 10

Anti-blood cell antibody

Anti-lymphocyte antibody lymphocytopenia 5-20

Anti-neutrophil antibody granulocytopenia Anti-erythrocyte antibody hemolytic anemia Anti-platelet antibody thrombocytopenia Serum protein

Rheumatoid factor 15-30

Antiphospholipid antibody antiphospholipid syndrome: thrombosis, pregnancy-related complication

10-30 Lupus anticoagulant

Anticardiolipin antibody Organ specific autoantibody

Anti-thyroglobulin antibody Hashimoto s thyroiditis *SLE disease specific antibody.

CD3ζ 鎖が欠如し

２２）

_{，FcRγ 鎖で代替されているこ}

と

２３）

，それが通常の T 細胞では見られない過剰に発

現した spleen tyrosine kinase と関係しながら刺激

を伝達するのに関与していることが示された

２３）

．ま

た，SLE の T 細胞では，接着分子 CD44 などの発現

が増強しており，そのため組織への遊走が亢進して

いると考えられる

２４）

．また，濾胞性ヘルパー T（T

follicular helper：Tfh）細胞はリンパ濾胞における

胚中心の形成，B 細胞の親和性成熟など液性免疫に

特化した機能を持つヘルパー T 細胞であるが，末梢

血中にもそれと類似した，CXCR5

hi

_ICOS

hi

_PD-1

hi

_とし

て 同 定 さ れ る 循 環 Tfh 細 胞 が 存 在 し，細 胞 内 の

IL-21 が発現増加しており，SLE 患者末梢血中にお

いては，対照と比較してこの循環 Tfh 細胞が増加し

ている

２５）

．また，可溶性 OX40L はナイーブ/メモリー

ヘルパー T 細胞に，IL-21 などの Tfh 細胞関連遺伝

子を誘導すること，OX40 発現抗原提示細胞の頻度

は SLE 患者血液中で増加し，かつ，疾患活動性や

Tfh 細胞の頻度と相関していること，また，抗原提示

細 胞 上 の OX40 発 現 は，RNA 含 有 免 疫 複 合 体 に

よって TLR7 を介して誘導されていることが報告

された

２６）

．併せて考えると，樹状細胞やマクロファー

ジが，免疫複合体中の RNA によって刺激され，OX

40 などを介してナイーブ T 細胞を Tfh 細胞に分化

させ，2 次リンパ組織の胚中心において Tfh 細胞が

IL-21 や各受容体を介して B 細胞と相互作用して，B

細胞がメモリー B 細胞や形質細胞に分化すると考

えられた．一方，免疫寛容を維持するのに重要な制

御性 T 細胞（regulatory T Cell：Treg）については，

「活 動 期 SLE に お い て は Treg が 減 少 し て お り，

SLE の活動性と逆相関している」という報告が多い

が，健常人と変わらない，あるいは逆に増えている

という報告もある

２７）

．また，ステロイド・血漿交換療

法・リツキシマブなどの治療による症状改善に伴っ

て Treg が増加したという報告や

２７）

，SLE 患者を対

象とした低用量 IL-2 の臨床試験において，臨床的有

効性に一致して Treg が増加したという報告があ

る

２８）２９）

．

4．自己抗体

３０）

SLE において自己抗体は細胞表面のみならず，細

胞核および細胞質に認められる多数の自己抗原に対

して産生される（Table 1）．さらに血清中 の IgG

や凝固因子などの可溶性分子に対する抗体も存在す

る．特に細胞核成分に対する抗体，ANA は特徴的

で，患者の 95% 超に認められ，DNA，RNA，核蛋白

および蛋白―核酸複合体など，細胞代謝に重要な抗原

と反応する．SLE に特異的なのは二本鎖 DNA に対

する抗体（抗 dsDNA 抗体）

３１）

と RNA―蛋白複合体に

対する抗体（抗 Sm 抗体）で，疾患標識抗体となり，

SLE 分類基準にも含まれている

３２）３３）

．ほとんどの自

己抗体は T 細胞依存性で，抗原により誘導されたも

のである．したがって自己抗体産生は免疫寛容の破

