腫瘍における異所性ホルモン産生と遺伝子発現

第21巻 第1号 昭 和60 年1月 1

（総説〉

腫療における異所性ホルモン産生と遺伝子発現

斎 藤 史 郎

吉 本 勝 彦

斎藤晴比古＊

要旨 異所性ホルモン産生とはもともと非内分泌腺腫蕩によるホルモン産生を指していたが， 現在では正所性 産生と考えられる場合も少なくないことが知られている。本腫療はペプチド、ホルモン，神経ペプチド，成長因 子などを産生・分泌し，生化学的，免疫化学的ならびに形態学的研究により， 産生ホ／レモンの種類・分子多様 性，複数ホルモン同時産生などに個々の腫療による特徴が見出される 。 最近，遺伝子組換え技術の進歩により 多数のホルモンの遺伝子構造が解明され，ホルモン前駆体のアミノ酸配列も明らかにされた。今後，正常細胞 と腫蕩細胞におけるホルモン遺伝子の相違の有無， 遺伝子発現機構およびホノレモン前駆体のプロセシングの機 構についての研究の発展が期待される。

は じ め に

副腎皮質機能充進症状が内分泌腺以外の組織に 発生した腫蕩にみ られることは Brown (1928 年） 以来少なからず報告されていたが， Liddle らll ( 1 9 6 2 年）によって腫場組織から ACTH 様 物 質 が初めて抽出され，これが副腎皮質ホルモンの分 泌を刺激して Cushing 症候群を呈することが明 らかにされてから異所性 ACTH 症候群，異所性 ACTH 産生腫療などと呼ばれるようになった。 その後 ACTH 以外のホルモンも非内分泌腺性腫 蕩からしばしば産生されることが知られ，異所性 ホルモン産生腫蕩 （または症候群）2＞と命名され， ＊徳島大学医学部・第一内科 本文中に用いた略語：

ACTH ，副腎皮質刺激ホルモン； APUDoma, APUD 腫 虜； cDNA ，相補的 DNA; CEA ，癌胎児性抗原； CLIP, c o r t i c o t r o p i n -l i k e eatiedmertni ebol e;idtepp CRF ，コ ルチコトロビン放出因子； CG ，純毛性ゴナドトロビン；

c

s

，繊毛性ソマトマンモトロビン（ニ PL ，胎盤性ラクト ゲン）， CT ，カルシトニン； EGF ，上皮性成長因子； GH, 成長ホルモン； GRF ，成長ホルモン放出因子； hGH ，ヒ ト成長ホルモンi8 -LPH, ,

8

,

－リポトロビン； MSH ，メラ ニン細胞刺激ホルモン； mRNA ，メッセンジャーRNA; NGF ，神経成長因子； PDGF ，血小板由来成長因子； POMC ，プロオピオメラノコルチン； PRL ，プロラクチ ン； PTH ，高I］甲状腺ホルモン； VP ，パゾプレッシン 〔癌と化学療法 )1(21 : 1-1,2 8519 .〕 その起原細胞，ホルモン産生・分泌動態などにつ いて多くの知見が発表された 。 一方，近年の遺伝子解析技術の進歩により，多 数のホルモン遺伝子の構造が次々に解明され，そ れに対応してホルモン前駆体の構造とホルモン生 成過程が明らかにされた。 このことは異所性ホルモン産生腫療のホルモン 産生機構をホルモン遺伝子の発現機構の面より検 討することを可能とすると考え られ，現在この領 域におけるもっとも重要なテーマのーっとな って い る ヘ 本 稿 で は 腫 療 に お け る 異 所 性 ホ ル モ ン 産 生とホルモン遺伝子の発現機構に関する研究の現 況を紹介し，今後の問題点についても述べる。 異所性ホルモン産生腫療とは 前述のように異所性ホルモン産生腫療とは，従 来，内分泌腺以外の組織に発生した腫蕩，たとえ ば肺の小細胞癌，胸腺腫，結腸癌などが ACTH などのホルモンを産生する場合をよんでいた。し かしホルモンの微量測定法や免疫組織化学などの 進歩により， ACTH は下垂体前葉以外に脳，気 管支上皮，消化管などの正常組織にも存在するこ とが知られ，必ずしも異所性産生といえなくな っ た。したがって特定のホルモンがそのおもな産生

2

内分泌腺以外の組織の腫蕩によって産生される場

合に，これを異所性ホルモン産生として取扱って

いることが多い。

1

.

