糖尿病網膜症の病態と治療
岩 瀬 剛
秋田大学大学院医学系研究科 眼科学講座
（令和2年3月16日掲載決定）
Pathophysiology and treatment in diabetic retinopathy Takeshi Iwase
Department of Ophthalmology, Akita University Graduate School of Medicine
Key words: diabetic retinopathy, retinal photocoagulation, vitrectomy, ocular blood flow
外界の情報の8割以上を眼から得ているので視力障害 者数を減らすことが平均寿命延伸のみでなく健康寿命 延伸を達成するためには不可欠である．このためには 高血糖，高血圧など全身因子管理に加えて，網膜症の 分子病態に対する治療戦略の確立が重要である．増殖 糖尿病網膜症による視力低下治療を目的とした硝子体 手術は視力障害進展前に施行することでより視力予後 を良くすることが可能であり，糖尿病黄斑浮腫治療に は炎症の分子病態に対する抗炎症薬，副腎皮質ステロ イド薬の眼局所投与と他の治療法との組み合わせが必 要である．
本稿では，糖尿病網膜症の病態，治療および今後に ついて概説する．
糖尿病網膜症の重症度と血流動態 糖尿病網膜症の基本的な病態は血管透過性亢進，血 管閉塞，血管新生の3つであり，これらの病態が重な り合いながら複雑に絡み合って進行する．この病態が 眼底観察では，出血，硬性白斑，軟性白斑，血管の形 態異常，新生血管，増殖膜の形成に伴う硝子体出血，
牽引性網膜剝離などの所見としてみられる．
2003年米国眼科学会が提唱した国際糖尿病網膜症 重症度分類は，重篤な視力障害を来す増殖網膜症へ進 行するリスクを考慮し考案されたものである1）．網膜 症の所見がない状態を網膜症なし，早急に治療が必要 な状態である新生血管や牽引性網膜症を認めるものを 増殖網膜症とし，その間の状態を非増殖網膜症とした．
非増殖網膜症を軽症，中等症，重症の3段階に分類し，
Correspondence : Takeshi Iwase
Department of Ophthalmology, Akita University Graduate School of Medicine, 1-1-1 Hondo, Akita 010- 8543, Japan Tel : 81-18-884-6090
Fax : 81-18-884-6444
E-mail : [email protected]-u.ac.jp
＊令和2年 2 月 12 日 秋田医学会教授就任特別講演 は じ め に
厚生労働省の糖尿病実態調査によると，糖尿病患者 数は急激に増加し，最新の平成28年度調査では糖尿 病が強く疑われる患者数は約1,000万人と推計され る．その中で糖尿病網膜症患者数は約300万人，増殖 糖尿病網膜症患者数は約70万人，糖尿病黄斑浮腫患 者数は約65万人と推計されている．この糖尿病患者 数が急激に増加している傾向は世界的にも同様であ る．
厚生労働省班研究によると，日本の視覚障害の原因 で糖尿病網膜症は20年ほど前までは1位であったが，
糖尿病の全身管理および眼科領域における手術を含め た加療技術の進歩により，現在では緑内障，網膜色素 変性に次いで3位（12.8%）となっている．しかし，
糖尿病網膜症による視力障害は比較的若い年代の働き 盛り世代で引き起こされることから眼科医療の中で大 きな問題となるだけでなく，社会的負荷となっている．
糖尿病診療の目標は，全身的な高血糖に起因する代 謝異常を改善すること，糖尿病による合併症の発症，
増悪を防ぎ，健康人と変わらない生活の質を保ち，健 康人と変わらない寿命を全うすることである．我々は
初期の変化である毛細血管瘤のみであれば軽症非増殖 網膜症，出血が増加すると中等症非増殖網膜症，血管 閉塞を示唆する所見や静脈異常を認める場合は重症非 増殖網膜症とした．
この国際重症度分類の基本的なコンセプトは，診察 時の眼底所見により重症度を今後の網膜症進展を予測 したリスクと捉えることで構築されている．国際重症 度分類では，網膜症が重症であることは今後網膜症が 重篤な視力障害を来す増殖網膜症に急速に進展すると 予測される，網膜症が軽症であることは今後網膜症が 重篤な視力障害を来す増殖網膜症に急速に進展するま でに時間がかかると予測される，ということであると 定義した．
糖尿病網膜症そのものにおける眼血流に関しては多 くの報告がある．糖尿病患者における網膜血流では，