綻に伴う自己反応性 T 細胞の活性化と，活性化され

た B 細胞による過剰な抗体産生との両者によると

考えられている．自己反応性リンパ球の活性化には，

Tfh 細胞の解説で述べたように，細胞表面機能分子

およびサイトカインによる細胞間相互作用が関与し

ている．また，SLE モデルマウス（Lyn

−/−

_{マウス）に}

おいて好塩基球による自己抗体誘導，ループス腎炎

の病態形成への関与が示唆されている

３４）

．

5．自己抗体および補体と免疫複合体による組織

障害

SLE における組織障害には，好中球や炎症性サイ

トカインによる障害，細胞傷害性 T 細胞による IV

型アレルギー，あるいは細胞表面の自己抗原に対す

る自己抗体の結合と補体活性化によって起こる II

型アレルギーなどもあるが，病態形成に最も重要な

のは自己抗原・自己抗体・補体などが互いに結合し

た免疫複合体が組織に沈着し，補体活性化や血小板

凝集により傷害する III 型アレルギーである

３５）

．これ

は患者血清中に免疫複合体の増加や補体の減少，病

変部に免疫グロブリンと補体の沈着が認められ，自

己抗体活性が証明されることから確かめられる．免

疫複合体の生物活性は，抗原の分子量，荷電状態，

抗体価，抗体のクラス，サブクラス，親和性，補体

結合能，抗原抗体比に依存する．また，一般的に，

免疫複合体は，血管の乱流の部位，あるいは腎糸球

体などの高圧の部位に沈着する傾向がある．モノク

ローナル抗 dsDNA 抗体はリン脂質（カルジオリピ

ンなど），プロテオグリカン，IgG，核蛋白，細胞骨

格成分，細菌またはリンパ球などの細胞膜，神経細

胞とも交差反応し免疫複合体を形成することができ

る．抗 dsDNA 抗体の病因的役割は，疾患活動性と関

連することと

３６）∼４０）

，活動性腎炎患者の糸球体溶出液

中に濃縮された抗 dsDNA 抗体が単離されたこと，

および正常動物に抗 dsDNA 抗体を投与し腎炎が惹

起されたことから示唆されている

４１）

．抗 dsDNA 抗

体以外で臨床像に影響を及ぼす自己抗体として，新

生児ループス

４２）∼４４）

，および亜急性皮膚エリテマトー

デス

４５）

における抗 Ro/SS-A 抗体，血栓症・血小板減

少 症 お よ び 習 慣 性 流 産 に お け る 抗 リ ン 脂 質 抗

体

４６）∼４８）

，および各血球成分に対する抗体があげられ

る

４９）∼５３）

．また，抗 C1q 抗体は，SLE などで高頻度に

認められる抗体であり，従来特にループス腎炎との

関連が深いとされ

５４）

，ループス腎炎の病態との直接

的関連を示唆する基礎的報告もある

５５）

．しかし，その

後の筆者らの検討では，抗 C1q 抗体は SLE の全般

的活動性と関連するが，腎炎と特異的に関連するわ

けではないことが示された

５６）

．

ANA が，細胞内に位置する抗原に作用しうるの

か明らかではなかったが，既述したもの以外にも次

のような機序が考えられていた．紫外線照射により

抗原が膜に移行することから

５７）

，細胞膜で抗体が作

用できる．また ANA が細胞内に侵入し，核抗原と結

合して細胞機能を混乱させることを示唆する報告も

ある

５８）

．

6．IFN signature

上述のように，これまで SLE の免疫学的病態とし

ては，さまざまなものが報告されていたが，その相

互の関係や全体像は必ずしも明らかではなかった．

しかし 2003 年頃からの IFN-α に関する一連の研究

により，それらが互いに関連づけられ，1 枚の絵の中

で理解できるようになってきた．すなわち，SLE

病態の最近の仮説では，前述のアポトーシスや後述

の neutrophils extracellular traps（NETs）由 来 の

DNA や RNA が TLR を 介 し て pDC を 刺 激 し て I

型 IFN（IFN-α，β，ω，κ，ε，τ）が産生され，ある

いは他の経路で産生された IFN が樹状細胞やマク

ロファージを刺激し，BAFF の産生を介して B 細胞

が活性化されたり，Treg の機能が低下させられた

り，炎症細胞が局所に遊走するなどして，腎や皮膚

などの組織障害を招くと推測されている．実際，SLE

患者の末梢血単核球や各標的組織において，I 型

IFN 誘導遺伝子群の過剰発現が観察され，この現象

は IFN signature と呼ばれている

５９）

．さらに，ステロ

イドパルス療法を受けた SLE 患者において，治療前

