転移性肝癌に対する抗癌剤併用による局所温熱化学療法

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原著〔東女医大誌第57巻第11号頁1259∼1269昭和62年11月〕

転移性肝癌に対する抗癌剤併用による局所温熱化学療法

東京女子医科大学消化器外科学教室（主任タチバナマサシ

立花正史

羽生富士夫教授）（受付昭和62年6月11日）

1、ocal Hyperthermochemotherapy Combined with a皿Anticancer

Agent for Metastatic Hepatic Cancer Masashi TACHIBANA

Department of Gastroenterology（Director：Prof． Fujio HANYU）

Tokyo Women’s Medical College

Atotal of 31910cal hyperthermic treatments of the liver were performed by exposure to 13． 56MHz radiofrequency waves in 22 patients with unresectable metastatic hepatic cancer． At the same time， an anticancer agent was administered by intravenous or one−shot intraarterial injection． The cumulative survival rate in the hyperthermochemotherapy group（first group）was colnpared with that in the chemotherapy group（second group）and untreated group（third group）

which were used as controls． Accordingly， it was the highest with statistical signi且cance in the

first group and effectiveness of hyperthermochemotherapy was demonstrated．

When the survival rate was compared for each degree of hepatic metastasis， it was signi五cantly higher in the丘rst group than in the second and third groups in H3 patients． When patients from the hyperthermochemotherapy group were classi丘ed into the intravenous MMC group（Iv group）and one−shot intraarterial MMC group（Ia group）， according to the criteria for evaluating the direct effect of chemotherapy for solid cancers of the Ministry of Health and

Welfare， partial response， minρr response， no change and progressive disease were noted in．0，0，

9and 2 patients from the Iv group， respectively（response rate：0％）， while these were noted in

5，4，1and l of ll patients from the Ia group（response rate：45％）．

Hyperthermochemotherapy elicited only sid￠effects， such as burns and slight to moderate leucocytopenia， thrombocytopenia and hair loss due to anticancer treatment．

緒言消化管の癌腫に対する外科的治療は，近年積極的な：拡大手術がさかんに施行されるようになり，その根治性も次第に向上してきている1）2）．しかし，消化管の癌腫が肝転移を有する場合には，原発巣は切除しえても，肝転移に対する適切な治療法がなく，特に肝転移の発生率が高い大腸癌においては，大きな問題となっている3）4）．現在では切除可能な肝転移癌に対しては，肝切除が行なわれる趨勢にあるが，切除可能な症例は．少なく，多くの症例は制癌剤の投与を始めとする補助的療法に頼らざるを得ない．すなわち，肝動脈内5），門脈内，．静脈内への制癌剤の投与，肝動脈塞栓術，肝動脈結紮術6），各種免疫療法などが行な：われ，ある程度の相乗効果を得ているが，いずれも根治を期待できるような段階には至っていない．一方，最近切除不能な癌腫に対する温熱療法が注目を浴びるようにな：ってきた．温熱療法の起源は古く，1866年Buschは皮膚の肉腫の症例が丹毒に罹患し高熱を発した結果，その肉腫が治癒し一1259

