機能性食品の時間栄養学

106. 座長（蒲原聖可）. 最初に講演いただく柴田重信先生のご略歴を紹介させていただきます．柴田先生は 1976 年に九州大学薬学部をご卒業後，大学院を経て薬学博士を取得されました．その後ニューヨーク州立大学リサーチアソシエート，九州大学薬学部助教授，早稲田大学人間科学部教授，そして現在は早稲田大学先進理工学部の教授を務められています．時間生物学を背景にした研究のトップランナーであり，最近では時間栄養学や時間運動学といった分野から，肥満，糖尿病などの生活習慣病，さらに運動の分野ではフレイル予防という視点で様々な治験，研究を活発に発表されています．本日は「機能性食品の時間栄養学」としてご講演を賜ります．. 「体内時計」の仕組み. 本日はこのような学会にお呼びいただきありがとうございます．演題は「機能性食品と時間栄養学」ですが，時間栄養学とは造語で，時間と栄養，つまり体内時計と食品・栄養の関係を調べようという学問です．「体内時計」とはわれわれが持っている時計システ. ムのことで，一般的に周期の長さで 5 種類に分けられ（表 1），それぞれにその分子機構があると現在考えられています．「サーカディアンリズム」とは「およそ１日」のリズムのことで，日本語では概日リズムといいます．なぜ「およそ１日」なのかは，われわれは 24 時間よりも長い周期を持っているためです．普通に地球で生活していると，どうしても宵っ張りになりやすい傾向があります．つまり，後ろに遅れようと. 機能性食品の時間栄養学柴田重信早稲田大学先進理工学部電気・情報生命工学科教授. する理由の１つが，24 時間よりもわれわれの周期が長いためです．. １週間の平日と休日のウイークリリズムもあります．平日と休日の暮らし方によって体内時計が崩れやすくなり，それがいわゆる睡眠負債の問題にもなっています．社会の時計と自分の時計がずれているので，われわれは社会的時差ボケと呼んでいます．. この体内時計を動かす遺伝子を時計遺伝子と呼び，哺乳動物で 20 年ぐらい前に発見されました．中心の時計は視床下部にある視交叉上核（しこうさじょうかく）で，それ以外にも脳の大脳皮質や海馬，肝臓などの末梢の臓器にも時計があります（図 1）．視交叉上核にある主時計と，周辺の末梢時計がよい感じでハーモニーを保っているのなら問題はないのですが，例えば視交叉上核の指示を末梢時計が従わないと，病気などの発症につながるのではないかと考えられます．. 先ほどお話したように，体内時計はどれもが 24 時間より長いので，時計を合わせる仕組み（リセット）があります．重要なのは朝の光といわれており，朝の光が体内時計を一時的に短くして遅れを取り戻します．. この研究を行っている時に，われわれは末梢の時計は光よりも食事のほうが重要であるということを発見. 体内時計 → 生体リズム. （１）ウルトラディアンリズム（90 分周期）. → 睡眠・覚醒. （２）サーカディアンリズム（24 時間周期）. → 一般的. （３）ウイークリリズム（1 週間周期）. → 平日と休日. （４）サーカルーナリズム（1 月周期）. → 排卵・月経. （５）サーカアニュアルリズム（1 年周期）. → 繁殖. 表 1 周期の長さで 5種類に分ける. 107Functional Food Research Vol.16 2020. しました．食物をきちんと食べる習慣で末梢の時計をきちんと合わせることができます．では，「食事が不規則になると末梢の時計はおかしくなるのか」という疑問が出ますが，それに対する研究もあり，ヒトにおいても影響があるといわれています．以上のことから，「朝起きたら光を浴びながら朝食をとる」ということが体内時計をリセットする基本であるといわれています．. 体内時計の負荷要因. 体内時計に負荷がかかってくると，いろいろな症状が出てきます．よく知られている負荷は遺伝的な素因です．時計遺伝子は 20 ぐらい見つかっており，それぞれにスニップスがかなりあるため，遺伝子変異は大変な数の組み合わせになります．