各論（３）視床下部-下垂体副腎総論、副腎糖質ステロイド

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視床下部視床下部ホルモン産生細胞（視床下部の特定のニューロンで合成されて下垂体ホルモンの合成分泌を調節するホルモン）後葉ホルモン産生神経細胞# ACTH 産生細胞 TSH 産生細胞副腎皮質甲状腺下垂体下位内分泌腺 TRH cortisol T₃,T₄ GH 産生細胞 PRL 産生細胞肝臓乳房 (PRF) PIH IGF-1 LH/FSH 産生細胞性腺 sex hormones ADH OT 視床下部 (間脳)ー下垂体ー末梢内分泌系放出ホルモン：抑制ホルモン： #_{視床下部ホル} モンには含まない CRH 全身 GHRH GHIH (Somatostatin) GnRH (=LHRH) 永山追加スライド

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各論（３) 視床下部

下垂体・副腎総論、副腎糖質ステロイド

A、副腎の構造と発生 B、副腎皮質ホルモンの合成・分泌・作用 C、副腎皮質の疾患 D、性腺ホルモンの合成 20110011 石橋信弘 20110025 小笹宗一郎 20110056 竹内弘之

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A、副腎の構造と発生

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副腎の肉眼構造

• 腎臓と同じく、後腹膜にある器官 • 重さ：５～７ｇ • 栄養血管：上副腎動脈 ←下横隔動脈中副腎動脈 ←腹大動脈下副腎動脈 ←腎動脈単位重量あたりの血流量が最も多い臓器

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副腎の発生

• 副腎皮質：中胚葉由来胎生５週頃、尿生殖堤と腸管膜根の間にある中胚葉細胞が増殖・肥厚して、その原基が作られる • 副腎髄質：外胚葉由来胎生７週頃、神経堤から遊走してきた交感神経系の細胞が皮質原基に進入することで形成される

(7)

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副腎皮質の構造

• １、球状帯：電解質コルチコイド（アルドステロン）を産生皮膜直下の薄い層皮質細胞が球状の塊を形成 • ２、束状帯：糖質コルチコイド（コルチゾール）を産生最も厚い層細胞は縦に並び、細胞索を形成その間を洞様毛細血管が髄質に向かって走行 • ３、網状帯：アンドロゲンを産生皮質の最深部網状をなす細胞索からなる

(9)

B、副腎皮質ホルモンの

合成・分泌とその作用

(10)

ホルモンの分泌様式

• ＣＲＨ：ＡＣＴＨ放出ホルモン視床下部の室傍核で産生されるペプチドホルモン概日リズムやストレスの影響を受ける糖質コルチコイドによる負のフィードバックを受ける

(11)

CRHの分泌

p.529

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各ホルモン作用の流れ

視床下部(室傍核) 下垂体前葉球状層束状層網状層副腎皮質

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POMC

ACTHは、POMCのプロセシングにより生じるペプチドホルモンの１つ。

MSH: melanocyte stimulating hormone→メラニン細胞刺激作用、脂肪分解作用 βLPH: lipotropin →メラニン細胞刺激作用、脂肪分解作用

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メラノフォア

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副腎皮質ホルモンの生成

• ステロイドホルモンはすべてコレステロールから合成される • コレステロールは、一部は副腎皮質細胞内で酢酸から合成されるが、多くは特異受容体を介して細胞内に取り込まれたＬＤＬから供給される p.551

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アンドロステンジオン O O 17,20- リアーゼデヒドロエピアンドロステロン O 副腎皮質ホルモン生合成の主要経路 17-α-ヒドロキシラーゼ 17-ヒドロキシプレグネノロン C=O CH₃ OH CH₃ 17-ヒドロキシプロゲステロン C=O O OH O 11-デオキシコルチゾール C=O CH₂OH OH O コルチゾール C=O CH₂OH OH HO コレステロールプレグネノロン C=O CH₃ コレステロール側鎖切断酵素プロゲステロン C=O CH₃ O 3-β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素 21-β-ヒドロキシラーゼ 11-デオキシコルチコステロン C=O CH₂OH O コルチコステロン C=O CH₂OH O 11-β-ヒドロキシラーゼ HO アルドステロン C=O CH₂OH O コルチコステロイドメチルオキシダーゼ OHC _{*C21ステロイド} *C19ステロイド 17-OHCS 17-KS 永山追加スライド

