新型インフルエンザによる 急性脳症の1例

パンデミックインフルエンザ

A(H1N1)

による急性脳症の臨床的検討

神奈川県立こども医療センター

神経内科

渡辺好宏，大塚佳満，三谷忠宏，安西里恵，露崎悠，辻 恵，

鮫島希代子，和田敬仁，井合瑞江，山下純正，小坂仁

集中治療科

林拓也

放射線科

藤田和俊，相田典子

2010年5月21日 第52回日本小児神経学会総会

新型インフルエンザによる急性脳症

•

2009年5月に，パンデミックインフルエンザA(H1N1)(以降

新型インフルエンザ

)の国内発生例が確認され，その後

全国的に大流行した．

•

新型インフルエンザの流行に伴い急性脳症症例が増加し，

死亡例も散見された．

•

2009年9月-2010年2月に，12例の新型インフルエンザによる

急性脳症症例が当院に入院した．インフルエンザ脳症

ガイドラインに沿って診療し，全例で後遺症なく退院した．

•

一部の症例の経過を呈示するとともに，臨床的特徴について

比較し検討する．

症例～臨床経過～

年齢 (歳) 性別 既往歴 神経症状意識障害 けいれん 異常言動 その他 発熱→ 神経症状 合併症 1 4 女 熱性けいれん ○ ○ － － 1日 肺炎 2 13 男 熱性けいれん 喘息 ○ ○ ○ － 12時間 肺炎 3 12 男 てんかん ○ ○ ○ 無呼吸 18時間 無気肺 4 5 女 超低出生体重児 熱性けいれん ○ ○ － － 12時間 － 5 10 男 細菌性髄膜炎後 てんかん ○ ○ ○ － 16時間 － 6 6 男 熱せん妄 喘息 ○ － ○ － 12時間 喘息 7 3 女 超低出生体重児 熱性けいれん ○ ○ － － 10時間 － 8 7 男 喘息 ○ － － － 3日 喘息 9 8 男 軽度発達遅滞 喘息 ○ － － － 1日 肺炎 喘息 10 2 男 熱性けいれん 筋ジストロフィー疑い ○ ○ － － 1時間 － 11 1 男 低出生体重児 精神運動発達遅滞 ○ ○ － － 10時間 － 12 4 男 てんかん ○ ○ － － 20時間 －

症例～検査・画像所見～

AST LDH CK Na _{血清／髄液}NSE _{血清／髄液}IL-6 _{高振幅徐波}脳波 _脳腫脹頭CT 頭_脳腫脹MRI 脳梁膨大部 信号異常 1 121 455 677 130 29.1／8.3 1290／17 ○ ○ ○ － 2 91 336 1079 130 16.9／0.8 349.8／852.7 ○ ○ ○ － 3 143 360 295 127 14.1／5.3 3.0／4.3 ○ － － ○ (＋錐体路) 4 42 318 313 131 25.3／8.8 174.0／109.0 ○ － － － 5 59 280 360 132 15.8／13.3 5.6／3.1 ○ － － － 6 55 406 232 127 44.8／1.4 16.4／24.1 ○ － － ○ 7 44 391 732 133 31.2／ND 112.7／ND ○ － － － 8 49 351 183 133 28.4／3.3 1.6／2.3 ○ － － － 9 29 294 270 128 26.3／12.0 5.3／2.2 ○ ○ － ○ 10 207 883 10020 _{130 22.1／8.5 2.8／12.9} ○ ○ ○ － 11 49 382 853 138 9.0／2.0 10.0／11.4 ○ － － － 12 32 315 432 128 21.2/7.4 80.1/13.0 ○ － － －

症例～治療・転帰～

治療 mPSLパルス ガンマグロブリン 脳低体温療法 シクロスポリン エダラボン 転帰 1 ○ ○ ○ ○ ○ 後遺症なし 2 ○ ○ ○ ○ ○ 後遺症なし 3 ○ ○ ○ ○ ○ 後遺症なし 4 ○ ○ ○ ○ ○ 後遺症なし 5 ○ ○ ○ ○ ○ 後遺症なし 6 ○ ○ － － － 後遺症なし 7 ○ ○ － － ○ 後遺症なし 8 ○ ○ － － ○ 後遺症なし 9 ○ － － － ○ 後遺症なし 10 ○ ○ － － ○ 後遺症なし 11 ○ ○ － － ○ 後遺症なし 12 ○ － － － － 後遺症なし