その中には特徴的なものが幾つかあって，例えば睡眠（眠り始め）が極端に遅くなったり，極端に早く進んでしまうような人の場合は，ピリオド２とかピリオド３という時計遺伝子に変異があることが知られています．. また，環境要因としてはシフトワークがあります．二交代制や三交代制によって，体内時計に非常に負荷が掛かります．さらに生理要因としてはエイジングがあります．年を取ることそのものが体内時計に影響してきます．. 負荷がかかることにより，メタボリックシンドロームが起きてきます．シフトワークを長く続けている看護師の方や工場勤務の方についての疫学調査はいろいろありますが，だいたいは太ってきて肥満になり，糖尿病率が高くなります．そして，脳では不眠症が起こりやすくなり，感情障害，うつ病などの発症を起こしやすくなる傾向がみられます．シフト勤務について. は，2019 年の６月に「ヒトに対しておそらく発がん性がある」というグループ 2A を WHO の下部機関から指定されています．2A はタバコの１つ下に位置しますから，かなり負荷が高いことになります．. 先ほど朝の光が体内時計をリセットすると申しました．朝の光は，朝方ホルモンといわれるコルチゾールを分泌しやすくします．朝起きる前ごろから分泌が増加されてきて，血糖値を上げたりする大事なホルモンです．一方，夜の遅い光は体内時計を遅らせ，メラトニンの分泌を抑えます．メラトニンは睡眠を促す重要なホルモンです．お年寄りがなぜ寝付けなくなるのか，逆に赤ちゃんや若い人はなぜよく寝るのかは，メラトニンの量がまったく違うからです．年を取ると減少します．さらに夜の光，特に青い光に当たるとメラトニン量はますます減るので，寝付けなくなって体内時計が遅れてしまいます．これは特にブルーライト問題と呼ばれています．. 時間生物学の発展. いま「何をどれだけ」「いつ食べるのか」という視点からも時間栄養学の議論が進んでいます．例えば末梢の時計に朝食がよいのなら，三大要素のどれが体内時計をリセットさせるのかという議論を行っています．. さらに，体内時計は ADME（アドメ）といって，いろいろな化学物質，あるいは薬の吸収・分布・代謝・排泄に密接にかかわっていることがわかってきました．例えばお酒を飲む時に，昼間飲むと調子が悪くなるけれど，夕方は悪くならないというのは，アルコールのデヒドロゲナーゼの活性などにおけるリズム性の問題に関係します．. 体内時計の仕組み. 光同調. 光刺激. 睡眠・覚醒体温. ホルモン代謝. 視交叉上核脳内/末梢組織. 網膜. DMH ? 繰り返しの給餌刺激. 非光刺激. 主時計脳・末梢時計. 朝の光. 朝食. メラトニン. 腹時計. 図 1 体内時計の仕組み. 108. こういった時間薬理学の視点から，トクホや機能性食品などにも摂取のタイミングがあるということが想像できます．薬を飲まれる場合は必ず決まった時間に飲みます．機能を持つということは，タイミングやリズム性があるということがわかってきています．. もう１つ，時間運動学という議論もあります．オリンピックでベストの記録を出すには，筋の収縮のリズム，血流のリズム，神経の活性のリズムの一番よい時が最高の記録が出るといわれています．こういったことも現在研究の対象になっています．（図 2）. 食事性の体内時計リセットメカニズム. われわれの最初の時間栄養学の論文は 2009 年に発表したもので，これは夜行性のネズミに夜中に餌を食べさせる実験でした．ネズミは夜行性ですから，活動期の最初の餌が朝ご飯，あるいは長い絶食後に食べた餌が朝ご飯になります．夜中に食べた場合，体内時計がもともとの位置から移行していくだろうという仮説を立て，どういった食べ物がより体内時計を動かすかという研究を行いました．. その結果，一番効果があったのは普通のネズミの餌でした．次に，ネズミの餌の中身をいろいろ変えていきました．ゲラチナイズドコーンスターチとハイアミロースコーンスターチでは，前者は分解しやすく，後. 者は分解しにくいコーンスターチですが，分解しやすいタイプを混ぜた餌だと体内時計がスッと左に動くけれど，分解しにくいタイプは移動しません．