乳癌・甲状腺癌で命を落とさない時代を実現するた
めに
著者
石田 孝宣
雑誌名
東北医学雑誌
巻
129
号
2
ページ
155-157
発行年
2017-12
URL
http://hdl.handle.net/10097/00128759
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教授就任記念講演
― 2017年 5 月 25 日（木） : 医学部百周年開設記念ホール 星陵オーディトリアム 講堂乳癌・甲状腺癌で命を落とさない時代を実現するために
東 北 大 学 教 授 石 田 孝 宣2 略 歴 1987年 東北大学医学部卒業 1987年 岩手県立中央病院で外科初期研修 1989年 東北大学医学部第二外科入局 1990年 長井市立総合病院で後期研修後，東北大学第二外科帰局 1997年 秋田厚生連由利組合病院外科医長 1998年 医学博士号取得（東北大学） 2000年 東北大学医学部附属病院 乳腺・内分泌外科 助手 2004年 東北大学病院 乳腺・内分泌外科 講師 2008年 東北大学大学院医学系研究科外科病態学講座腫瘍外科学分野 准教授 2017年 東北大学大学院医学系研究科外科病態学講座乳腺・内分泌外科学分野 教授
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教授就任記念講演
―乳癌・甲状腺癌で命を落とさない時代を実現するために
How to Make Breast and Thyroid Cancer Without Deaths a Reality
石 田 孝 宣 東北大学大学院医学系研究科 乳腺・内分泌外科学分野 は じ め に 乳癌は，女性の悪性腫瘍では最も多く，日本人女性 の約 11 人に 1 人が罹患する時代となりました．残念 ながら，死亡率，死亡数ともに増加の一途を辿ってい ます．こうした背景の中，私はこれまで，病理学，分 子生物学を基盤にした基礎研究，検診，画像診断，手 術・薬物療法を中心とした臨床研究，そしてこれらを つなぐ ER・ホルモン環境を中心としたバイオマー カー，およびナノテクノロジー等を対象としたトラン スレーショナル・リサーチを行って参りました．本稿 では，それらの研究の代表をご紹介し，今後の展望に ついて述べさせて頂きます． 1. 乳癌の乳管内進展と乳房温存療法
乳癌の多くは，末梢乳管（terminal duct lobular unit : TDLU）から発生し，中心乳管に向かって乳管内を進 展して行きます．乳房温存療法における根治性を高め るためには，乳癌の乳管内進展の生物学的特性と臨床 病理学的意義を追求する必要があります．私はまず， 乳癌の乳管内進展を三次元構築法を用いて 4 つの Gradesに 分 類 し， 浸 潤 巣， 乳 管 内 病 巣 に お け る MUC1抗 原，Sialyl-Tn抗 原，c-erbB2 （HER2），p53
の発現が断端陽性，温存乳房内再発と有意に相関する ことを報告しました1）．さらに，2 次元での簡便な定
義である，extensive intraductal component （EIC）と 3 次 元 で の 定 義 で あ る intraductal spread of carcinoma （ISC） を対比し，EIC 陰性の中に高度な ISC を有する
症例が 25% あることを究明し，新たな二次元検索法 を提唱しました1）． さらに，術前の癌の広がり診断における CT と MRI の対比を行い，それぞれの有用性について検討し，手 術への応用を実現する2）とともに，術中断端病理診断 の有用性を明らかにしました3）． 現在，乳房温存療法は早期の乳癌に対する治療法と して，ガイドラインでも強く推奨されていますが，局 所進行乳癌に対しても，術前薬物療法にて縮小が得ら れた症例では積極的に施行されています．根治性と整 容性を兼ね備えた乳房温存療法の確立に向けて，今後 も研究を重ねて参ります． 2. 乳癌検診における新たな科学的根拠の創出 上記の乳房温存療法の対象を増加させるためには， 乳癌検診による早期発見が不可欠です．現在，乳癌検 診において，死亡率減少効果が科学的に証明されてい るのは，マンモグラフィ検診のみです．しかし，高濃 度乳房の多い 40 歳代においては，マンモグラフィの 感度が低下することが明らかになっています．そこで， 国家プロジェクトとして，日本で初の大規模無作為化 比 較 試 験 で あ る Japan Strategic Anti-cancer
Ran-domized Trial （J-START）を 2007 年より行ってきまし
た．この研究は，がん対策のための戦略研究「乳がん 検診における超音波検査の有効性を検証するための比 較試験」で，日本全国から 40 歳代女性，76,145 名に 参加していただきました4）．この研究結果の第 1 報が， The Lancet誌で世界に向けて発信され，マンモグラ フィ単独の検診と比較して，マンモグラフィに超音波 を追加した群では乳癌の発見数が 1.5 倍（p=0.0003） に増加し，中間期癌の数を半減 （p=0.034）させるこ とが判明しました．マンモグラフィ所見陰性，超音波 所見陽性で発見される乳癌は腫瘤径の小さい浸潤癌が 多いことも報告されました5,6）． 一方で，マンモグラフィに超音波を追加することで， 特異度が低下し，不要な精密検査が増加することも明 らかとなりました．今後，総合判定などこれらの不利 益を軽減する方策の基盤を構築するとともに，超音波 による死亡率減少効果の有無を検証して行く必要があ ります．