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たという報告をしている7）．それ以来，悪性腫瘍が熱に弱いという報告が，Coley8）やWestermark9）によってなされてきたが，その臨床応用は補助療法に比べ遅れをとってきたといえる．しかし，近年，再び温熱療法が再認識されるようになり，基礎的研究の進歩と共に臨床応用が盛んに行なわれるようになってきた．Parksらは1980年102症例に対し温熱療法を施行し，その結果，50％の腫瘍縮小率を示した症例が，全体の30％を占めたことを報告している．この成績は温熱療法単独のものぽかりでなく，化学療法あるいは放射線療法と組み合わせたものも含まれている．温熱療法における加温方法としては，全身加温と局所加温とがある．全身加温は熱気浴，温パラフィン，表面加温法，体外循環等があるが，Parks らの方法に準じた体外循環装置を用いた血液加温による全身温熱療法が他に比し優れている．局所加温は局所血液潅流，局所温水潅流，マイクロ波，超音波，短波（RF波）などの方法があるが，肝臓などの深部臓器の腫瘍に対してはRF波がもっとも優れている10）．肝転移癌に対する集学的治療法を考える場合，従来の抗癌剤の静注あるいは動注単独投与では，ある程度の治療効果しか期待できず，また温熱療法単独でも抗腫瘍効果に乏しいことが知られている．そこで著者は肝臓のみを選択的に加温でぎ，全身温熱療法のような副作用もなく，簡単な装置で外来通院で治療できる局所温熱療法に着眼し，それに抗癌剤を併用した．今日まで転移性肝癌に対する局所温熱療法の治療成績を述べた報告は殆どなされていない．著者は転移性肝癌22例に対し 11例は静注にて抗癌剤を投与し，11例は動注one shotにて抗癌剤を投与した．一方対照群として大腸癌の肝転移症例62例を選出し，それを化学療法単独群36例と無治療群26例とに分け，累積生存率で温熱化学療法との比較検討を行なう一方，抗癌剤投与の方法により温熱療法を2つのグループに分け，第1グループはマイトマイシンC（以下

MMC）を静注した群と，第2グループはMMCを

動注one shotした群とに分け，累積生存率と臨床効果につき比較検討を行なった．対象と方法 1．研究対象対象症例は1984年3月より1986年5月まで東京女子医大消化器病センターにおいて，抗癌剤併用による局所温熱療法を施行した転移性肝癌22例である（1群）．そのうち両懸少数散在症例（以下H2 症例）は13例，両葉多数散在症例（以下H3症例）は9例である．原発臓器別にみると大腸癌16例，胃癌3例，膵癌1例，胆嚢癌1例，原発不明1例である．対照群は1968年10月より1985年12月までに経験した大腸癌の肝転移症例251例中，H2， H3症例で

MMCを静注あるいは動注で総量201ng以上投与

した化学療法単独群36例（2群）と，化学療法を全く施行しな：かった無治療群26例（3群）とした． 2群のH、症例は17例，H3症例は19例で，3群の H2症例は7例， H3症例は19例である． 2．研究方法局所温熱療法は13．56MHzの周波数で作用するradiofrequency wave Therma Tech 2000

_{生存6ヵ月} 11 _{36 ♀} 大腸 H3 12 _MMC5⑪mg 51 _PR _{生存3ヵ月} CR：Complete response， PR：Partial response， MR：Minor response， NC：No change，

PD：Progressive disease した（表2）．この方法では体内埋め込み式カテーテルを事前に腫瘍栄養血管に挿入しておき，いつでも抗癌剤を投与可能な状態にセットしておいた11）12）．この時大量の抗癌剤使用のための副作用軽減の意味で，阿岸ら13）の提唱する活性炭血液潅流を同時に施行し，抗癌剤の除去を可能にした． 3．検索方法温熱化学療法群22例（1群）と化学療法単独群 36例（2群）と無治療群26例（3群）の3下間の累積生存率を算出し，Kaplan Meier法により有意差を検討した．また肝．転移の程度によりH2症例とH3症例とに分け，各々につき1群2三間，1 群3群間の累積生存率を算出し，Kaplan Meier 法とGeneralized Wilcoxon法で有意差を検討した，一方温熱化学療法群では，前述のごとく抗癌剤の投与方法による2つのグループ，すな：わち，静注群（Iv群）と動注群（Ia群）に分け，各々について累積生存率，腫瘍縮小率，cartino embryo antigen（以下CEA）の変動を検討した．生存率についてはKaplan Meier法にて有意差を検討し，縮小率効果判定についてはCT scanを用い，温熱化学療法施行前後における同じ位置のCT scan を比較し，縮小率を算出し，厚生省の固形がん化学療法直接効果判定基準14）にて両三を比較した．またCEA値については温熱化学療法施行前，施行中，施行1ヵ月後における値をビーズ法にて測定し動向をみた．一126！一

