45
結核化学療法の基礎的研究
第 6 2 報
実験的結核症に於ける抗結核剤の併用効果（其の2）
金沢大学結核研究所細菌免疫部（主任:柿下正道教授）
匠 勝 則
（受付：昭和30年8月10日）
緒 言
前報に於て私は現存の抗結核剤即ちSM,IN告した．更に本研究に於ては，前 AH,PAS,TBI,OM及びSulzolの単独投与剤の種々なる組合せによる併用治 とOMを中心とした併用投与の実験的海狽結核検討し,OMを中心とした併用効 症に及ぼす治療効果を比較研究しその結果を報のでここにその成績を報告する．
実 験 方 法
実験方法は凡て前報の場合に準じたが薬剤の組合せ及び使用量は第1表に示す通りである．
第 1 表
告した．更に本研究に於ては，前記諸種抗結核 剤の種々なる組合せによる併用治療効果如何を 検討し,OMを中心とした併用効果と比較した
【 1 】
動物群
薬 品 名
試獣数 菌量接種
(H2)
一 △日の 投与量 投与薬 物総量 投与く 期間印 実期 験間 (日）
a
b
C
．
e
f
9
h
●
1
］
k
ＳＭＡ＋ＰＳ
4
ＳＩＡ＋ＢＰＴ
4
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＋ INAH
4
T B I
＋ I N A H
4
ＩＭＢ十ＴＳ
4
ＭＭ
＋０Ｓ
4
0 M
＋ T B I
4
0 M
＋ I N A H
4
I N A H
＋ S M
4
P A S 十 0 M
非 治 療
4
￨ 丁
1.0mg
1.0mg
10．m 9
1.0mg
1.0mg
1.0mg
1.0m 9
1.0mg
1.0mg
ｇｇｍｍＯＯ●●１１
200 20m 9
200 10m 9
200 10、 9
10 10m 9
10 20m 9
100 20m 9
100 10m 9 100
10m 9
10 20m 9
｜● ｇｍＯＯＯＯ２１
7,000 700m 9
7,000 350m 9
7,000 350m 9
350 350m 9
350 700m 9
3，500 700m 9
3,500 350m 9
3,500 350m 9
350 700m 9
7,000 3,500
35
35
35
35
35
35
35
35
｜弱５３
−
●
56
−−
56
56
56
56
56
56
56
5 6
６６５５
成 績
第 1 図 薬 剤 併 用 投 与 群 の 体 重 の 変 遷
（平均体重）
実 験 1体重の変遷：（第1図参照）
各群共菌接種後2週（薬剤投与しない期間）
〜4週迄は一様に体重増加を示し，第5週に於 ては何れの群も減少を示したが第6週以降には 再び各群共増加を示している．体重増加程度は PAS+INAH>INAH+SM=OM+INAH,OM
+SM>PAS+SM>OM+TBI>PAS+OM
>TBI+INAH=TBI+SM>PAS+TBI投与 群＞非治療群の順であった．
II菌接種局所病変の推移:(第2図参照）
菌接種局所の治癒傾向は何れの群でも菌接種 後5〜6週目（薬剤投与後3〜4週）頃より見 られ，非治療群に比し治療群ではその治癒傾向 大きく，特にOM併用投与群はPAS併用投与
群に比し遙かに大であった．
ﾁ岳 55(）
:≦、二
50(）
45(｝
＋ 01 0皿
化→ｌ体重ＩＩ川ｕＤ 六週 壷 剖検時 ︵八週︶
四 ． 五 週 週 三
週
一
一
週
一
週
第3図菌接種部所属淋巴腺の平均病変度 第2図菌接種局所の平均病変度
4 ﾙ.(） 〕
3．0 3
2．0 2
刃
謂
の●
●
n l
ｌ→１病変度
1 0
０→Ｉ猫変度
鱗
三
週
四週 五週
接種時六週 ︵八週︶剖検時 一 一
週
︿八週︶剖検時
■ ̲
〃、
週
接種時 四週 五週
三 週 二 週
一
週
一
週
+INAH>PAS+INAH>TBI+INAH>OM +TBI,TBI+SM,PAS+OM,PAS+SM>
PAS+TBI投与群の順に効果を認め，何れの 投与群も非治療群より病変軽度であった．
肺 臓
肺臓に於てはOM+INAH=INAH+SM=
OM+SM>PAS+SM,PAS+INAH,TBI+
INAH,TBI+SM>PAS+TBI,PAS+OM, 111局所淋巴腺病変の推移（第3図参照）