156 石田 ─ 乳癌・甲状腺癌で命を落とさない時代を実現するために 3. トランスレーショナル・リサーチの推進 乳癌研究は，2000 年代に入って遺伝子解析に基づ くサブタイプ分類の導入に伴い，飛躍的な進歩を遂げ ました．このサブタイプを，簡便で安価な病理検索方 法でサロゲートする手法が普及したため，乳癌に対す る薬物療法も格段の進歩を遂げ，治療成績の目覚まし い向上につながりました．これに伴い，内分泌療法， 分子標的治療，化学療法の各領域で，治療効果予測因 子，予後予測因子として，各種バイオマーカー研究が 加速しました． こうした中，乳癌の約 80% がホルモン依存性に増 殖，進展することが明らかとなり，内分泌療法の有効 性に直結するホルモン環境に関する基礎研究が大きな 注目を集めるようになりました．我々は，病理診断学 分野の笹野公伸教授，病理検査学分野の鈴木貴教授ら のグループと共同で，腫瘍局所におけるエストロゲン， アンドロゲンの代謝を中心としたホルモン環境，及び 免疫応答に関する基礎研究を推進してきました7-9） ． また，分子機能解析学分野の林慎一教授らのグループ と共同で，内分泌療法の耐性メカニズムを明らかにす る基礎研究を進め10），いずれの研究も新規治療戦略に つながるトランスレーショナル・リサーチとして，多 くの成果を挙げています． また，医学技術の進歩には目覚ましいものがありま す．そのなかにあって，工学系，理学系技術との連携 は不可欠であります．我々は，医用物理学分野の権田 幸祐教授らのグループと共同で，新規ナノ粒子を用い た高感度がん検出方法の開発に力を入れており，臨床 でのセンチネルリンパ節生検への応用を目指してきま した．さらに，蛍光ナノイメージングを用いた高精度 がん組織診断法の研究により，抗 HER2 抗体-量子ドッ トを用いた新たな病理診断方法の開発に成功し，分子 標的治療の精密な効果判定など，実臨床への応用が現 実のものとなっています11,12）． さらに，女性で最も罹患の多い悪性腫瘍が乳癌であ ることから，遺伝性乳癌に対する注目が高まっていま す．臨床腫瘍学分野の石岡千加史教授，婦人科学分野 の八重樫伸生教授，遺伝医療学分野の青木洋子教授， 腫瘍生物学分野の千葉奈津子教授らのグループと共同 で，BRCA1,2 や p53，ERBB2，CDK4 などがん遺伝子， がん抑制遺伝子に関わる研究に力を入れており，日本 における遺伝性乳癌卵巣癌症候群（Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome : HBOC）研究に関する 基盤整備を推進しています． 4. 甲状腺領域での研究・診療実績 教室では，甲状腺，副甲状腺（上皮小体）の機能的 疾患，および腫瘍性疾患について研究を重ねてきまし た．また，マーシャル諸島における核実験の影響を追 求する目的で，島民に対する甲状腺癌検診を行ってき ており，第 2，3 世代への影響を調査しています．こ れらの経験を活かし，東日本大震災後，福島での甲状 腺検診にも参画しており，次の世代へつながるデータ の収集に全力を挙げています． さらに，気管浸潤を伴う進行した甲状腺癌に対する 気管合併切除術や，悪性度の高い未分化癌に対する新 規分子標的治療を加えた集学的治療などにも積極的に 取り組んでおり，今後，更に発展させて行きたいと考 えています． お わ り に 今後，遺伝子解析技術の進歩により，各遺伝子変異 に応じた治療選択が可能となることが予想されます． 個々人を対象とした真の個別化医療の確立を目指し て，多くの研究分野の皆様方と研究を重ねて参りたい と願っておりますので，どうぞよろしくお願い申し上 げます． 文 献
1） Ishida, T., Furuta, A., Ohuchi, N., et al. （2003） Patho-logical assessment of intraductal spread of carcinoma in relation to surgical margin state in breast-conserving
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2） Harada-Shoji, N., Ishida, T., Ohuchi, N., et al. （2009）
Usefulness of lesion image mapping with multidetec-tor-row helical computed tomography using a dedicated
skin marker in breast-conserving surgery. Eur.