つまりグルコースができにくいものと，できやすいものの違いで，血糖値が上がるもの，GI が高いものほど体内時計を動かしやすいことになります．ですから「朝ご飯は，より分解しやすい炭水化物系がよい」ということになります．. ただしブドウ糖ではなくて，実はインスリンが体内時計を動かしています．インスリンが体内時計に大事だということがわかってきましたので，われわれは糖尿病について考えてみました．糖尿病は１型，２型がありますが，２型の場合はインスリンの感受性がよくない，あるいはちょっと出が悪い方ですが，１型糖尿病の方はもともと自分ではインスリンを出せません．１型糖尿病のネズミに夜中だけに食べさせたところ，体内時計は意外なことに動きます．インスリンが使えないため，タンパク質の IGF⊖1 を使って体内時計を合わせているということがわかってきました．アミノ酸 20 種類をいろいろ変えて実験したところ，システインが一番効果がありました．ほかのアミノ酸でも，少しずつ効くものがあるので，実際にはそういったものの組み合わせである可能性もあります．完全な答えではありませんが，メインはシステインだろうということです．（図 3）. 体内時計. 食物・栄養. 出力（作用）. 入力（作用）. 食物・栄養. 時間栄養動態. （体内時計作用栄養学）. （時間栄養学）. 時間栄養学. トクホ、大栄養素？. トクホ・機能性食品？栄養素？. （吸収・分布・代謝・排泄）. 体内時計. 薬. 出力（作用）. 入力（作用）. 薬. 時間薬物動態. （体内時計作用薬理学）. （時間薬理学）. 時間薬理学. ラメルテオン. （吸収・分布・代謝・排泄）. 体内時計. 運動. 出力（作用）. 入力（作用）. 運動. 時間運動効果. （体内時計作用運動学）. （時間運動学）. 時間運動学. 習慣的有酸素運動？. 抗肥満？パフォーマンス？. （筋収縮・血流・神経活性・）. Williams WP 3rd, McLin DE 3rd, Dressman MA, Neubauer DN. Pharmacotherapy. 2016 Sep;36(9):1028-41. スタチン（抗コレステロール薬） Plakogiannis R1, Cohen H. Ann Pharmacother. 2007 Jan;41(1):106-10. （Tahara Y, Shibata S. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Apr; 13(4): 217-26）. 図 2 時間生物学の発展. 109Functional Food Research Vol.16 2020. 真夜中のカフェインは体内時計を夜型化させる. われわれは 2014 年に，夜中にネズミを起こして，コーヒーを飲ませる実験をしました．その結果，腎臓，肝臓，顎下腺の体内時計がすべて夜型化しました．. 翌年，米国で同じ実験をヒトで行った研究が『Sci Transl Med』に掲載されています．夜間の光は，ブルーライト問題で体内時計を遅らせますが，真っ暗闇でコーヒーを飲む人はおらず，電気を点けて飲みますから，体内時計は夜の光で 2 時間くらい遅れ，さらにコーヒーを飲んで 1 時間くらい遅れるというデータが示されていました．『Scientific Reports』（2018 年）に「腸内細菌産物. の短鎖脂肪酸は体内時計をリセットできる」という論. 文をわれわれは発表しましたが，プレバイオティクスも食べるタイミングが大事なのではないかと思われます．（表 2）. 食品機能性成分はいつ摂るのがよいか. 続いて「時間栄養学」についてお話をいたします．いろいろな機能性表示食品がありますが，いつ食べると効果が出やすいかについてです．. リコピンを摂取した時の血中濃度について調べたラットとヒトのデータがあります（『日本栄養・食糧学会誌』2017 年，カゴメ（株））．それによるとヒトもネズミも，朝の摂取が昼や夜に比べてリコピンの血中濃度を上昇させることが示されました．こういったデータがあると，消費者は昼や夜より朝にトマトジュースを飲もうとします．