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結果 1．温熱化学療法群（1群），化学療法単独群（2 群），無治療群（3群），間における比較 1）累積生存率平均生存期間では1群7．2カ，月，2群6．0ヵ月， 3群3．8ヵ月であり，50％生存期間では各々6．7カ月，4．6ヵ月，2．6ヵ月．6ヵ月生存率では各々62％， 37％，35％．1年生存率では各々17％，8％，0％であった（表3）．1群と2群の生存率をみると， Kaplan Meier法では1群の：方が統計的にも有意差を認め，危険率は46日までが1％，47日∼92日 0．1％，93日∼138日 5％であった．1群と3群の生存率をみても1群の方に有意差を認め，危険率は34日までが5％，35日∼136日 0。1％，137日 ∼170日 5％，273日∼306日目5％であった（図 1）．・すなわち，化学療法単独群よりも温熱化学療法併用群の方が延命効果が明らかに認められた． 2）肝転移の程度よりみた累積生存率 H2症例でみると，平均生存期間は1群7，4カ日月， 2群7．8ヵ月，3群5．4ヵ月であり，50％生存期間では各々7．3カ，月，7．1ヵ月，6．7ヵ月．6カ，月生存率では各々68％，54％，58％．1年生存率では各々 17％，18％，0％であった（表4）．すなわち，H，症例に関しては半年までは各群ともあまり生存率においては変わらないが，1年たつと治療群と無治療群の間に明らかな差が出てきた．しかし1群

と2群，1群と3群ともにKaplan Meier法でぱ

有意差を認めなかった（図2）． H3症例でみると，平均生存期間は1群6．9ヵ月， 2群4．4ヵ月，3群3．1ヵ月であり，50％生存期間では各々6．4ヵ月，3．0ヵ月，2．2ヵ月．6ヵ月生存率では各々53％，21％，27％．1年生存率では各々 18％，0％，0％であった（表5）．1群と2群の生存率をみるとKaplan Meier法では1群の方が生存率（％） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ㌦、翼一型！コ冥残ヒー_u 翼「一一翼畳。1群・2群・3群表3 1群，2群，3群における累積生存率温熱化学療法群化学療法単独群無治療群平均生存期間 7．2ヵ月 6，Gヵ月 3．8ヵ月 50％生存期間 6．7ヵ月 4，6ヵ月 2，6ヵ月 6ヵ月生存率 62％ 37％ 35％ 1年生存率 17％ 8％ 0％表4 1群，2群，3群のH2症例における累積生存率温熱化学療法群化学療法単独群無治療群平均生存期間 7．4ヵ月 7．8ヵ月 5，4ヵ月 50％生存期間 7．3ヵ月 7．1ヵ月 6．7ヵ月 6ヵ月生存率 68％ 54％ 58％ 1年生存率 17％ 18％ 0％ 200 400 600 日図1 温熱化学療法群（1群），化学療法単独群（2群），無治療群（3群）における生存曲線 Kaplan Meier法による1群2無間の検定結果期間（日） 46 1％の危険率で有意 920．1％の危険率で有意 138 5％の危険率で有意 Kaplan Meier法による1群3群問の検定結果期間（日） 34 136 170 272 306 生存率（％） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 5％の危険率で有意 0．1％の危険率で有意 5％の危険率で有意 5％の危険率で有意。1群・2群・3群 200 400 600 日図2 H2症例における1群，2群，3群の生存曲線 1群2群間，1群3群間共に有意差を認めず．一1262一