網膜症がない状態から低下している2），あるいは非増殖 網膜症においても正常眼と差異が見られないとの報告 もある3）．また同様に脈絡膜血流に関しても，網膜症が ない状態から非増殖網膜症まで中心窩の脈絡膜血流は 低下している4），あるいは非増殖網膜症においても正常 眼とは大きな差異が見られないとの報告もある3）．これ らの網膜光凝固前の検査の結果の違いは検査機器や計 測部位の違いに起因している可能性がある．
糖尿病網膜症の分子病態
糖尿病における網膜血管の障害のリスクとして，臨 床的・疫学的な研究により高血糖，高血圧，脂質異常 症などの関与が明らかになってきている．特に高血糖，
血中のグルコース濃度の上昇により血管をはじめとす る網膜を構成する細胞が障害を受ける分子メカニズム が明らかになりつつある5-8）．
長期間にわたる高血糖状態によって引き起こされる 糖代謝異常は多彩であるが，網膜症を引き起こす代表 的な糖代謝異常として，ポリオール代謝経路の亢進5）， 後期終末糖化産物（advanced glycation end products : AGEs） の 蓄 積6）， プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼC（protein kinase C : PKC）活性化7），および活性酸素による細 胞傷害（酸化ストレス）（図1）などがある8）．それら が直接の作用として網膜血管内皮細胞の消失，細胞間 接着に関与する分子のリン酸化，そして毛細血管閉塞 などを引き起こす．そして強い血管透過性亢進作用を 有 す るvascular endothelial growth factor（VEGF） の 発現を誘導し，さらなる網膜における血管透過性亢進 を促す9）．これら代謝異常の下流でVEGFを中心とし た多くの細胞増殖因子やサイトカインの発現亢進がみ られ10），複雑な因子が絡み合うことで網膜症は発症・
進展する．
図1. 糖尿病網膜症の分子病態
VEGFは糖尿病の病態に伴う血管透過性亢進に関与 しており，糖尿病患者眼の初期（血管透過性亢進期）
よりVEGFの発現亢進が病態に深く関与している11）． 糖尿病網膜症の進行の過程において増殖網膜症の activityと硝子体内VEGF濃度が関連することが明ら かにされている12）．網膜虚血を生じる動物モデルにお いてもVEGFの産生亢進や眼内濃度の上昇，眼内血 管新生が誘導されることが示されている13）．
血管新生は既存の血管からさらに血管が形成される 過程のことで，血管内皮細胞におけるプロテアーゼに よる基底膜の破壊→内皮細胞の遊走→内皮細胞の増殖
→管腔形成のステップに分けられる（図2）．多くの サイトカイン，増殖因子が関与していることが明らか にされてきている14）．VEGFはこのすべてのステップ に関与することが分かっている．
網膜血管の透過性の亢進の病態は糖尿病黄斑浮腫の 病態に関連している．特にVEGFは糖尿病黄斑浮腫 の重症度に関連していること，抗VEGF薬に黄斑浮 腫の治療効果があることから，黄斑浮腫の病態に VEGFが重要な役割を果たしていることが分かってき ている9）．
非増殖糖尿病網膜症に対する治療 非増殖糖尿病網膜症における主な治療は網膜光凝固 である．国際重症度分類における非増殖糖尿病網膜症 より重症の網膜症はその虚血変化が不可逆とされ，汎 網膜光凝固術の適応となる．網膜光凝固のエビデンス と し て はEarly Treatment Diabetic Retinopathy Study
（ETDRS）15）があり，汎網膜光凝固の最適施行時期は 重症非増殖糖尿病網膜症と早期の増殖糖尿病網膜症の 段階で，重症の増殖糖尿病網膜症では早急に汎網膜光 凝固を完成する必要がある．光凝固を行わない場合3 年で約30%の失明率が光凝固を行うと5年で1%に なるというデータが多施設研究で報告されている16）． 非増殖糖尿病網膜症に対する網膜光凝固後の眼血流 の変化には多くの報告がある．短期的な報告では，眼 血流が増えるとの報告はわずかにみられるが，長期的 な網膜光凝固後の経過観察では，ほぼ全ての報告にお いて網膜および脈絡膜血流は低下すると報告されてい る．レーザースペックルフルオログラフィ（LSFG）
を用いた長期検討では，非増殖糖尿病網膜症への網膜 光凝固を行い平均約9年経過後76眼の網膜および脈 絡膜血流は正常眼あるいは網膜光凝固を行っていない 非増殖糖尿病網膜症の症例群に比べて7割程度に有意 に減少していた3）（図3）．