(17)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 19 11 12 13 14 15 16 17 20- 18 コレステロール核永山追加スライド

(18)

(19)

コルチゾールの代謝 O コルチゾール C=O CH₂OH OH HO O ジヒドロコルチゾール C=O CH₂OH OH HO HO テトラヒドロコルチゾール C=O CH₂OH OH HO グルクロン酸-O テトラヒドロコルチゾールグルクロナイド C=O CH₂OH OH HO O コルチゾン C=O CH₂OH OH HO 17-KS 尿中または糞便中に排泄尿中遊離コルチゾール（１日コルチゾール産生量を反映） 5 % 肝永山追加スライド

(20)

各種ステロイドホルモン（作用と分泌機序

)

• １、電解質コルチコイド（アルドステロン）＠主細胞腎集合管、唾液腺、汗腺に作用して、Ｎａイオンの再吸収とＫイオンの排出を促進⇒体液量の調節＠間在細胞腎集合管でH＋の排出を促進 _{p.937(標準生理)}

(21)

p.555

(22)

各種ステロイドホルモン

• ２、糖質コルチコイド（コルチゾール）主な作用１)血糖値上昇＠肝細胞：糖新生促進＠筋細胞：蛋白質の合成抑制・分解促進＠脂肪組織：血中への脂肪酸＆グリセロール放出を増加２)抗ストレス作用３)カテコールアミン・グルカゴンに対する許容作用４)抗炎症作用５)認知機能や情動を修飾６)骨・Ca代謝７)リン脂質の合成に深く関与

(23)

糖質コルチコイドの分泌機序

負のフィードバック糖質コルチコイド受容体

(24)

腎集合管細胞と受容体

＠腎集合管細胞 Ⅰ型受容体：アルドステロンに高い親和性 Ⅱ型受容体：糖質コルチコイドに高い親和性 ※糖質コルチコイドもアルドステロンと同程度にⅠ型に結合糖質コルチコイドの血中濃度は高いため、アルドステロンの結合が阻害される ⇒１１β-HSDが糖質コルチコイドをコルチゾンに変える

(25)

腎集合管細胞でのステロイド受容体 I型受容体 II型受容体コルチゾールアルドステロン試験官の中では・・・ 11β-hydroxysteroid dehydrogenase コルチゾン高親和性低親和性酵素異常症酵素阻害剤服用(licorice) →過剰な電解質作用疑似アルドステロン過剰 (apparent mineralo- corticoid excess) 永山追加スライド

(26)

各種ステロイドホルモン

• ３、アンドロゲン副腎アンドロゲンは、末梢でテストステロンやエストロゲンに変換されて、性ホルモンとして作用。卵巣機能が低下した女性 ⇒副腎が主たるテストステロンの供給源

(27)

先天性副腎過形成合成酵素の３β-ＨＳＤとＰ４５０ｃ２１やＰ４５０ｃ１１が欠損しているＰ４５０ｃ２１欠損（女児の場合）⇒ 女性仮性半陰陽（男性化現象）糖質コルチコイド（コルチゾル）の合成阻害 ⇒負のフィードバック・ループが切れる ⇒ＡＣＴＨ分泌アンドロゲン p.938(標準生理)

(28)

C、副腎皮質の疾患

①副腎皮質機能亢進症

１、Cushing症候群２、アルドステロン症（Conn症候群）－原発性アルドステロン症－続発性アルドステロン症３、副腎腫瘍 ―男性化副腎腫瘍－女性化副腎腫瘍

(29)

C、副腎皮質の疾患

②副腎皮質機能低下症

１、Addison病

（慢性原発性副腎皮質機能低下症）

(30)

C、副腎皮質の疾患

③混在型（

副腎皮質酵素欠損症）

１、２１-水酸化酵素欠損症２、１７α-水酸化酵素欠損症３、３β-水酸化ステロイド脱水素酵素欠損症４、１１β-水酸化酵素欠損症

(31)