後で評価したところ，複数の IFN 誘導遺伝子の発現

低下が確認された．さらに，SLE

患者において，IFN-α 中和抗体の投与によって IFN signature が減少し

たことが報告された

６０）

．但し，これらの「IFN

signa-ture」に含まれる IFN 誘導遺伝子の種類や数は，報

告者間で必ずしも一致しておらず，またその測定法

についてもさまざまな方法がある．また，SLE 患者

血清中のアポトーシス由来膜小胞に含まれる核酸に

I 型 IFN 誘 導 活 性 が あ り，cyclic guanosine

mono-phosphate（GMP）-AMP synthase（cGAS）や

stimu-lator of interferon genes（STING）のノックアウトに

より単球系レポーター細胞株の I 型 IFN 誘導活性

が低下することが報告され，TLR 以外の経路がある

ことも示唆されている

６１）

．

7．NETosis

SLE 患者の末梢血単核球の中には，浮遊密度の低

い好中球のサブセット（low-density granulocytes：

LDGs）が含まれており，この細胞は細菌の貪食能が

低 い 一 方 で，LL-37 や IL-17 な ど の 炎 症 性 蛋 白，

dsDNA などの自己抗原を分泌する，NETs の合成能

が高いこと，このような NETosis を通じて，内皮細

胞の傷害や pDC による IFN-α 産生の刺激をする能

力が高いことが示されている

６２）∼６４）

．また，I 型 IFN

は，好中球に NETs 分泌を前準備させるので，正の

フィードバック回路があることが示唆されている．

おわりに

SLE の免疫学的病態に焦点をあてて概説した．自

己免疫疾患における炎症の理解の一助になれば幸甚

である．

開示すべき利益相反状態はない． 文 献

1）Hargraves MM: Production in vitro of the L.E. cell phenomenon; use of normal bone marrow elements and blood plasma from patients with acute dissemi-nated lupus erythematosus. Proc Staff Meet Mayo Clin 24: 234―237, 1949

2）Friou GJ, Finch SC, Detre KD: Interaction of nu-clei and globulin from lupus erythematosis serum demonstrated with fluorescent antibody. J Immu-nol 80: 324―329, 1958

3）Tsokos GC, Lo MS, Costa Reis P et al: New in-sights into the immunopathogenesis of systemic lu-pus erythematosus. Nat Rev Rheumatol 12 : 716 ― 730, 2016

4）Emlen W, Niebur J, Kadera R: Accelerated in vi-tro apoptosis of lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus. J Immunol 152 : 3685―3692, 1994

5）Casciola-Rosen LA, Anhalt G, Rosen A: Autoanti-gens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J Exp Med 179: 1317― 1330, 1994

6）Golan TD, Elkon KB, Gharavi AE et al: En-hanced membrane binding of autoantibodies to cul-tured keratinocytes of systemic lupus erythemato-sus patients after ultraviolet B/ultraviolet A irra-diation. J Clin Invest 90: 1067―1076, 1992

7）Sisirak V, Sally B, D Agati V et al: Digestion of chromatin in apoptotic cell microparticles prevents autoimmunity. Cell 166: 88―101, 2016