網膜光凝固による網膜や脈絡膜構造への長期的な影 響は大きく，光凝固が行われた網膜外層は著しく萎縮 し脈絡膜は菲薄化する（図3）．網膜光凝固が行われ た非増殖糖尿病網膜症の中心窩脈絡膜厚は正常眼ある いは網膜光凝固を行っていない非増殖糖尿病網膜症の 症例群に比べて有意に減少しており（P<0.001），7割 程度であった3）（図4）．
また，近年ではpattern scanning laser photocoagula- tionに代表するようなパターンスキャニングレーザー 装置など光凝固装置の開発も進歩しており，これまで より患者の疼痛軽減や，光凝固の手術時間が大幅に短 縮されるなどの改善が行われている17）．非増殖糖尿病
図2. 糖尿病網膜症における網膜血管の変化
網膜症に対する加療として通常の光凝固装置とパター ンスキャニングレーザー装置を前向きに検討したとこ ろ，両群ともに網膜光凝固後に経時的に脈絡膜厚は減 少したが18），網膜血流はパターンスキャニングレー ザー装置による光凝固では有意な低下がみられないと いう利点が明らかになってきている19）．
この網膜光凝固により血流が低下する機序として，
光凝固により酸素消費の多い視細胞数が減少すること で，網膜酸素分圧の上昇により網膜血管が収縮すると いう一種の網膜血流の自己調節機能が働いたためと考 えられている．また，汎網膜光凝固後には，高酸素負 荷に対する網膜循環の反応性は改善し，適切な光凝固 により減弱した網膜血管の反応性を改善することが可 能であると考えられている．すなわち，糖尿病網膜症
図3. 糖尿病網膜症への網膜光凝固後の瘢痕形成状態と眼血流変化
図4. 糖尿病網膜症への網膜光凝固後の網膜・脈絡膜の形態変化
に対する硝子体術後には汎網膜光凝固を併用ことによ り眼血流は低下するが，このことは網膜組織への酸素 供給のための血流の需要と供給のバランスが是正され 網膜の虚血状態が改善された結果であり，さらには網 膜血管の自己調節機能も改善している可能性があると 考えられる．
増殖糖尿病網膜症に対する治療
眼底が透見可能であればまず汎網膜光凝固を行う
（図5）．しかし，光凝固施行後でも増殖変化が出現し
た場合，眼科初診時にすでに増殖糖尿病網膜症であっ た場合，網膜新生血管からの硝子体出血が出現した場 合などでは著しい視力低下を来すうえ，眼底透見性の 低下から光凝固の施行が不能になるため，硝子体手術 を施行して硝子体出血を除去する必要がある．また，
網膜新生血管が収縮することにより，牽引性網膜剝離 などの網膜性の病変が出現した場合にも硝子体手術で 新生血管を除去し，網膜を復位させる必要がある．
以前の増殖糖尿病網膜症への硝子体手術の適応は 6ヶ月以上持続した硝子体出血と黄斑にかかる牽引性 網膜剥離であった．しかし，黄斑剥離を生じてから長 期間経過すると黄斑部視細胞の機能低下により，視力 の回復が難しくなることから，早期に手術を行うよう になってきた．現在では，1ヶ月間持続する硝子体出
血，黄斑剥離になりそうな牽引性網膜剥離，進行性の 線維血管増殖に対しも硝子体手術の適応が広がってい る．軽度の増殖性変化に対しても，増殖糖尿病網膜症 では後部硝子体膜剥離がないことが多く，網膜新生血 管が硝子体皮質を足がかりに伸展し，線維血管組織と なって将来黄斑に牽引を生じることがあるので，早期 の硝子体手術が有効であると考える．このように，少 しでも良質な術後視機能を目指して，より早期からの 硝子体手術による介入により，増殖糖尿病網膜症への 適応は拡大してきている．
糖尿病網膜症に対する硝子体手術を取り巻く環境の 進歩は目覚ましく，23-，25-，27-gauge システムな どの小切開硝子体手術の開発20），トリアムシノロンア セトニドによる硝子体の可視化が挙げられる．シャン デリア照明などの照明系の向上により双手法による手 技が容易になり，この双手法により新生血管切除によ るepi-centerから出血に対してもカッターで吸引しな がらジアテルミーで容易に止血するといった手技も可 能となった．Resight®を始めとする広角観察システム の開発は網膜硝子体手術を大きく変革させた．飛躍的 に観察視野が広がったことで，後極網膜を操作中に周 辺網膜を牽引して周辺部に医原性裂孔を作ってしまう ことが少なくなった．さらに抗VEGF薬の術前投与 などにより，安全性の向上や術後成績の改善が得られ てきている21）．
図5. 糖尿病網膜症に対する治療方針
増殖糖尿病網膜症への硝子体術中の合併症として，