菌接種部位に接する左鼠躍部淋巴腺腫脹は薬 剤投与後1〜2週目より縮少しはじめた．その 程度及び経過は各治療群によって大差を認めな かったが，非治療群との間には著変を認めた．
IV剖検時に於ける肉眼的所見(第4図参照）
脾 臓
脾臓に於てはINAH+SM>OM+SM=0M
結核化学療法の基礎的研究 47
一
一
+INAH>PAS+INAH,TBI+INAH,TBI+
SM>PAS+SM>PAS+OM>OM+TBI>
PAS+TBIの順に効果を認め，何れの投与群も 0M+TBI投与群の順に効果を認め，何れの投
与群も非治療群より病変軽度であった．
肝 臓
肝臓に於てはINAH+SM,0M+SM>0M 非治療群より病変軽度であった．
投 与 薬 物 1 日 量
十 S M P A S
t T B I P A S
＋
I M A H T B I
十 I N A H
T B I
＋ S 瓢
0 M 十 S M O M
＋ T B I
O M
＋ I N A H I N A H
＋ S M l』AS
−
＋ 0 M
非 治 療 ●
V 病 理 組 織 学 的 所 見
組織学的には，肉眼的所見と略一致した所見 を呈し，治療群は，非治療群に比し，病変度は 軽度であり，病巣の治癒傾向も大であった．之 を治療群別，臓器別，及び病巣所見別に示した のが第5図である．
病変度：各臓器共，治療群の病変度は，非治 療群に比し，軽度で，特に肝臓，及び脾臓に於 て，其の傾向大であり,SM+INAH併用治療 群 で は ， 脾 臓 に 於 て ， 病 変 は 認 め ら れ な か つ
た．
結核結節：類上皮細胞増殖は，
治療群に於ては軽度で，特に（
O M + I N A H に 於 て は 少 ぃ 佃 盾
結核結節：類上皮細胞増殖は，病変度同様，
治療群に於ては軽度で，特にOM+SM,及び OM+INAHに於ては少い傾向であった．同 細胞の変性に於ては，有意の差は認められなか った．
小円形細胞浸潤では，肝臓及び脾臓に於ては PAS+INAH併用治療群では梢少い傾向を示 したが，他治療群では特に有意の差は認め難 い．線維芽細胞増殖は，肺臓ではOM+SM,及
【 3 】
的 所 見 学
織 第5図 組
一一一一一‑−−−−−−−−−−
結 節
結 核
WrrFz‑鳶匡罷一雲T罰孟書至言
胃r 腸 T 雰 蚕 薊 烹 丁 溺肩 T 烹 丁 富
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仁・・Ｐ△劃溜ＩＮＡＨ群
ｂ・・ＰＡＳ可ＴＢＩ群
ａ・・・ＰＡ分りＳＭ群
︻令︼ ｅ・・ＴＢｌ１ＳＭ群１．・守８ＮＡＨ十ｓＭ評 ｆ・・・０Ｍ十ｓＭ群！・・ＰＡＳ＋０Ｍ評 ｇ⁝０Ｍ十ＴＢ１群腿：非治鞭群 ｈ・・・０Ｍ＋ｌＮＡＨ評 同
肺 胞 内 彦 出 液
肺
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臓
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X痛 変 度
結核化学療法の基礎的研究 49
ExOM+INAH併用治療群では，非治療群に比 し，梢高度なるも，他臓器に於ては，非治療療 群の方が強く，此の傾向は，結合織増殖に於て 特に著明であった．乾酪変性は，肺では,PAS
+TBI,脾ではPAS+SM,PAS+TBI,TBI +SM,OM+SM及びOM+TBIの治療群に 軽度に認められた．
結核結節の毛細血管充盈は,OM+INAH及 EK,INAH+SMの両併用治療群は，他併用治 療群に比べて強い傾向を示した．
肺胞内浸出液：治療群に於ては有意の差は認 められなかったが非治療群よりは軽度であっ
た．
VI臓器内抗酸菌の定量培養成績（第2表）
発生集落数を見るに脾では,INAH+SM<
PAS+INAH<OM+INAH<TBI+INAH<
OM+SM<PAS+OM<TBI+SM<PAS+
TBI<PAS+OM<OM+TBI投与群く非治療 群,肺ではINAH+SM=OM+INAH=PAS+
INAH=PAS+OM<OM+SM<TBI+INAH
<OM+TBI,TBI+OM<PAS+SM<PAS+
TBI<TBI+SM投与群く非治療群，肝では INAH+SM=OM+INAH=PAS+INAH<