消費者にきちんと説明できるデータがあれば，あとは消費者が考えればよいことになりますから，こういった研究は大事になってくるのではないかと思います．. われわれは，健康な高齢者 30 人を対象に菊芋パウダーを朝ご飯時か，夜ご飯時に食べてもらう実験をしました．菊芋はイヌリンを多く含んでいます．. 朝摂取群と夕摂取群に分け，菊芋パウダーをご飯の前に飲んでもらってから，朝食あるいは夕食を食べてもらいました．便秘評価尺度や，便の pH，SCFA. （短鎖脂肪酸），腸内細菌を調べ，さらに血糖値をモニターしました．われわれは，菊芋が小腸では血糖抑制に効いて，大腸では腸内細菌の餌になるのではないかと考えました．. 便秘評価尺度を見ると，便秘だった人は，朝摂取群のほうが便秘改善の傾向が示されました．市販の便秘. 食事. タンパク質. アミノ酸（システイン）. I GF - 1. P I 3 K , AK T s i g na li n g. PKA s i g na li n g. p CR E B. 糖尿病マウス. 炭水化物. グルカゴンインスリン. 肝臓時計の位相同調. 食事性の体内時計リセットメカニズム. Ikeda Y, Kamagata M, Hirao M, Yasuda S, Iwami S, Sasaki H, Tsubosaka M, Hattori Y, Todoh A, Tamura K, Shiga K, Ohtsu T, Shibata S. EBioMedicine. 2018 Feb;28:210-224. . （Ikeda Y, et al. EBioMedicine. 2018 Feb; 28: 210-224）. 図 3 食事性の体内時計リセットメカニズム. 長絶食後の食事（朝食）は体内時計をリセットしやすい Hirao et al., Plos One, 2009. 等間隔の等量の食事は体内時計をリセットできない Hirao et al., Am. J. Physiol. 2009; Kuroda et al., Scientific reports, 2012. 夜遅い食事は体内時計を遅らし，夜早い食事との分食で解消 Tahara et al., Current Biology, 2012; Kuroda et al., Scientific reports, 2012. 食事内容はインスリンを上げやすい食事がリセットしやすい Tahara et al. J. Biological Rhythm 2010; Itokawa et al., Nutrition Res., 2013. Furutani et al., PLoS One, 2015. カフェインは体内時計をリセットさせやすい Narishige et al., Br. J. Pharmacol., 2014. 高タンパク質食でも体内時計はリセットできる Ikeda et al., EbioMedicine, 2018. 腸内細菌産物の短鎖脂肪酸は，体内時計をリセットできる Tahara et al., Scientific Reports, 2018. 表 2 体内時計作用栄養学のまとめ. 110. 薬では「夜寝る前に飲みましょう」と宣伝しているので，われわれも当初は夜のほうが効果が高いと思っていました．ところが 24 時間後の朝のほうがよく，これこそが体内時計の仕業です．腸内細菌には体内時計がありませんが，われわれの体には時計があるので，夜はわれわれが寝ているので，腸も寝ており，たぶん腸内細菌も休んでいて，朝になると腸内細菌も動き出すので，効果があるのではと想像します．. 朝食べる方が血糖値が下がる. 菊芋パウダーの摂取による血糖値の日内リズムも評価しました．朝摂取群の人と夕摂取群の人の血糖値を 24 時間測定します．血糖値を１週間，さらに次の 1 週間で見ると，有意差を持って低くなっています．夕摂取群でも低くなりますが，朝のほうがより低下しているので，朝のほうがより効果があることがわかりました．. 次に朝ご飯後，昼ご飯後，夕ご飯後での血糖値の変動を調べると，朝に菊芋を食べると低くなるのは当然ですが，昼も夕方も結構数値が低くなっています．