増殖膜処理中の医原性裂孔がある．最新の硝子体カッ ターは口径が小さいだけではなく，先端部から開口部 までの距離が短く，網膜と増殖膜のわずかな隙間から 増殖膜切除を行うことができる．高速カッターである ため，1回の硝子体切除量が減少するため周辺の組織 への牽引が減少し，医原性裂孔が少ないなどの優位性 があり，特に27-gaugeシステムでは増殖膜の下にカッ ターの開口部を挿入して増殖膜の処理を行うことがで きる． 20-gaugeシステムでは医原性裂孔は8.1%の症 例で生じ，主に後極部の線維血管増殖の処理中に生じ たと報告されている22）．
増殖糖尿病網膜症に対する術後視力成績の単純な比 較は難しく，術前の黄斑部の状態により術後の視力は 大きく異なる．すなわち，黄斑部の状態が良好であっ ても濃厚な硝子体出血を有している症例では術前視力 は不良であるが，術後の視力は良好になり得る．対照 的に中間透光帯の混濁がなく，術前牽引が黄斑に及ん でおり黄斑が萎縮しているような症例では視力の向上 という観点からはあまり期待できない．硝子体出血を 有し牽引性網膜剥離がない症例では，80%の症例で 視力が向上し，最終的な視力が0.1以上であったもの は48-72%であったと報告されている23）．一方，黄斑 部を含まない牽引性網膜剥離症例では硝子体出血のみ の症例に比べると視力は不良で，2段階以上の視力向 上は60-75%であり，0.1以上であったものは47-57%
であった24）．黄斑部を含む牽引性網膜剥離症例では3 段階以上の視力向上は80.7%であったが，最終的に0.1 以上の視力となったものはわずか20-36%であったと の報告がある25）．
増殖糖尿病網膜症への硝子体術後に生じる最も多い 合併症は硝子体出血である．20-gaugeの硝子体手術
後では12% から63%に生じ，その半数以上は術翌日
に生じたが26,27），小切開硝子体手術では17-32%で有 意に少なかったとの報告がある23,28）．これは術中の epi-centerへの不十分な止血による術後の持続する出 血，残存周辺硝子体内の出血の硝子体内への拡散など が原因と考えられる．また術後の低眼圧や術前の虹彩 新生血管は術後硝子体出血の危険因子となる．これら を予防するには，徹底した硝子体の郭清や術終了時に 眼圧を下げて出血が生じないかを確認することが重要 である．また，長期滞在ガスが術後早期の再出血の予 防に有用である29）．ランダム比較試験において，ガス タンポナーデの有無は硝子体出血の消退する時間に有
意差はなかったが，ガスタンポナーデを行った群にお いては早期の術後硝子体再出血の発症は少なかったと 報告されている30）．
術後晩期における硝子体出血は大抵3ヶ月ほど経過 してから強膜創血管新生によるものである．硝子体手 術後に強膜創に嵌頓した硝子体を足場にして強膜創か ら硝子体腔へ向かって血管新生が生じる病態である．
これは再周辺部の網膜剥離の原因にもなりうる．現在 では広角観察システムと高速硝子体カッターの登場に より周辺部硝子体の十分な硝子体郭清ができること，
およびカニューラを設置することにより強膜創に硝子 体が嵌頓しにくいことなどによりかなり抑制できるよ うになり，術後後期における硝子体出血は減少した．
しかし，小切開硝子体手術においても8%の症例で晩 期に硝子体出血が生じたとの報告23）があるので，常 に晩期硝子体出血を生じたときには強膜創血管新生の 存在を念頭においておかなければならない．
術前の抗VEGF薬の投与に関して，613眼のランダ ム試験の検討で，硝子体手術中の出血や止血としての ジアテルミーの使用頻度の減少，手術時間の短縮，医 原性裂孔の減少などにより，硝子体手術が容易になっ たと報告されている31）．しかし，興味深いことに，硝 子体出血の再発，網膜再剥離あるいは再手術の頻度は 減少しなかった．すなわち，術前の抗VEGF薬の投 与は術中の硝子体処理は容易にさせるが，術後合併症 に関しては大きな影響を与えないのかもしれない．さ らに，術前の抗VEGF薬の投与時期に関する 156眼 における前向きランダム研究において，術前5-10日 前に投与した群の方が術前1-3日前に投与した群によ り，術後6ヶ月における視力が良好であったとの報告 がある32）．その研究では術前に牽引性網膜剥離を生じ た症例はなかったとのことであったが，牽引性網膜剥 離の合併症には注意を払いつつ33），術前の抗VEGF 薬の投与は術前5-10日前に行った方がより大きな効 果が得られると考えられる．
しかし，飛躍的に進歩した現在の硝子体手術を増殖 糖尿病網膜症に行っても予後不良の転帰をたどる例が 散見される．網膜剝離や 新生血管緑内障 を合併した 場合は，依然視力予後不良であり，黄斑部を含めた網 膜剝離，新生血管緑内障に至る前に汎網膜光凝固をは じめとする眼底管理が行われていなければ，硝子体手 術による一時的な視力の改善は得られても，最終的な 視力の回復は困難になることに留意すべきである．