①

-１、Cushing症候群

・原因 ⅰ.下垂体腫瘍 ⅱ.異所性腫瘍 ⅲ.副腎皮質腫瘍・症状高血圧・骨粗鬆症・免疫抵抗性の低下、内出血しやすくなるなど中心性肥満、満月様顔貌

(32)

①

-１、Cushing症候群

下垂体腫瘍異所性腫瘍副腎皮質腫瘍

CRH

ＡＣＴＨ

(33)

①

-２、アルドステロン症

ⅰ.原発性アルドステロン症（Conn症候群）原因：副腎皮質球状帯からのアルドステロン過剰分泌症状：低カリウム血症・代謝性アルカローシスを伴う高血圧など ⅱ.続発性アルドステロン症（多臓器の障害により続発？）原因：レニン過剰分泌によるアルドステロン分泌の増加症状：低カリウム血症・代謝性アルカローシスを伴う高血圧など

(34)

①

-３、副腎腫瘍

ⅰ.男性化副腎腫瘍原因：副腎皮質腫瘍化症状：男性は性早熟女性は男性化、２次性徴の異常 ⅱ.女性化副腎腫瘍原因：エストロゲン産生腫瘍症状：男性は女性化女性は性早熟

(35)

②

-１、Addison病

（慢性原発性副腎皮質機能低下症）

・原因：アルドステロン、コルチゾール、副腎アンドロゲンの欠乏・症状：全身倦怠感、低血圧、低血糖、皮膚色素沈着など

(36)

②

-２、続発性副腎皮質機能低下症

・原因：視床下部もしくは下垂体障害による ACTH分泌の減少・症状：全身倦怠感、低血糖、低血圧など原発性に比べ軽度続発性では皮膚色素沈着が起きない理由 ⇒原発性ではACTH産生と同時にメラニン沈着作用のあるβ-リポトロピンが産生される。

(37)

③

-１、２１-水酸化酵素欠損症

コレステロールプレグネノロンプロゲステロンＤＯＣコルチコステロン 18ＯＨ-ｺﾙﾁｺｽﾃﾛﾝ 17ＯＨ-プレグネノロン 17ＯＨ-プロゲステロンデオキシコルチゾールコルチゾールＤＨＥＡｱﾝﾄﾞﾛｽﾃﾝｼﾞｵﾝアルドステロン

(38)

③

-２、１７α-水酸化酵素欠損症

(39)

③-３、３β-水酸化ステロイド脱水素酵素欠損症コレステロールプレグネノロンプロゲステロンＤＯＣコルチコステロン 18ＯＨ-ｺﾙﾁｺｽﾃﾛﾝ 17ＯＨ-プレグネノロン 17ＯＨ-プロゲステロンデオキシコルチゾールコルチゾールＤＨＥＡｱﾝﾄﾞﾛｽﾃﾝｼﾞｵﾝアルドステロン

(40)

③

-４、１１β-水酸化酵素欠損症

(41)

Ｄ

-１、性ホルモンの合成

〈性ホルモン〉生殖機能をつかさどるホルモンコレステロールから合成されるステロイドホルモン男性ホルモン：アンドロゲン（主に精巣から分泌）女性ホルモン：エストロゲン（主に卵巣から分泌）副腎皮質⇒男女ともアンドロゲンを分泌

(42)

性ホルモンの合成

〈ステロイドホルモン〉合成経路は副腎皮質・精巣・卵巣において共通 ⇒酵素の有無で最終的に合成されるホルモンが異なるだけ副腎アンドロゲンの主体：デヒドロエピアンドステロン（精巣ではテストステロン）エストロゲン活性テストステロン＞デヒドロエビアンドステロン

(43)

性ホルモンの合成

p.556

副腎アンドロゲンの律速酵素

・・・コレステロール側鎖切断酵素 ←下垂体ACTHによって活性化

(44)

抗炎症作用 1 4 5 5 25 25 0.2 0.2 10 コルチゾールプレドニゾロンメチルプレドニゾロントリアムシノロンベタメタゾンデキサメタゾンアルドステロン DOC フルドロコルチゾン同じ抗炎症作用に必要な量(mg) 20 5 4 4 0.75 0.75 - - - ナトリウム貯蔵作用 1 0.8 0.8 0 0 0 400 20 125 作用時間短中中長長長短短短合成副腎皮質ホルモンの効力の比較永山追加スライド