これはおそらく１食目から２食目，３食目に影響するセカンドミール効果によると考えます．食事間隔が 5 ～ 6 時間なので，セカンドミール効果が出やすいのではないかと思います．一方，夕摂取群は，もちろん夕食に菊芋を食べた時は低下しますが，次の日の朝や昼への影響力は朝摂取群より弱くなっています．晩ご飯を食べた後の次の日の朝食や昼食は，時間的間隔が空くので，セカンドミール効果は出にくいだろうと考えます．. 腸内細菌数は個人差が大きいため，代表的な菌の Bacteroidetes（バクテロイデス）と Firmicutes. （ファーミキューテス）について，菌の変化量と血糖値の変化率を調べました．Bacteroidetes は善玉菌の代表選手です．菊芋パウダーの朝摂取群も夕摂取群も Bacteroidetes が多い人ほど有意に血糖値の低下傾向が見られましたが，朝摂取群のほうがより好ましい変動が多いように思われます．また，Firmicutes は少ないほうがよい菌ですが，朝夕両群とも Firmicutes の変化量と血糖値の変化率の間で正の相関傾向が見られましたが，朝摂取群のほうがより好ましい変動が見られるようです．以上から，善玉菌，悪玉菌にかかわらず，朝食べるほうが効果があるということがわかります．. 朝にタンパク質を取ればフレイルになりにくい. イタリアの論文（『Nutrition Journal』2013 年）に，ノンフレイルの人とフレイルの人がどれだけの量のタンパク質を摂取しているかを調べたデータがあります．1 日の摂取量にはまったく差がありませんでした．同じ量を食べているのに，なぜノンフレイルとフレイルに分かれるかを調べてみると，朝食の摂取量が大きな有意差を持つことがわかりました．つまり，フレイルの人は朝ご飯にタンパク質をあまり食べておらず，ノンフレイルの人はよく食べているということです．. アメリカにも同様な論文があります．アメリカ人のタンパク質摂取量を調べると，朝がちょっと少なめで，昼はまあまあ多く，夜はたっぷり食べています．また，30，30，30 の割合で食べるという人もいます．この人たちの筋タンパク合成率を調べてみると，朝のタンパク質摂取量が少ない人は合成率が低いという結果が出ました．フレイルはタンパク質の 1 日の摂取量ではなく，朝ご飯のタンパク質の量が少ないことが影響するという結論になります．. 同じように，瀧本秀美先生（国立健康・栄養研究所）たちが 2018 年に出された論文では，30 ～ 60 代の女性の９割が朝食のタンパク質が足りていないというデータが出ています．昼になると足りない人は多少減り，夜は皆さんはしっかりタンパク質を摂取しています．朝ご飯にタンパク質をしっかり食べている人と，食べていない人を調べてみると，男性，女性ともに朝にタンパク質が多い人のほうが歩行数が多く，よく動いていることが示されました．一方，夜にしかタンパク質を食べていない人は歩行数が少なく，その結果，肥満の問題などに関連してくるのだろうと思われます．. われわれのデータにも，高齢者を朝タンパク摂取群と夕タンパク摂取群に分けて，筋量や SMI（Skeletal Muscle Index），握力などを調べたものがあります．どれも有意差を持って朝のほうがよい結果が出ています．. また，港区の小・中学校の約 9,000 人の生徒に「朝食の中のタンパク質にどんなものを食べていますか」と聞いた調査を行いました．「全然食べていない（1 点）」「少しだけ食べている（2 点）」「普通に食べている（3 点）」「たっぷり食べている（4 点）」で点数を付けます．タンパク質は５種類（肉類，魚，卵，乳製. 111Functional Food Research Vol.16 2020. 品，大豆製品）ですから，20 点が最高点で，どれも食べていなければ５点で最低点となります．結果，最低の５点が 200 人とか 300 人とかいました．さらにタンパク質の摂取量と成績やスマホの使用時間，睡眠，精神衛生，体力，運動という指標との関連性を調べてみると，朝にタンパク質をしっかり食べている生徒のほうがよい結果が示されています．