症例～治療・転帰～

治療 mPSLパルス ガンマグロブリン 脳低体温療法 シクロスポリン エダラボン 転帰 1 ○ ○ ○ ○ ○ 後遺症なし 2 ○ ○ ○ ○ ○ 後遺症なし 3 ○ ○ ○ ○ ○ 後遺症なし 4 ○ ○ ○ ○ ○ 後遺症なし 5 ○ ○ ○ ○ ○ 後遺症なし 6 ○ ○ － － － 後遺症なし 7 ○ ○ － － ○ 後遺症なし 8 ○ ○ － － ○ 後遺症なし 9 ○ － － － ○ 後遺症なし 10 ○ ○ － － ○ 後遺症なし 11 ○ ○ － － ○ 後遺症なし 12 ○ － － － － 後遺症なし

症例

2；13歳男児

【主訴】発熱，異常言動，けいれん

【家族歴】特記事項なし

【周産期歴･発達歴】特記事項なし

【既往歴】熱性けいれん

2回，

気管支喘息

【現病歴】

1病日夜より発熱．

2病日近医受診し

インフルエンザ

A陽性

．

異常言動

(点滴を抜こうとする，母が認識できない)

出現し，

近医へ救急車で受診．

救急車内から全身強直性けいれん群発し，

DZP･MDL投与．

脳症疑いで当院へ紹介入院となった．

入院時現症

•

身長

143cm，体重43kg

•

体温

42.0℃，心拍数156/分，血圧98/26mmHg

呼吸数

30/分，SpO

₂

100%(O

₂

3L)

•

胸部

:異常所見なし，腹部:平坦･軟，腸蠕動音正常

•

神経学的所見

意識レベル

:JCS 100～200，GCS E1V2M1

瞳孔

2.5mm/2.5mm，対光反射+/+

項部硬直なし

四肢筋緊張

:正常，

両側足関節

spasticity(+)

深部腱反射

:正常，病的反射なし

入院時検査所見

WBC

7500

/μl

AST

35

IU/l

CRP

0.46

mg/dl

Neu

63.2

%

ALT

22

IU/l

Glu

120

mg/dl

Lym

19.0

%

LDH

310

IU/l

NH

₃

17

μg/dl

Hb

14.3

g/dl

CK

246

IU/l

Plt

22.1

/μl

TP

6.3

g/dl

Alb

4.0

g/dl

髄液検査

PT-INR

1.24

BUN

13.5

mg/dl

細胞数

3/3

/μl

APTT

27.7

秒

Cr

0.99

mg/dl

蛋白

10.9

mg/dl

Fib

291

mg/dl

Na

131

mEq/l

糖

84.4

mg/dl

ATⅢ

90.0

%

K

4.1

mEq/l

乳酸

16.4

mg/dl

D-ﾀﾞｲﾏｰ

1.03

μg/ml

Cl

100

mEq/l

ﾋﾟﾙﾋﾞﾝ酸

1.10

mg/dl

•

NSE 血清 16.9 ng/ml，髄液 0.8 ng/ml

•

IL-6 血清

349.8

pg/ml，髄液

852.7

pg/ml

•

インフルエンザ 迅速

A(+)

，

B(-)

PCR

AH1pdm(+)

入院時頭部

CT

入院時頭部

MRI

FLAIRで頭頂後頭葉を主体に

脳溝に沿って高信号

⇒

皮質障害

の初期変化

入院時脳波検査

Fp1 Fp2 C3 C4 O1 O2 T3 T4 T3-C3 C3-Cz Cz-C4 C4-T4 ECG

後頭部から一部前頭部にかけて

高振幅徐波

50μV 1sec

入院後経過

•

意識障害

•

頭部

CT･頭部MRIで

皮質脳腫脹

•

脳波検査で

高振幅徐波

以上より，インフルエンザ脳症と診断し，

•

オセルタミビル内服

•

メチルプレドニゾロンパルス療法

•

ガンマグロブリン大量療法

•

脳低体温療法

(34.0℃)

•

シクロスポリン療法

•

アンチトロンビンⅢ大量療法

•

脳保護剤

(エダラボン)

•

抗凝固療法

(メシル酸ナファモスタット)

による加療を開始した．

後遺症なく軽快し，

30病日退院となった．

症例

3；12歳男児

【主訴】

発熱，異常言動，意識障害，けいれん

【家族歴】

母･弟

:てんかん，妹:熱性けいれん

【周産期歴･発達歴】

特記事項なし

【既往歴】

てんかん

(2009/2まで当科フォロー)