糖尿病黄斑浮腫に対する治療
糖尿病黄斑浮腫は網膜の中心部の黄斑に浮腫を起こ す病態であり，視力に大きな影響を及ぼす．黄斑部に 出現する毛細血管瘤に対しては黄斑光凝固の適応とな る．その加療に対して無効あるいは再発する場合，黄 斑部全体にびまん性に浮腫が存在する場合は薬物療法 の適応となる．糖尿病網膜症は炎症の分子メカニズム によって進展することが考えられており，副腎皮質ス テロイド薬は多くのサイトカインの作用を抑制するこ とから，糖尿病黄斑浮腫には副腎皮質ステロイド薬の 眼局所が有効である．硝子体内投与，テノン囊下投与 と投与方法が選択できることも利点である．一方で副 腎皮質ステロイド薬には眼圧上昇や白内障の出現など の副作用もある．
抗VEGF薬は多施設研究による高いレベルのエビ デンスに加えて，日本においても糖尿病黄斑浮腫に対 する適応が認められたことにより日常診療に導入さ れ，現在第一選択として用いられるようになった34）． しかし，薬物の効果持続時間は2〜3か月と短く視力 改善効果を最大限に得るためには年間8〜9回と非常 に多くの投与を要すること，抗VEGF薬は非常に薬 価が高いことから，医師・患者双方に負担の多い治療 となっている．
それらの加療に対して無効あるいは再発を繰り返す 場合，黄斑上膜や硝子体による網膜表面の牽引がある 場合には，硝子体手術を行う．肥厚した後部硝子体皮 質を有する糖尿網黄斑浮腫に対する良好な硝子体手術 の成績の報告35）から，糖尿病黄斑浮腫に対する硝子 体手術の有効性が認識されるようになった．その後に 糖尿病黄斑浮腫への適応は，後部硝子体剥離のない黄 斑浮腫に広がり，後部硝子体剥離があっても有効であ ることが報告された．一方で，糖尿病黄斑浮腫に対し ての第一選択は抗VEGF剤を用いた大規模研究の結 果を受け，現在では薬物療法が第一選択となっており，
抗VEGF剤あるいはテノン嚢下トリアムシノロンア セトニド注射による加療に対して治療抵抗性の黄斑浮 腫が硝子体手術の適応と考えられている．しかし，糖 尿病黄斑浮腫に黄斑前膜や硝子体黄斑牽引症候群を合 併したした場合には，硝子体手術が推奨される．これ は黄斑前膜があると不完全硝子体剥離であることが多 く，なんらかの硝子体牽引を伴うためである．糖尿病 黄斑浮腫への硝子体手術では後部硝子体剥離を起こす だけではなく内境界膜剥離を併用することが多い．そ
れは硝子体剥離を起こした後でも内境界膜上に細胞成 分が残存し，後に収縮することで黄斑浮腫が再発する ことへの予防あるいは網膜内の不溶成分が硝子体腔へ 拡散しやすくなることなどが考えられるからである．
糖尿病黄斑浮腫496眼に対する硝子体手術後の長期 成績では，術前視力0.19，術後1年視力0.32，最終視 力0.30であり，抗VEGF剤の結果と比較しても遜色 がないとの報告がある36）．糖尿病黄斑浮腫に対する硝 子体手術では，しばしば内境界膜剥離の併用が行われ るが，黄斑牽引を伴わない糖尿病黄斑浮腫に対する硝 子体手術では，内境界膜剥離の有無によって視機能予 後に影響はきたさないとの報告がある37）．
しかし，糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術の大き な問題は，一定の割合で黄斑浮腫の再発は起こりうる ことである．同一患者の両眼の糖尿病黄斑浮腫を対象 にした比較対照試験において，硝子体手術の効果は，
トリアムシノロン硝子体内投与に比べると黄斑浮腫の 再発頻度が低く，1年後には形態的には有意な効果があ るが，視機能には有意差がなかったとの報告がある38）． 既報論文の解析による格子状光凝固との比較では，半 年後では形態的に硝子体手術は有効であるが，視機能 には有意差がみられず，1年後には形態的にも視機能 的にも有意差がみられなかったとの報告がある39）．糖 尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術終了時にトリアムシ ノロン硝子体投与を行い半年間まで経過観察したとこ ろ，投与なしの群よりも術後1か月でのみ中心窩網膜 厚が薄かったとの報告がある40）．1回の硝子体手術に より永続的な解剖学的な成功が得られる症例が存在す るものの，糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術後に浮 腫再発が生じる割合は決して低くないので，次の手段 を常に考える必要がある．