8）Christensen SR, Kashgarian M, Alexopoulou L et

al: Toll-like receptor 9 controls anti-DNA

autoanti-body production in murine lupus. J Exp Med 202: 321―331, 2005

9）Means TK, Latz E, Hayashi F et al: Human lupus autoantibody-DNA complexes activate DCs through cooperation of CD32 and TLR9. J Clin In-vest 115: 407―417, 2005

10）Savarese E, Chae OW, Trowitzsch S et al: U 1 small nuclear ribonucleoprotein immune complexes induce type I interferon in plasmacytoid dendritic cells through TLR7. Blood 107: 3229―3234, 2006 11）Kaplan MJ, Lu Q, Wu A et al: Demethylation of

promoter regulatory elements contributes to perfo-rin overexpression in CD4+ lupus T cells. J Immu-nol 172: 3652―3661, 2004

12）Gross AJ, Hochberg D, Rand WM et al: EBV and systemic lupus erythematosus: a new perspective. J Immunol 174: 6599―6607, 2005

13）Odendahl M, Jacobi A, Hansen A et al: Disturbed peripheral B lymphocyte homeostasis in systemic lupus erythematosus. J Immunol 165 : 5970 ― 5979, 2000

14）Yurasov S, Tiller T, Tsuiji M et al: Persistent ex-pression of autoantibodies in SLE patients in remis-sion. J Exp Med 203: 2255―2261, 2006

15）Mackay M, Stanevsky A, Wang T et al: Selective dysregulation of the FcgammaIIB receptor on memory B cells in SLE. J Exp Med 203: 2157―2164, 2006

16）Stohl W, Metyas S, Tan SM et al: B lymphocyte stimulator overexpression in patients with sys-temic lupus erythematosus : longitudinal observa-tions. Arthritis Rheum 48: 3475―3486, 2003

17）Carter RH, Zhao H, Liu X et al: Expression and occupancy of BAFF-R on B cells in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 52 : 3943 ― 3954, 2005

18）Chu VT, Enghard P, Schürer S et al: Systemic ac-tivation of the immune system induces aberrant BAFF and APRIL expression in B cells in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 60: 2083―2093, 2009

19）Harigai M, Kawamoto M, Hara M et al: Exces-sive production of IFN-gamma in patients with sys-temic lupus erythematosus and its contribution to induction of B lymphocyte stimulator / B cell-activating factor / TNF ligand superfamily-13 B. J Immunol 181: 2211―2219, 2008

20）Wang S, Wang J, Kumar V et al: IL-21 drives ex-pansion and plasma cell differentiation of autoreac-tive CD11chiT-bet+B cells in SLE. Nat Commun 9: 1758, 2018

21）Sang A, Danhorn T, Peterson JN et al: Innate and adaptive signals enhance differentiation and expan-sion of dual-antibody autoreactive B cells in lupus. Nat Commun 9: 3973, 2018

22）Liossis SN, Ding XZ, Dennis GJ et al: Altered pat-tern of TCR / CD 3-mediated protein-tyrosyl phos-phorylation in T cells from patients with systemic lupus erythematosus. Deficient expression of the T cell receptor zeta chain. J Clin Invest 101 : 1448 ―

1457, 1998

23）Enyedy EJ, Nambiar MP, Liossis SN et al: Fc epsi-lon receptor type I gamma chain replaces the defi-cient T cell receptor zeta chain in T cells of pa-tients with systemic lupus erythematosus. Arthri-tis Rheum 44: 1114―1121, 2001

24）Li Y, Harada T, Juang YT et al: Phosphorylated ERM is responsible for increased T cell polariza-tion, adhesion, and migration in patients with sys-temic lupus erythematosus. J Immunol 178: 1938― 1947, 2007

25）Choi JY, Ho JH, Pasoto SG et al: Circulating folli-cular helper-like T cells in systemic lupus erythe-matosus: association with disease activity. Arthritis Rheumatol 67: 988―999, 2015