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31日∼150日まで0．1％の危険率をもって統計的にも有意差を認めた．！群と3群の生存率をみると， 1群の方に有意差を認め，危険率は34日までが 5％，35日∼136日 0．1％，137日∼170日 5％であった（図3）．またGeneralized Wilcoxon検定でも各々1％の危険率で1群の方に有意差を認めた．すなわち，温熱化学療法群と化学療法単独群を比べた場合， H2症例では生存率にほとんど差がなかったことに比し，H3症例のように癌腫の総体積が大きいものに対して温熱化学療法は効果があったことを示している．表5 1群，2群，3群のH3症例における累積生存率温熱化学療法群化学療法単独群無治療群平均生存期間 6．9ヵ月 4．4ヵ月 3．1ヵ月 50％生存期間 6．4ヵ月 3．0ヵ月 2．2ヵ月 6ヵ月生存率 53％ 21％ 27％ 1年生存率 18％ 0％ 0％生存率（％） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2．温熱化学療法群における静注群（Iv）と動注群（la）との比較 1）累積生存率（表6，図4）平均生存期間は1v群では7．0ヵ月，1a群では 8．2ヵ月。50％生存期間では各々6．8ヵ月と7．1カ月，6ヵ月生存率では55％と70％，1年生存率では 11％と23％で動注群の方が良好の成績を得たが， Kaplan Meier法では両群に有意差はなかった． 2）抗腫瘍効果表6 温熱化学療法Iv群， Ia群における累積生存率静注群動注群平均生存期間 7．0ヵ月 8，2ヵ月 50％生存期間 6．8ヵ月 7．1ヵ月 6ヵ月生存率 55％ 70％ 1年生存率 11％ 23％生存率（％）甑 x x「「 Xl 艮隻。】群・2群・3群翼 x『“一「冨 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ・Iv群。工a群 100 200 300 400 500 日図4 温熱化学療法静注群（lv群）動注群（Ia群）の生存曲線 1v群，1a群に有意差を認めず。 100 200 300 400 日図3 H、症例における1群，2群，3群の生存曲線 Kaplall Meier法による1群2群間の検定結果期間（日） 30 150 0．1％の危険率で有意 Kaplan Meier法による1群3群口の検定結果期間（日） 34 5％の危険率で有意 1360．1％の危険率で有意 170 5％の危険率で有意 Generalized Wilcoxon検定 1群2群間，1群3渓間共に1％の危険率で有意差を認める．表7 温熱化学療法静注群でのCEA値の動向 H．T施行前且T施行中 H．T施行後 1 1．6 36．4 82．1 上昇 2 102．4 144．0 180．8 上昇 3 17．6 76．8 224．0 上昇 4 1．4 1．6 5．8 上昇 5 4．5 32．4 70．4 上昇 6 73．6 11．8 37．8 低下 7 _1971．2 3969．0 1904．0 低下 8 284．0 621．6 712．8 上昇 9 108．0 143．0 237，0 311．3 上昇 10 8．4 5．4 19．5 低下 11 _288．0 563．2 835．0 上昇（単位 ng／mD 1263一

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Iv群11例ではCT scan上，腫瘍の縮小を30％以上認めた症例はなかった．CEA値との関係では

11例中CEA値の低下は3例，上昇8例であった

（表7）．右上腹部緊満感，食欲低下，落痛等の自覚症状の改善は半数以上に認めた． Ia群11例ではCT scan上，腫瘍の縮小を認めたものは9例であり，そのうち5例は縮小率が 51％∼80％で，4例が31％∼47％であった．増大は1例，不変は1例であった（表2，写真1，2）．

CEA値との関係では11例中CEA値低下は8例，

上昇3例であった．CEA値が低下した8例中， CT scan上腫瘍の縮小をみなかった症例は1例だけであり，7例は腫瘍の縮小を認めた．しかし，CEA 値の下降は一過性であり，CEA値が再上昇すると，それに伴い腫瘍の増大をみた．CEA値が上昇した3例のうち，2例はCT scan上腫瘍の縮小をみたが，1例は腫瘍の増大をみた（表8）．