点眼による糖尿病網膜症の新しい治療の開発 糖尿病網膜症に対する加療はいずれの加療を用いて も医師・患者双方にそれなりに負担が多い．点眼のみ でコントロールが可能であれば，硝子体手術や高価な 抗VEGF薬を導入する症例が減少する可能性があり 医療経済としても有用と考えられる．
チロシンキナーゼ阻害薬であるパゾパニブの有効性 について，血管透過性亢進モデルマウスを作成しパゾ パニブ点眼あるいは経口投与を行い，アルブミン免疫 染色で血管透過性を検討したこところ，いずれにおい ても有意に血管透過性亢進が抑制された41）．このこと
からパゾパニブ局所あるいは全身投与が抗VEGF剤 の投与が全盛になっている糖尿病黄斑浮腫に対する新 しい選択肢になることが期待される．また，新生血管 を生じるVEGF過剰発現マウスを作成し，パゾパニ ブ点眼投与したところ，有意に新生血管が抑制された
（図6）．このことからパゾパニブの点眼投与は増殖糖
尿病網膜症への進行を抑制できる可能性が示唆され る．
最 後 に
糖尿病網膜症の分子病態の解明や全身管理や眼科加 療が進歩した今日でも視力障害の主要な原因となって いる．さらにそれらの解明や的確な加療を進めること も大切であるが，さらに新しい発想での対応が必要で ある．個々の患者での分子病態の解明とそれに基づく 治療法の選択，適切な治療薬の選択というテイラーメ イド医療の実現に向けた実効ある戦略を考えていく必 要である．
文 献
1） Wilkinson, C.P., Ferris, F.L., 3rd, Klein, R.E., et al.
（2003） Proposed international clinical diabetic reti- nopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology, 110, 1677-1682.
2） Nagaoka, T., Sato, E., Takahashi, A., Yokota, H., Sogawa, K. and Yoshida, A. （2010） Impaired retinal circulation in patients with type 2 diabetes melli- tus : retinal laser Doppler velocimetry study. In- vest. Ophthalmol. Vis. Sci., 51, 6729-6734.
3） Iwase, T., Kobayashi, M., Yamamoto, K., Ra, E. and Terasaki, H. （2017） Effects of photocoagulation on ocular blood flow in patients with severe non-prolif-
erative diabetic retinopathy. PLoS One, 12, e0174427.
4） Nagaoka, T., Kitaya, N., Sugawara, R., Yokota, H., Mori, F., Hikichi, T., Fujio, N. and Yoshida, A. （2004）
Alteration of choroidal circulation in the foveal region in patients with type 2 diabetes. Br. J. Ophthalmol., 88, 1060-1063.
5） Ko, B.C., Lam, K.S., Wat, N.M. and Chung, S.S.
（1995） An （A-C）n dinucleotide repeat polymor- phic marker at the 5’ end of the aldose reductase gene is associated with early-onset diabetic retinopa- thy in NIDDM patients. Diabetes, 44, 727-732.
6） Stitt, A., Gardiner, T.A., Alderson, N.L., et al. （2002）
The AGE inhibitor pyridoxamine inhibits develop- ment of retinopathy in experimental diabetes. Dia- betes, 51, 2826-2832.