Radiol., 19（4）, 868-874.
3） Fukamachi, K., Ishida, T., Ohuchi, N., et al. （2010） Total-circumference intraoperative frozen section
anal-ysis reduced margin-positive rate in breast-
conserva-tion surgery. Jpn. J. Clin. Oncol., 40, 513-520.
4） Ishida, T., Suzuki, A., Ohuchi, N., et al. （2014） A ran-domized controlled trial to verify the efficacy of the use of ultrasonography in breast cancer screening aged 40-49 （J-START）: 76, 196 women registered. Jpn. J.
Clin. Oncol., 44（2）, 134-140.
5） Ohuchi, N., Ishida, T., Suzuki, A., et al. （2016） Sensi-tivity and specificity of mammography and adjunctive ultrasonography to screen for breast cancer in the Japan strategic anti-cancer randomized trial （J-START）: a
randomised controlled trial. Lancet, 387（10016）, 341-348.
6） Ohuchi, N., Ishida, T., Suzuki, A., et al. （2016） Adjunc-tive ultrasonography for breast cancer screening. Lan-cet, 387（10036）, 2381-2382.
7） Suzuki, T., Ishida, T., Sasano, H., et al. （2003） Estro-gen sulfotransferase and steroid sulfatase in human breast carcinoma. Cancer Research, 63（11）, 2762
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8） Takagi, K., Ishida, T., Suzuki, T., et al. （2013） Intratu-moral concentration of estrogens and clinicopathologi-cal changes in ductal carcinoma in situ following aromatase inhibitor letrozole treatment. Br. J. Cancer,
109（1）, 100-108.
9） Miyashita, M., Ishida, T., Sasano, H., et al. （2015） Prognostic significance of tumor-infiltrating CD8+ and
FOXP3+ lymphocytes in residual tumors and alterations
in these parameters after neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer : a retrospective
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10） Fujii, R., Ishida, T., Hayashi, S., et al. （2014） Increased androgen receptor activity and cell proliferation in aro-matase inhibitor-resistant breast carcinoma. J. Steroid
Biochem. Mol. Biol., 144, 513-522.
11） Gonda, K., Ishida, T., Ohuchi, N., et al. （2015） Highly sensitive imaging of cancer with functional nanoparticles. J. Photopolym. Sci. Technol., 28（5）, 701-705.
12） Gonda, K., Ishida, T., Ohuchi, N., et al. （2017） Quan-titative diagnostic imaging of cancer tissues by using phosphor-integrated dots with ultra-high brightness.