このようにおおむね腫瘍マーカーとしての

CEA値は， CT scan所見上の腫瘍の増大・縮小と共に推移し，臨床的によき指標となった15）．自覚症状の改善はほとんどの症例に認められた．胆のう癌の症例では明らかな麗麗効果があったことから腫瘍縮小による胆道系の再開通が得られたものと考えられた．以上自覚・他覚症状等を総合的に厚生省の固形がん化学療法直接効果判定基準に照らしあわせてみると，Iv群ではpartial response（PR）0，

minor response（MR）0， no change（NC）9，

progressive disease（PD）2で奏効率0％であるのに対し，Ia群ではPR 5， MR 4， NC 1， PD 1で奏効率45％という結果を得た（表9）．副作用としては局所温熱によるものと，制癌剤写真1 温熱化学療法動注群症例1 治療前のCT（左）治療後のCT（右）写真2 温熱化学療法動注群症例5 治療前のCT（左）治療後のCT（右）一1264一

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表8 温熱化学療法動注群でのCEA値の動向且T施行前 H．T施行中 H．T施行後 1 462．5 87．5 97．0 368．0 390．0 低下 2 1276．8 8530 5110 4600 5270 低下 3 3．2 3．9 5．7 上昇 4 42．0 37，0 32．5 42．7 低下 5 _45．3 _{42．8 12．6 8．8} _24．5 _低下 6 6．3 _{7，9 302} 68．4 上昇 7 29．5 5．3 3．0 7．8 28．5 低下 8 40．6 15．4 72．0 低下 9 96．7 6．3 9．0 4．0 26．2 低下 10 20．0 23．0 32，2 38．2 上昇 11 _1129．6 649．6 低下（単位 ng／ml）表9 温熱化学療法Iv群， Ia群における固形がん化学療法直接効果判定基準 CR PR

MR

NC

PD 奏効率静注群 0 0 0 9_i82％） 2_i18％） 0％

動注群 0 5_i45％） 4_i36％） 1_i9％） 1_i9％） 45％

大量投与によるものとに大別され，前者の場合は

paddleの当たった皮膚面の1度の火傷が2例に

認められた（1例は背部で，1例は右上腹部）．いずれも通常の火傷と違い，まず示指頭大の腫瘤が生じ，2週間後に皮膚表面がただれてきた．温熱療法を中断することにより治癒した．また施行後の軽度の発熱は時々認められた．MMCを点滴静注した11例では血小板・白血球の減少や，肝機能障害をみたものは！例もなかった．MMC， ADM を大量に投与した11例，延べ15回では血小板5万以下の減少をみたもの9回，白血球3，000／mm3以下の減少をみたもの8回であった．骨髄抑制の発現は，制癌剤投与後1日目より起こり1∼2週間で最大に達し，4週間後に正常に戻るものが多かった．大量動注を繰り返し行なった4例は，白血球，血小板が正常化したあと施行したが，全例初回より強度の骨髄抑制反応を生じた．しかし，いずれも重篤な合併症をひき起こす症例はなく，輸血を必要とする症例もなかった．肝機能障害を認めたものは2例あったが一過性で臨床的に問題となる程度ではなかった．また頭髪の脱毛は3例にみられ，特にADMを投与した症例に著明で，

MMCを投与した9例では1例だけに軽度の脱毛

が起こった．考察肝転移癌は従来適切な治療方法がないことから，その予後は全く悲観的であった．しかし，最近画像診断の発達により，肝転移の診断が容易になり，それに対する治療法も切除術をはじめとして，色々と工夫されるようになった16）17）．しかし切除不能なH2， H3症例においては，効果的な治療法は未だ確立されていない．また，肝転移は予想以上に高率に見られ，特に大腸癌では顕著で自験例においても約20％に発生をみている．したがって，これに対する適切な集学的治療の開発が最も望ましい所である．近年温熱の抗腫瘍性に関する作用機序や，有効温度範囲の基礎的解明と，臨床例に対する加温装置の改良や安全性の確立とあいまって，温熱療法が癌の治療法として関心をもたれてきた．腫瘍細胞の温度感受性については，実験的に一般に 41∼43℃以上で抗腫瘍効果が得られるとされている．悪性腫瘍に対する温熱療法の効果はSuit18）， Connor19）， Overgaardら20）が基礎的研究を発表している．すなわち温熱により，癌細胞のDNA， RNA，および蛋白合成の阻害や， mitosisの阻害，嫌気性解糖系の促進による細胞内のPHの低下とライソゾーム酵素の活性化などが考えられている．当然，癌細胞に対する温熱は高い程効果があるが，正常細胞を致死させず，癌腫のみを選択的に加温できることが理想といえる．著者は最初 Parksらの方法に準じて，体外循環装置を用いた血液加温による全身温熱療法を，肝転移症例3例に延べ7回施行した．全身麻酔下で大腿動静脈にカニュレーションを行ない，動脈より毎分約1，500 ccの血液を脱暮し， heat exchangerにて加温し静脈に送遷した．温度は直腸温で41．5℃を目的温とし，この温度を約5時間維持した．これを隔週に施行し3回を1クールとした．本法にて1例に約10cmの腫瘍が中心壊死をきたしているのが， CT scanで観察されたが，他覚的に腫瘤の縮小を認めなかった．臨床的には疹痛や黄疸の軽減をみ一1265一