7） Inoguchi, T., Battan, R., Handler, E., Sportsman, J.R., Heath, W. and King, G.L. （1992） Preferential ele- vation of protein kinase C isoform beta II and diacyl- glycerol levels in the aorta and heart of diabetic rats : differential reversibility to glycemic control by islet cell transplantation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.
S.A., 89, 11059-11063.
8） Nishikawa, T., Edelstein, D., Du, X.L., et al. （2000）
Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage.
Nature, 404, 787-790.
9） Funatsu, H., Yamashita, H., Ikeda, T., Mimura, T., Eguchi, S. and Hori, S. （2003） Vitreous levels of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor are related to diabetic macular edema. Ophthalmol- ogy, 110, 1690-1696.
10） Funatsu, H., Yamashita, H., Nakanishi, Y. and Hori, S.
（2002） Angiotensin II and vascular endothelial growth factor in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. Br. J. Ophthalmol.,
図6. VEGF過剰発現マウスにおけるパゾパニブ点眼による新生血管の抑制
86, 311-315.
11） Witmer, A.N., Vrensen, G.F., Van Noorden, C.J. and Schlingemann, R.O. （2003） Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease.
Prog. Retin. Eye Res., 22, 1-29.
12） Aiello, L.P., Avery, R.L., Arrigg, P.G., et al. （1994）
Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N. Engl. J. Med., 331, 1480-1487.
13） Miller, J.W., Adamis, A.P., Shima, D.T., et al. （1994）
Vascular endothelial growth factor/vascular permea- bility factor is temporally and spatially correlated with ocular angiogenesis in a primate model. Am. J.
Pathol., 145, 574-584.
14） Das, A. and McGuire, P.G. （2003） Retinal and cho- roidal angiogenesis : pathophysiology and strategies for inhibition. Prog. Retin. Eye Res., 22, 721-748.
15） Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Re- search Group （1991） Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9.
Ophthalmology, 98, 766-785.
16） Chew, E.Y., Ferris, F.L., 3rd, Csaky, K.G., Murphy, R.P., Agron, E., Thompson, D.J., Reed, G.F. and Schachat, A.P. （2003） The long-term effects of laser photo- coagulation treatment in patients with diabetic reti- nopathy : the early treatment diabetic retinopathy follow-up study. Ophthalmology, 110, 1683-1689.
17） Iwase, T., Ueno, Y., Ra, E., Ito, Y. and Terasaki, H.
（2018） Changes in choriocapillaris and retinal mor- phology after laser photocoagulation by OCT angiog- raphy : A case report. Medicine （Baltimore）, 97, e13278.
18） Mikoshiba, Y., Iwase, T., Ueno, Y., Yamamoto, K., Ra, E. and Terasaki, H. （2018） A randomized clinical trial evaluating choroidal blood flow and morphology after conventional and pattern scan laser panretinal photocoagulation. Sci. Rep., 8, 14128.
19） Iwase, T., Mikoshiba, Y., Ra, E., Yamamoto, K., Ueno, Y. and Terasaki, H. （2019） Evaluation of blood flow on optic nerve head after pattern scan and conven- tional laser panretinal photocoagulation. Medicine
（Baltimore）, 98, e16062.
20） Eckardt, C. （2005） Transconjunctival sutureless 23-gauge vitrectomy. Retina, 25, 208-211.
21） Zhang, Z.H., Liu, H.Y., Hernandez-Da Mota, S.E., Romano, M.R., Falavarjani, K.G., Ahmadieh, H., Xu,
X. and Liu, K. （2013） Vitrectomy with or without preoperative intravitreal bevacizumab for prolifera- tive diabetic retinopathy : a meta-analysis of ran- domized controlled trials. Am. J. Ophthalmol., 156, 106-115.e102.
22） Kamura, Y., Sato, Y., Deguchi, Y. and Yagi, F. （2013）
Iatrogenic retinal breaks during 20-gauge vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy. Clin. Ophthal- mol., 7, 29-33.
23） Khuthaila, M.K., Hsu, J., Chiang, A., DeCroos, F.C., Milder, E.A., Setlur, V., Garg, S.J. and Spirn, M.J.
（2013） Postoperative vitreous hemorrhage after diabetic 23-gauge pars plana vitrectomy. Am. J.
Ophthalmol., 155, 757-763, 763.e751-752.
24） Meier, P. and Wiedemann, P. （1997） Vitrectomy for traction macular detachment in diabetic retinopathy.
Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 235, 569-574.
25） Hsu, Y.J., Hsieh, Y.T., Yeh, P.T., Huang, J.Y. and Yang, C.M. （2014） Combined Tractional and Rhegmatog- enous Retinal Detachment in Proliferative Diabetic Retinopathy in the Anti-VEGF Era. J. Ophthalmol., 2014, 917375.