OM+SM=PAS+SM<TBI+INAH<TBI+
SM<PAS+OM<OM+TBI<PAS+TBI<
非治療群の順となった．
第2表臓器(0.1gm)中の結核菌培養成績（判定培養5週間後）
動物群 臓 器 名 脾 臓 肺 臓 肝 臓
1
，
2
順
蒸鋳 山
合計卜
1 1 2
￨
1
：
2 3
4
￨ 洲
23000￨ 州
０蛆０肥 １釦２別
０蛆１筋 ０３００ ＣＯＯ２ Ｃ５１３０
PAS(200)mg
＋
SM(20)mg
a
￨
24
＃
0 0 1
44125
5 0 i C
晋8
１２３４
110 93C
26 16C
Ｉｒ７５
PAS(200)mg
＋
TBI(10)mg
b
￨ 州 ！
PAS(200)mgl
＋
INAH(10)mg2341
1 '
００００ ００１０ ００１０ ００００ ００００ ００００ ００００ ００００C
順一膳
￨
9
i
0 0 0
２０００ 躯０００４０００ ４０００Ⅲ０００
J)mg ０団００
１
C I O 4 2 7 4 0 0 ０虹００331
14 22 61
０妬００ ０６００ ０皿Ⅱ０
J)mgl】
0M(100)m921
十 3
SM(20)mg4
f
１２３４
j U
49 OC
OM(100)mg
＋
TBI(10)mg
9
−−少一
【 5 】
２００１
１
１２３４ ００００１
'
0
1
0 0 0
３０１０ ２００３ ７０１４ ００００ ００００ ００００ ００００ ００００
OM(100)mg
＋
INAH(10)mg
h
Ｏ０００
ｉ
ｌ２３４ ００００１
￨
O
i
O O O
００００ ００００００００ ００００ ００００ ００００ ００００ ００００
INAH(10)mg
＋
SM(20)mg
1
１２３４
１
１ １２ｎ色１ Ｏ９２Ｃ I￨
5 2 1
i
3 2 9 4 27i70
17140C 0000
； ￨
230
膳
1,100＞ 245 135
22 17 57 12
６銘創翅 ６４Ｍ２００００ ６７超４００００
PAS(200)mg
＋
OM(100)mg
』
一−
鯛 雪 1
シンンＣ伽佃肌５５５
１２３４ ンンンン００００００００３３５５
200 280 500＞
200＞
ンンン朋仙Ｃ肌５３５
40 500＞
25 40
０００５賜訓Ⅳ３
150 113 300>
80
．600 623 1,100＞
580＞
k 非 治 療
〔註:Cは雑菌を示す〕
小 括
以上の実験成績を要約すれば治療群と非治療 群との間では前者に於て著しく病変が軽度で，
特にINAH+SM投与群では最も著明な治療 効果が認められ:0M+SM投与群及びOM+
INAH投与群が之に続いた.SM又はINAH に併用せる抗結核剤OM,PAS及びTBIの中 でOMの併用が最も効果的であった．
総括並びに考按
Smith&McCIosky3)が実験的結核症に対 するProminとSMとの併用効果を発表して以 来，抗結核剤の効力増強と耐性菌発現防止乃至 遅延を計り，ひいては治療効果を増大せしめる ため抗結核剤の併用が試みられる様になり，之 に関する報告3)4)5)6)7)8)9)10)11)12)1鋤15）も数多い．
私も各種抗結核剤の単独並びに併用投与の治療 効果について実験を行ったのであるが之を総括 すると単独投与では特にSM,INAHに於てその 効果著明で,次でOM>TBI>PAS>Sulzolの順 を示し，更に各種の組合せに依る併用は単独投 与より優秀な成績を示した．即ちOMを中心と した併用では特にOM+SM及びOM+INAHが 効果的であり，その他諸種抗結核剤の併用と比 較してもINAH+SM,OM+SM,OM+INAH, PAS+INAHは同等の治療効果を認め，次で TBI+INAH>TBI+SM>PAS+SM>OM+
TBI>PAS+OM>PAS+TBIの順であった．
このことは肉眼的観察のみならず定量培養，病 理組織学的所見でも裏付けられた．即ち定量培 養による判定ではその効果は単独投与ではIN AH=SM>OM>TBI>PAS>Sulzolの順を示 し，更にOMを中心とした併用投与では特に OM+SM及びOM+INAHが最も優れ，諸種 抗結核剤の併用投与との比較ではINAH+SM