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た例もあるが，一方副作用も相当に強く，下肢筋を中心とした運動麻痺，知覚異常，肺水腫，悪心口区吐，火傷，全身倦怠感等の多彩な症状の出現をみた．そのため，肝転移症例には不適当と考え，以後は，局所温熱療法に切りかえた．局所温熱療法は，肝臓のように単一臓器を選択的に加温できること，簡単な装置で安全に施行できること，外来通院でも治療可能なこと，治療時間が全身温熱療法に比べ短いこと，副作用がほとんどないことなどの利点がある．一方欠点としては複数臓器転移例や播種型転移例に対しては意義が少ないこと，また腫瘍内温度を上げるために電圧をかけ過ぎると皮下脂肪の温度もそれに伴い上昇し，それが原因で火傷を起こすことがあり，肥満の症例には向かないことなどがある．今回2症例に火傷を認めたが2例とも女性で，冷却水の循環不全も考えられるが，皮下脂肪の過度の温度上昇に原因があったと考えられた．肝に局所温熱療法を施行した場合，腫瘍組織内の温度と正常組織内の温度については，Urbach21）は腫瘍血管は正常の血管運動神経の支配をうけないので，正常組織より腫瘍の方が高温の持続時間が長いと報告している．Stormら22）の報告では肝内の腫瘍は周囲肝組織に比し，温度上昇が著明であり，正常肝内の温度が42℃でも腫瘍内が45℃に上昇するとされている．その理由は腫瘍組織内の血液は豊富であるが，流れは悪いので血液により冷却されることが少ないためであり，よって腫瘍が大きい程，血流の低下が考えられ，温熱療法ぱ有効であるとしている．実際の腫瘍内の温度については，光野ら23）は家兎において肝臓内の腫瘍温度の測定をしている．それによれぽ正常組織を加温した対照群ではほとんど温度の上昇がみられなかったが，実験群の径 7cmの腫瘍では100w以下の電圧で腫瘍内温度が 45℃に達している．著者は臨床例においてecho下にて直接肝臓の腫瘍内に温度センサーを留置し，測定した．その結果42℃まで腫瘍内温度が上昇することを確認した．最近では植え込み式のwireless温度計が試作されているので，近々確実な温度監視下での温熱療法も可能になるであろう24）．温熱の肝細胞に及ぼす影響は肝のうっ血，実質細胞からのグリコーゲンの欠位とそれに続く核と細胞質の膨化である25）．これら肝細胞に対する反応は，肝臓の血管に対する影響の結果として起こるものか，または肝細胞自体に対する影響かはわかっていない．しかし臨床的には肝機能および肝組織の反応は一過性であり，致死細胞反応が起きないことは推定できる．今回の経験でも全身温熱療法の場合，GOT， GPTの上昇が全例に認められ，値も4001U〃程度となったが，約2週間後には正常化し，局所温熱療法でぱGOT， GPTの上昇を2例に認め，値は1001U〃程度で特に問題とはならなかった．さて温熱療法と抗癌剤との併用については，両者の相乗的殺細胞効果はすでに実験的に確認されており26＞，現在では弁護の温熱療法では効果が期待できないことがわかってきた．1960年代に， Woodhal127）やCrileら28）により局所加温と制癌剤療法あるいは放射線療法との併用が，抗腫瘍効果をみたという臨床例の報告がなされた．さらに， Overgaard29）ぱin vivoで， ADMと温熱との併用