【現病歴】

1病日朝発熱．近医受診しタミフル処方．

2病日の3時に突然大声を出した後，

反応が鈍くなり

前医再診したが，受診後は意識障害なく帰宅．

10時

異常言動

(トイレのドアを開け閉め，反応鈍い)

出現し，

前医受診前後に

GTC群発

･意識障害続くため，

脳症疑いで当院へ紹介入院となった．

入院時現症

•

体重

39kg

•

体温

38.3℃，心拍数103/分，血圧117/68mmHg

呼吸数

34/分，SpO

₂

99%(R/A)

•

胸部

:異常所見なし，腹部:平坦･軟，腸蠕動音正常

•

皮膚

:頚部･肘･膝等にアトピー疹散在

•

神経学的所見

意識レベル

:GCS E4V3-4M5-6

傾眠傾向強く，入眠時

5-10秒の無呼吸出現(SpO

₂

<70%)

瞳孔

2.5mm/2.5mm，対光反射±/±

四肢筋緊張

:正常，深部腱反射:正常，病的反射なし

入院時検査所見

WBC

6400

/μl

AST

35

IU/l

CRP

0.25

mg/dl

Neu

78.1

%

ALT

12

IU/l

NH

₃

22

μg/dl

Lym

16.1

%

LDH

276

IU/l

乳酸

21.8

mg/dl

Hb

14.2

g/dl

CK

253

IU/l

ﾋﾟﾙﾋﾞﾝ酸

1.69

mg/dl

Plt

25.4

/μl

TP

8.0

g/dl

Alb

4.7

g/dl

髄液検査

PT-INR

1.35

BUN

18.3

mg/dl

細胞数

4/3

/μl

APTT

30.8

秒

Cr

0.62

mg/dl

蛋白

28.6

mg/dl

Fib

250

mg/dl

Na

134

mEq/l

糖

71.3

mg/dl

ATⅢ

115.2

%

K

5.0

mEq/l

乳酸

16.4

mg/dl

D-ﾀﾞｲﾏｰ

15.52

μg/ml

Cl

96

mEq/l

ﾋﾟﾙﾋﾞﾝ酸

1.10

mg/dl

•

NSE 血清 14.1 ng/ml，髄液 5.3 ng/ml

•

IL-6 血清 3.0 pg/ml，髄液 4.3 pg/ml

•

インフルエンザ 迅速

A(+)

，

B(-)

PCR

AH1pdm(+)

入院時頭部

MRI

DWIで

大脳白質～脳梁膨大部～脳幹に信号異常

入院時脳波検査

Fp1 Fp2 C3 C4 O1 O2 T3 T4 T3-C3 C3-Cz Cz-C4 C4-T4 ECG

後頭部～前頭部に

高振幅徐波

の混入あり

50μV 1sec

入院後経過

•

意識障害

•

頭部

MRIで

大脳白質･脳梁膨大部･脳幹に信号異常

•

脳波検査で

高振幅徐波

以上より，インフルエンザ脳症と診断し，

•

オセルタミビル内服

•

メチルプレドニゾロンパルス療法

•

ガンマグロブリン大量療法

•

脳低体温療法

(34.0℃)

•

シクロスポリン療法

•

脳保護剤

(エダラボン)

•

抗凝固療法

(ダナパロイド)

による加療を開始した．

後遺症なく軽快し，

21病日退院となった．

症例のまとめ

国立感染症研究所感染症情報センター

120例との比較

～背景・神経症状～

背景 自験例 国立感染症研究所 年齢（中央値） 1～13歳（6-7歳） 1～70歳（7歳） 性別 男9(75%)，女3(25%) 男74(62%)，女46(38%) 基礎疾患・既往歴あり 12/12（100%） (熱性けいれん5，てんかん3，喘息3) 57/119（48%）(熱性けいれん24、喘息16) 神経症状 意識障害 12/12（100%） 120/120（100%） けいれん 8/12 （67%） 66/120 （55%） 異常行動・言動 4/12 （33%） 81/120 （68%）

症例のまとめ

国立感染症研究所感染症情報センター

120例との比較

～背景・神経症状～

背景 自験例 国立感染症研究所

年齢（中央値）

1～13歳（6-7歳）

1～70歳（7歳）

性別 男9(75%)，女3(25%) 男74(62%)，女46(38%)

基礎疾患・既往歴

あり

12/12（100%）

(熱性けいれん5，てんかん3，喘息4)