26）Jacquemin C, Schmitt N, Contin-Bordes C et al: OX 40 ligand contributes to human lupus patho-genesis by promoting T follicular helper response. Immunity 42: 1159―1170, 2015

27）Chavele KM, Ehrenstein MR: Regulatory T-cells in systemic lupus erythematosus and rheumatoid ar-thritis. FEBS Lett 585: 3603―3610, 2011

28）He J, Zhang R, Shao M et al: Efficacy and safety of low-dose IL-2 in the treatment of systemic lupus erythematosus : a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 79 : 141 ― 149, 2020

29）He J, Zhang X, Wei Y et al: Low-dose interleukin-2 treatment selectively modulates CD4(+) T cell sub-sets in patients with systemic lupus erythematosus. Nat Med 22: 991―993, 2016

30）Rahman A, Isenberg DA: Systemic lupus erythe-matosus. N Engl J Med 358: 929―939, 2008

31）Bernstein KA, Kahl LE, Balow JE et al: Serologic markers of lupus nephritis in patients : use of a tissue-based ELISA and evidence for immunopa-thogenic heterogeneity. Clin Exp Immunol 98: 60― 65, 1994

32）Aringer M, Costenbader K, Daikh D et al: 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 78: 1151―1159, 2019

33）Aringer M, Costenbader K, Daikh D et al: 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheuma-tol 71: 1400―1412, 2019

34）Charles N, Hardwick D, Daugas E et al: Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med 16: 701― 707, 2010

35）Cochrane CG, Koffler D : Immune complex dis-ease in experimental animals and man. Adv Immu-nol 16: 185―264, 1973

36）Isenberg DA, Dudeney C, Williams W et al: Dis-ease activity in systemic lupus erythematosus re-lated to a range of antibodies binding DNA and synthetic polynucleotides. Ann Rheum Dis 47: 717― 724, 1988

37）Miniter MF, Stollar BD, Agnello V: Reassessment

of the clinical significance of native DNA antibodies in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum

22: 959―968, 1979

38）Swaak AJ, Groenwold J, Bronsveld W: Predictive value of complement profiles and anti-dsDNA in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 45: 359―366, 1986

39）ter Borg EJ, Horst G, Hummel EJ et al: Measure-ment of increases in anti-double-stranded DNA an-tibody levels as a predictor of disease exacerbation in systemic lupus erythematosus. A long-term, pro-spective study. Arthritis Rheum 33: 634―643, 1990 40）Bootsma H, Spronk P, Derksen R et al:

Preven-tion of relapses in systemic lupus erythematosus. Lancet 345: 1595―1599, 1995

41）Krishnan C, Kaplan MH: Immunopathologic stud-ies of systemic lupus erythematosus. II. Antinu-clear reaction of gamma-globulin eluted from homo-genates and isolated glomeruli of kidneys from pa-tients with lupus nephritis. J Clin Invest 46: 569 ― 579, 1967

42）Mevorach D, Raz E, Shalev O et al: Complete heart block and seizures in an adult with systemic lupus erythematosus. A possible pathophysiologic role for anti-SS-A / Ro and anti-SS-B / La autoanti-bodies. Arthritis Rheum 36: 259―262, 1993

43）Reichlin M, Brucato A, Frank MB et al: Concen-tration of autoantibodies to native 60-kd Ro/SS-A and denatured 52-kd Ro/SS-A in eluates from the heart of a child who died with congenital complete heart block. Arthritis Rheum 37: 1698―1703, 1994 44）Brucato A: Prevention of congenital heart block in

children of SSA-positive mothers. Rheumatology (Oxford) 47 (Suppl 3): iii35―37, 2008

45）Lee LA, Gaither KK, Coulter SN et al: Pattern of cutaneous immunoglobulin G deposition in sub-acute cutaneous lupus erythematosus is repro-duced by infusing purified anti-Ro (SSA) autoanti-bodies into human skin-grafted mice. J Clin Invest

83: 1556―1562, 1989

46）Koike T, Tsutsumi A, Ichikawa K et al: Anti-genic specificity of the anticardiolipin antibodies. Blood 85: 2277―2280, 1995