を行なってその有用性を確認し，その発現機序として次のように説明している．すなわち固形腫瘍の中心部は血行が少なくhypoxicであり，また細胞の増殖は緩慢であるが，このような状態では腫瘍細胞は温熱に高感受性といわれており30），制癌剤の到達は少なくても，温熱単独により抗腫瘍効果がみられるとしている．一方腫瘍辺縁部では oxicであり，細胞増殖も旺盛であり，温熱に感受性は低いとされているが31），周辺からの血行が多く，制癌剤による抗腫瘍性は発揮され易い．以上の2点の相互作用で有効であると述べている．また，Suttonら32＞はmicrowaveによる加温で，腫瘍血行の選択的増加による制癌剤の到達性の上昇を報告しているが，一方Songら33＞は加温により正常組織の血流は増加するが，腫瘍組織の血流は増加しないとしており，この点に関してぱなお今後の検討を要すると思われる．一方併用で注目すべきことは，抗癌剤の種類により特異性があることで，温熱により効果の増強

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する抗癌剤としては，欧米でぱ実験的にも臨床的にもADM34）とブレオマイシソ（BLM）35）が知られている．本邦では5−Fluorouracil（5Fu）や MMCとの併用の有効性について，平井ら36）の基礎実験の報告がある．MMCは下山37）によると dose dependentな作用機序を有し，高濃度で作用させると，腫瘍細胞と短時間の接触で殺細胞効果があり，動注に適していると述べている，前田ら38）の臨床例24例の報告によると，全身温熱療法＋シスプラチン＋5Fuとの組み合わせで9例中4例に

PRが得られ，全身温熱療法＋MMC＋5Fuでは11

例中3例にPRがみられたとしている．この11例はいずれも単独化学療法では無効であった症例であり，制癌剤に抵抗を示した癌腫に対し，同じ薬剤を温熱と併用することにより感受性が発現されたことを示している．しかし温熱といかなる制癌剤との組み合わせにも感受性を示さなかった症例も24例中3例存在したとしている．今回の著者の経験でも同様の症例があり，温熱と制癌剤の併用に対する感受性は，ヒトの個々の癌細胞により感受性が異なることが予想された．よって今後は何らかの方法でhyperthermochemosensibilityを知る努力を重ね，慎重に抗癌剤の選択をしていくことが望まれる．さて，本論文の目的である転移性肝癌に対する治療法を考えた場合，従来の化学療法では，治療の限界があると思わざるを得ない．小林ら39）の150 例の集計によれぽ，肝転移癌に対する抗癌剤の全身投与（経口，経静脈，経肛門）では，その生存率は50％生存期間3ヵ月，6ヵ月生存率20．5％と低率であり，腫瘍縮小効果も30％以上の腫瘍の縮小率は13％にしか認められていな：い．一方動注化学療法の有効性については多くの報告がなされているが40）∼42），生存率でみると50％生存期間6∼12 ヵ月，6ヵ月生存率60％∼80％であり，抗腫瘍効果では奏効率30％∼50％のものが多く，充分とは言いがたい．今回著者は従来の化学療法に温熱療法を併用した温熱化学療法群（1群）と化学療法単独群（2 群），無治療群（3群）との間で生存率について検