57/119（48%）

(熱性けいれん24、喘息16) 神経症状

意識障害

12/12（100%）

120/120（100%）

けいれん 8/12 （67%） 66/120 （55%） 異常行動・言動 4/12 （33%） 81/120 （68%）

•

季節性インフルエンザによる脳症と比べ高い年齢層．

参考：季節性インフルエンザによる急性脳症 小林ら. 日小児会誌 2007; 111: 659-665 年間発生数(日本)：2002-2003シーズン 35例，2003-2004シーズン 39例 年齢：0～1歳･･･25%，2～3歳･･･34%，4歳以上･･･41%

•

全例で何らかの基礎疾患・既往あり．

症例のまとめ

～検査所見～

検査所見 自験例 国立感染症研究所 脳波検査で所見あり 12/12（100%） 66/95 （69%） 頭部CT検査で所見あり 4/12 （33%） 64/105（61%） 頭部MRI検査で所見あり 6/12 （50%） 30/90 （33%）

症例のまとめ

～検査所見～

検査所見 自験例 国立感染症研究所

脳波検査

で所見あり

12/12（100%）

66/95 （69%）

頭部CT検査で所見あり 4/12 （33%） 64/105（61%）

頭部

MRI検査

で所見あり

6/12 （50%）

30/90 （33%）

脳波で高振幅徐波

熱せん妄・非定型熱性けいれんなど非脳症例では徐波なし．

頭部

CT・MRI検査

異常所見があったのは半数以下．

また，その所見は微細で判断に難渋する症例も多かった．

⇒脳波検査の重要性を再確認

症例のまとめ

～治療～

治療 自験例 国立感染症研究所 ステロイドパルス療法 12/12（100%） 97/120（81%） γグロブリン療法 10/12（83%） 49/120（41%） 脳低体温療法 5/12 （42%） 12/120（10%） シクロスポリン療法 5/12 （42%） 2/120 （2%）

症例のまとめ

～治療～

治療 自験例 国立感染症研究所 ステロイドパルス療法 12/12（100%） 97/120（81%） γグロブリン療法 10/12（83%） 49/120（41%）

脳低体温療法

5/12 （42%）

12/120（10%）

シクロスポリン療法

5/12 （42%）

2/120 （2%）

脳低体温療法

大きな合併症なく安全に行えている．

⇒明確な導入基準はなく，症状の経過，呼吸管理の有無，脳波･画像所見

などから総合的に判断

参考：長野県立こども病院での例 GCS≦8点，MRI･CT所見，β2MG≧1×104_{μ/gCreatinine，血液検査所見から総合的に判断} 津田ら. 日小児会誌 2010; 114: 364

シクロスポリン療法

0.5mg/kg/day持続点滴静注

(血中濃度99-130ng/mL) ⇔ガイドライン：1-2mg/kg/day，目標血中濃度100ng/mL_{(200ng/mLを超えない)}

⇒合併症：高血圧

5例中5例→減量やニカルジピン投与で対応

症例のまとめ

～合併症・転帰～

合併症、転帰 自験例 国立感染症研究所 脳症以外の合併症あり 6/12（50%） 37/117（32%） うち肺炎、気管支炎 6/6 （100%） 28/37 （76%） 転帰 治癒・軽快12/12（100%） 治癒・軽快96/118（83%） 後遺症あり14/118（12%） 死亡8/118 （7%） 入院日数(中央値) 8～29日（12-13日） 2～56日（9.5日）

症例のまとめ

～合併症・転帰～

合併症、転帰 自験例 国立感染症研究所 脳症以外の合併症あり 6/12（50%） 37/117（32%） うち肺炎、気管支炎 6/6 （100%） 28/37 （76%）

転帰

治癒・軽快

12/12

（100%）

治癒・軽快

96/118

（83%）

後遺症あり

14/118

（12%）

死亡

8/118

（7%） 入院日数(中央値) 8～29日（12-13日） 2～56日（9.5日）

•

全例で後遺症なく退院．

•

しかし，症例

2では半年後の外来で短期の記憶障害が出現．

⇒高次脳機能障害？

⇒今後のフォローアップが必要

症例

2は意識障害の進行，高度脳腫脹，IL-6高値から重症例と考えられ，

脳低体温療法により予後が改善したともいえる．

まとめ

•

新型インフルエンザによる急性脳症の

12例を経験した．

•

インフルエンザ脳症ガイドライン改訂版に準じた治療を行った．

また，脳低体温療法やシクロスポリン療法などの特殊治療を

積極的に行い良好な経過を得ている．

•

適切かつ早急な診断･治療が必要な疾患であり，症例の蓄積

が必要と考えられる．