>oM+INAH>PAs+INAH>oM+sM>
PAS+SM>TBI+INAH>TBI+SM>PAS +OM>OM+TBI>PAS+TBIの順で,PAS+
INAH,又はPAS+SMよりもOM+INAH 及びOM+SMの方が良効果を収めた．病理組 織学的所見でもINAH+SM併用投与が最も効 果的と認められ，之に比肩し得るものとして OM+SM及びOM+INAHが挙げられ，梢 劣るもSM及びINAHの単独投与が極めて有 効と認められた．このことは類上皮細胞の変 性が著明であり，小円形細胞，繊維芽細胞の増
結核化学療法の基礎的研究 51
加，毛細血管の充盈が著しい点，肺胞内惨出液 が著しく少なかった点等より証明された．又 OMをPASと比較するにOMでは肺胞内惨出 液少く然も類上皮細の変性せるものを多く認め た.之を要するにSM及びINAHは単独使用によ っ て も 優 秀 な 効 果 を 挙 げ て い る の で あ る が ， 更 にINAH+SMが一層著明な治療成績を示した 又PAS+TBI,PAS+OM,OM+TBI,OM+
Sulzol並びにPAS+SulzolではSM又はIN AHの加わったものにその効果が及ばなかった
ことからSM又はINAHの併用剤としての優 秀性を知ることが出来る．
一方当教室の松田2）及び英4）はSM,又は
結 私は実験的結核海狽にSM,INAH,OM,PAS, TBI及びSulzolを夫々単独或は各種の組合せ に依る併用投与を行ってその治療効果を比較検 討し次の如き結論を得た．
1）上記薬剤を単独に投与した場合,SMが 最も効果的で,INAH之に次ぎOM>TBI>
PAS>Sulzolの順を示した．
2)OMと他種抗結核剤との併用は，各薬剤 単独投与に比し効果的で，就中OM+SM,及び
文 1）小林喜順,他：金大結研年報，9（下)，166, 1951.2）松田知夫：金大結研年報，12(下)，
17,1954.3)Smith,W.T.,McClosky,W.T、：
Pub・Health・Rep.,60,1129,1945.4)Bloch, R､G.andVennesIK・etal．:Am・Rev・Tbc.,59, 554,1949.5)Domagk,G.:Am.Rev・Tbc., 59,554,1949.6）東野言信：金大結研年報，
9(上)，108,1950.7)SPain,D.M・and Childress,W．G.:Am・Rev.Tbc.,63,338, 1951.8)Steenken,W.jr.,Wolinsk,E.
INAHを単独使用するよりも，之らとOM或は PASを併用する場合は結核菌のSM,又はIN AHに対する耐性出現を遅延せしめ，且SM,又 はPAS耐性菌による結核海狼に対してもOM は著しい効果を示すと報告して居り，私も亦本 実験よりOM+SM又はOM+INAHの併用が PAS+SM又はPAS+INAH並びにその他の 併用群より効果的であるという結論を得た．又 OMには現在迄管内並びに臨床実験に於て耐性 菌の出現は認められていない6)等の点からして OMと他種抗結核剤，特にSM又はINAHとの 併用療法は結核の治療に極めて重要な位置を占 めるものと考える次第である．
論
0M+INAHが優れ，次で0M+Sulzol>0M +PAS>0M+TBI>PAS+Sulzolの順であ った．
3）各種併用投与中,INAH+sMが最も効
果的で，之に比肩し得るものは,0M+SM, 0M+INAHであった．
4)SM又はINAHに併用せるOM,PAS並 びにTBIの中では,0Mが最も有効であった．
献
andPratt,P.C.:Am・Rev・Tbc.,64,87, 1951.9)KoImer,j.A.:AmRev.Tbc.,", 102,1951.10)江頭靖之：日本病理学会誌，
40,46,1952.11）小林喜順：金大結研年報，
10,（上)，193,1952.12）水野護：結核，27, 658,1952.13）水野護：結核，28,283,1953.
14）英軒：金大結研年報，12（下)，27,1954.
15)Zerbrowski,T.etal．:Beitr,Klin.Tbc.、
111（4），335,1954.
【 7 】
、