討した結果，1群2群間，1群3群間ともに統計

学的に有意差をもって，1群の方に高率な生存率を認めた．その中でも特に厚葉多数散在のH3症例においては，2群，3群に比し，1群の方が有意差をもって高率な生存率を認めた．すなわち H、，H2症例においては手術で根治せしめることが可能な場合もあるが，手術不能なH3の肝転移症例に対し決定的な治療法がない現在，抗癌剤併用による温熱療法で今回明らかな延命効果が認められたことは意義のあることと思われる．温熱化学療法の中で静注群（lv群）と動注群（la 群）とを比較した場合，生存率では両群間に有意差はみられなかった．Ia群の生存率のみをみると平均生存期間8．2ヵ月，50％生存期間7．1ヵ月，6 ヵ月生存率70％，1年生存率23％であり，これは三浦ら43＞が報告した膵頭部癌の温熱化学療法動注群の生存率とほぼ同様の結果であった．抗腫瘍効果ではIa群の方がはるかに腫瘍の縮小を認めた．このことは，大量の抗癌剤を静注することは不可能であるのに対し，選択的に大量に投与することのできる動注の方が，抗癌剤の腫瘍内濃度が高くなることは当然であり，抗腫瘍効果も大であったためと考えられる．今回は阿岸ら13）の開発した活性炭血液吸着法という方法で大量の抗癌剤投与が可能になり，重篤な副作用も認めることがなかった．抗癌剤の血中からの除去能については一般的にも認められており44），山懸ら45＞の犬を使った実験も報告されている．制癌剤の骨髄抑制，肝障害，胃腸障害などの副作用は総接触量により影響されるといわれており46），一度腫瘍組織と接触した制癌剤をできるだけ早く除去すれぽ，他臓器への影響を少なくし，副作用も軽減すると考えられる．以上著者が経験した転移性肝癌に対する抗癌剤併用による局所温熱療法について述べてきたが，温熱化学療法動注群に著しい抗腫瘍効果と延命効果の得られることを知った．今回の奏効率は45％であり，この成績は決して満足すべきものではないが，対象が末期癌患者であったことを考慮すれぽ集学的治療としての意義は大ぎいと考える．最近では転移性肝癌に対し油性造影剤の動注あるいは高分子制癌剤の静注または動注が有効であるという報告47）48）も多くあることより，これと温熱と一1267

(10)

の併用あるいは外国で多く施行され良好な成績をおさめている放射線療法との併用49）50）などにより，今後さらに有効な集学的治療の開発が行なわれることを希望したい．結語 1．肝転移癌に対する累積生存率による比較では，温熱化学療法群は化学療法単独群，無治療群に比し統計学的に有意差をもって延命効果を認めた． 2．肝転移の程度別でみた場合，温熱化学療法の治療効果は，少数散在性の肝転移症例（H2）よりも，多数散在性の肝転移症例（H3）において統計学的に有意差をもって延命効果を認めた． 3．活性炭血液吸着法を応用した抗癌剤の選択的大量動注と局所温熱療法との併用にて，PR5， MR4， NC1， PD1，奏効率45％という結果を得，著明な抗腫瘍効果を認めた．稿を終えるにあたり，御校閲を賜りました羽生富士夫教授，および直接御指導を賜りました浜野恭一教授に深甚なる謝意を捧げます．また本研究にあたり御指導，御協力を頂いた東京女子医大腎センター阿岸鉄三教授，消化器病センター大腸研究班の諸兄姉に深く感謝の意を表します．文献 1）浜野恭一，由里樹生，野方尚ほか：肝転移を伴う直腸癌の治療．消化器外科 9：207−212，1986 2）西田修，佐藤直樹，中西昌美ほか：大腸癌肝転移切除例の検討．日消外会誌 18：961−967，1985 3）山崎晋，幕内雅敏，長谷川博：転移性肝腫瘍に対する肝切除の意義と限界．外科治療 52： 241−247， 1985 4）由里樹生，秋本伸，浜野恭一ほか：転移性肝癌に対する肝切除術．日臨外医会誌 43：354−356， 1982 5）三浦健，和田達雄：転移性肝癌の化学療法一とくに肝動脈内注入化学療法について一．癌の臨床 26 ：704−710， 1980 6）横山隆，児玉節，三好信和：切除不能肝癌（転移性肝癌を含む）に対する肝血流遮断術の検討．広島医学 37：1465−1470，1984

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転移性肝癌に対する抗癌剤併用による局所温熱化学療法