47）McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN et al: Anti-phospholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes a lipid-binding inhibi-tor of coagulation: beta 2-glycoprotein I (apolipopro-tein H). Proc Natl Acad Sci U S A 87: 4120―4124, 1990

48）Bevers EM, Galli M, Barbui T et al: Lupus antico-agulant IgG s (LA) are not directed to phospholipids only, but to a complex of lipid-bound human prothrombin. Thromb Haemost 66: 629―632, 1991 49）Williams RC Jr, Bankhurst AD, Montaño JD: IgG

antilymphocyte antibodies in SLE detected by 125I protein A. Arthritis Rheum 19: 1261―1270, 1976 50）Winfield JB, Shaw M, Yamada A et al: Subset

specificity of antilymhocyte antibodies in systemic lupus erythematosus. II. Preferential reactivity with T4+ cells is associated with relative depletion of autologous T4+ cells. Arthritis Rheum 30: 162―

168, 1987

51）Leddy JP, Falany JL, Kissel GE et al: Erythrocyte membrane proteins reactive with human ( warm-reacting) anti-red cell autoantibodies. J Clin Invest

91: 1672―1680, 1993

52）Karpatkin S, Lackner HL : Association of anti-platelet antibody with functional anti-platelet disorders. Autoimmune thrombocytopenic purpura, systemic lupus erythematosus and thrombopathia. Am J Med 59: 599―604, 1975

53）Berchtold P, Harris JP, Tani P et al: Autoanti-bodies to platelet glycoproteins in patients with disease-related immune thrombocytopenia. Br J Haematol 73: 365―368, 1989

54）Trendelenburg M, Lopez-Trascasa M, Potlukova

E et al: High prevalence of anti-C1q antibodies in

biopsy-proven active lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 21: 3115―3121, 2006

55）Flierman R, Daha MR: Pathogenic role of anti-C1q autoantibodies in the development of lupus nephri-tis――a hypothesis. Mol Immunol 44: 133―138, 2007 56）Katsumata Y, Miyake K, Kawaguchi Y et al:

Anti-C1q antibodies are associated with systemic lupus erythematosus global activity but not specifi-cally with nephritis: a controlled study of 126 con-secutive patients. Arthritis Rheum 63: 2436― 2444, 2011

57）LeFeber WP, Norris DA, Ryan SR et al: Ultravio-let light induces binding of antibodies to selected nuclear antigens on cultured human keratinocytes. J Clin Invest 74: 1545―1551, 1984

58）Vlahakos D, Foster MH, Ucci AA et al: Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells, bind to nuclei, and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo. J Am Soc Nephrol 2: 1345― 1354, 1992

59）Bennett L, Palucka AK, Arce E et al: Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood. J Exp Med 197: 711―723, 2003 60）Merrill JT, Wallace DJ, Petri M et al: Safety

pro-file and clinical activity of sifalimumab, a fully hu-man anti-interferonα monoclonal antibody, in sys-temic lupus erythematosus: a phase I, multicentre, double-blind randomised study. Ann Rheum Dis 70: 1905―1913, 2011

61）Kato Y, Park J, Takamatsu H et al: Apoptosis-derived membrane vesicles drive the cGAS-STING pathway and enhance type I IFN production in sys-temic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 77 : 1507―1515, 2018

62）Denny MF, Yalavarthi S, Zhao W et al: A distinct subset of proinflammatory neutrophils isolated from patients with systemic lupus erythematosus induces vascular damage and synthesizes type I IFNs. J Immunol 184: 3284―3297, 2010

63）Villanueva E, Yalavarthi S, Berthier CC et al: Netting neutrophils induce endothelial damage, in-filtrate tissues, and expose immunostimulatory molecules in systemic lupus erythematosus. J Im-munol 187: 538―552, 2011

64）Bosch X: Systemic lupus erythematosus and the neutrophil. N Engl J Med 365: 758―760, 2011