26） Schachat, A.P., Oyakawa, R.T., Michels, R.G. and Rice, T.A. （1983） Complications of vitreous sur- gery for diabetic retinopathy. II. Postoperative complications. Ophthalmology, 90, 522-530.
27） Novak, M.A., Rice, T.A., Michels, R.G. and Auer, C.
（1984） Vitreous hemorrhage after vitrectomy for diabetic retinopathy. Ophthalmology, 91, 1485- 1489.
28） Park, D.H., Shin, J.P. and Kim, S.Y. （2010） Com- parison of clinical outcomes between 23-gauge and 20-gauge vitrectomy in patients with proliferative di- abetic retinopathy. Retina, 30, 1662-1670.
29） Yang, C.M., Yeh, P.T. and Yang, C.H. （2007） Intra- vitreal long-acting gas in the prevention of early postoperative vitreous hemorrhage in diabetic vitrectomy. Ophthalmology, 114, 710-715.
30） Yang, C.M., Yeh, P.T., Yang, C.H. and Chen, M.S.
（2008） Bevacizumab pretreatment and long-acting gas infusion on vitreous clear-up after diabetic vitrectomy. Am. J. Ophthalmol., 146, 211-217.
31） Zhao, X.Y., Xia, S. and Chen, Y.X. （2018） Antivas- cular endothelial growth factor agents pretreatment before vitrectomy for complicated proliferative dia- betic retinopathy : a meta-analysis of randomised
controlled trials. Br. J. Ophthalmol., 102, 1077- 1085.
32） Castillo, J., Aleman, I., Rush, S.W. and Rush, R.B.
（2017） Preoperative Bevacizumab Administration in Proliferative Diabetic Retinopathy Patients Under- going Vitrectomy : A Randomized and Controlled Trial Comparing Interval Variation. Am. J. Ophthal- mol., 183, 1-10.
33） Arevalo, J.F., Maia, M., Flynn, H.W., Jr., et al. （2008）
Tractional retinal detachment following intravitreal bevacizumab （Avastin） in patients with severe pro- liferative diabetic retinopathy. Br. J. Ophthalmol., 92, 213-216.
34） Elman, M.J., Aiello, L.P., Beck, R.W., et al. （2010）
Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology, 117, 1064-1077.e1035.
35） Lewis, H., Abrams, G.W., Blumenkranz, M.S. and Campo, R.V. （1992） Vitrectomy for diabetic macu- lar traction and edema associated with posterior hya- loidal traction. Ophthalmology, 99, 753-759.
36） Kumagai, K., Furukawa, M., Ogino, N., Larson, E., Iwaki, M. and Tachi, N. （2009） Long-term follow- up of vitrectomy for diffuse nontractional diabetic macular edema. Retina, 29, 464-472.
37） Kumagai, K., Hangai, M., Ogino, N. and Larson, E.
（2015） EFFECT OF INTERNAL LIMITING MEMBRANE PEELING ON LONG-TERM VISUAL OUTCOMES FOR DIABETIC MACULAR EDEMA.
Retina, 35, 1422-1428.
38） Doi, N., Sakamoto, T., Sonoda, Y., Yasuda, M., Yo- nemoto, K., Arimura, N., Uchino, E. and Ishibashi, T.
（2012） Comparative study of vitrectomy versus in- travitreous triamcinolone for diabetic macular edema on randomized paired-eyes. Graefes Arch. Clin.
Exp. Ophthalmol., 250, 71-78.
39） Simunovic, M.P., Hunyor, A.P. and Ho, I.V. （2014）
Vitrectomy for diabetic macular edema : a system- atic review and meta-analysis. Can. J. Ophthalmol., 49, 188-195.
40） Takamura, Y., Shimura, M., Katome, T., et al. （2018）
Effect of intravitreal triamcinolone acetonide injec- tion at the end of vitrectomy for vitreous haemor- rhage related to proliferative diabetic retinopathy.
Br. J. Ophthalmol., 102, 1351-1357.
41） Iwase, T., Oveson, B.C., Hashida, N., Lima e Silva, R., Shen, J., Krauss, A.H., Gale, D.C., Adamson, P. and Campochiaro, P.A. （2013） Topical pazopanib blocks VEGF-induced vascular leakage and neovasculariza- tion in the mouse retina but is ineffective in the rabbit. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 54, 503-511.