やはり，朝のタンパク質は大事ではないかと思います．（表 3）. 「社会的時差ボケ」は１時間以内に. 次に，いま非常に問題になっている社会的時差ボケについて話をします．社会的時差ボケとは，社会の時間に対して自分の体内時計がずれていることです．例えば，平日夜 10 時ぐらいに寝て朝６時に起きるとすると，中間の時刻は午前２時です．週末になると，寝る時間が遅くなり朝が起きられない人がいます．例えば，夜中の 12 時に寝て，朝 10 時に起きる人は中間時刻が午前５時になります．２時と５時の時差は３時間になります．これを「社会的時差ボケが３時間あります」という言い方をし，「これを１時間以内にしましょう」というのが，われわれのモットーです．. 自分の時間を社会の時間に合わせるのが理想ですが，社会の時間を多少遅らせる方法もあります．イギリスやヨーロッパの高校生を対象に，学校の始業時間を 8 時から 10 時に遅らせるという研究がありました．その結果，成績がよくなりました．体内時計に合うようになり，社会的時差ボケが減ったためです．. 社会的時差ボケの人の特徴. われわれはひげの毛根にある毛包細胞を利用して，. ヒトの時計遺伝子の発現パターンを計測しています．社会的時差ボケになっている人は，土日で体内時計の発現が遅れ，月曜日には少し戻り，金曜日には回復しているだろうし，普通の人や朝型の人は，月曜日も金曜日も同じ形をしているだろうという仮説を立てました．月曜日と金曜日のひげを比べてみると，朝方の人は時計遺伝子の発現パターンは同じ形をしています．ところが，夜型の人，社会的時差ボケが強い人は，ずれるのではなく，時計がないような状態になっていました．頭の中が常に時差ボケの状態になっているのではないかと想像します．. 少し駆け足で話をしましたが，時間軸の健康科学で大事なのは栄養や運動，それから休息です．休息も６時間睡眠や８時間睡眠，あるいは分断して寝る人，昼寝などがありますが，どういう時間として取るとよいか，例えば朝型の人と夜型の人は違うだろうとか，あるいは働き方改革でも，朝型の人と夜型の人ではやはり対応が違うだろうといったことも含めて現在研究しています．ご清聴ありがとうございました．. 【柴田重信プロフィール】. 1976 年九州大学薬学部卒業．1981 年同大学薬学研究科博士課程，単位取得退学．1982 年同大学薬学部助手．1995 年同大学薬学部助教授（薬理学）．1996 年早稲田大学人間科学部教授．2003 年同大学理工学部電気・情報生命工学科教授．2006 年同大学先進理工学部電気・情報生命工学科教授．2009 年 4 月より東京農工大客員教授．2011 年 6 月より東京女子医大客員教授． 2004 年より日本時間生物学会理事（副理事長）．2016 年より時間栄養科学研究会会長． 1994 年日本薬学会学術奨励賞受賞．2016 年食創会「第 20 回安藤百福賞優秀賞」( 安藤スポーツ・食文化振興財団 ) 受賞．. 『時間栄養学』（化学同人・2020 年），『時間栄養学入門食べる時間を変えれば健康になる』（ディスカヴァー 21・ 2017 年）ほか，著書多数．. 朝食にウエイトを置いた食事は太りにくい Fuse et al., J. Circadian Rhythm. 2012; Sasaki et al., Chronobiology International., 2014, 2015. 1 食より分食が太りにくい Fuse et al., J. Circadian Rhythm. 2012. 非活動期の高カロリー食（夜食）は太りやすい Haraguchi et al., Chronobiology International., 2014. EGCG の血糖抑制作用は，朝に効果的であるカフェイン・コーヒーの抗肥満効果は朝摂取で効果的である. （未発表データ）. タンパク質・BCAA の筋肥大は，朝食で効果的である. 朝の菊芋は血糖予防，便通，腸内細菌に効果的である. 表 3 時間栄養学のまとめ