異所性ホルモン産生腫療の種類

異所性ホルモン産生腫蕩の産生するホルモンは

すべてペプチドまたは蛋白であり，ステロイドホ

ルモンやアミンホルモンの異所性産生は知られて

いない。これはペプチド以外のホルモンの合成に

は多くの酵素系を必要とするので，多数の酵素の

異所性産生が同時に行われることが困難なためと

考えられる。

異所性ホルモン産生腫蕩は発生学的，形態学的，

産生ホルモンの種類などによって概ね 2 群に分類

される。第

1 群は神経堤細胞 n

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r

c

l

l

e

c

などの外脹葉由来の腫療で，肺小細胞癌，カルシ

ノイド，胸腺癌，甲状腺髄様癌，勝島癌，褐色細

胞腫，網膜芽細胞腫などがこれに属する。この群

の腫蕩か らは

ACTH/;9-LPH

関連ペプチド，下

垂体後葉ホルモン，視床下部ホルモン，カルシト

ニン，脳－腸管ペプチドなどが産生・分泌される．

これらの腫蕩は発生学的類似性と機能（amine

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and

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） か ら

P

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4

＞によって

APUDoma

とよばれたが，

藤田ら

5

）はパラニューロン由来と考えてパラニュ

ーローマとよぶ方がより適切であるとしている。

第 2 群は中匹葉ならびに内応葉由来の腫蕩で腎

癌，肺の扇平上皮癌，大細胞癌，ヘパトーマなど

が含まれ，

PTH,

GH,

PRL,

CG

などを産生す

る。しかし

APUDoma

であっても

CG や

s

c

を

産生するものもあり，両者の区別は厳密なものと

はいえない。

このほか，エリスロポエチン，各種成長因子，

c

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,

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c

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f

な

どを産生する腫蕩もあるが，それが異所性産生か

否かは明らかでない。

2

.

複数ホルモンの同時産生

異所性ホルモン産生腫療は一種のホルモンだけ

でなく，しばしば複数のホルモンを産生する。

So-r

e

n

s

o

n

ら

6

）は肺小細胞癌の培養株が培養液中に 1

4

種のペプチドホルモン，糖蛋白ホルモン，および

エストラジオールを放出することを認め，そのう

ち一つの腫蕩細胞株は

10

種の異なったホルモンを

癌主化学療法

産生・放出することを見出した。この複数ホルモ

ンの同時産生は，

ACTH/;9

LPH

関連ペフ。

チド

産生腫蕩のように，

これらのホルモンの前駆体

(

p

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-o

p

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c

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r

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i

n

）が共通の場合は当然と

考えられる 。 また個々の腫蕩により

ACTH

-

/;

9

LPH

関連ペプチドの組み合わせパターンが異な

ることもプロセシング酵素による前駆体の分解過

程の差によ って説明が可能である。しかしわれわ

れが報告したように甲状性髄様癌

7

）で、は，前駆体

がそれぞれ別と考え られるカルシトニンとソマト

スタチンの同時産生がみられること（図

1

），褐色

細胞腫

8

）ではソマトスタチンと

VIP

が免疫組織

化学的に明らかに異なる細胞に存在することなど

から，複数ホルモン産生の機構も単一ではないと

考えられる。

3

.

産生ホルモンの分子多様性

腫蕩組織や血紫より抽出されるホルモンに分子

多様性が認められることは，

Yalow

and

>

9

n

o

s

r

e

B

が異所性

ACTH

産生腫蕩中に

ACTH

と

g

i

b

ACTH

を見出して以来，多くの報告がある。図

2

は褐色細胞腫組織より抽出したソマトスタチン

様免疫活性のゲ、ル滴過による分画ノ

ξ

ターンを示し

たもので，ソマトスタチン－1

4 ，ソマトスタチンー

28

（プロソマトスタチン）およびプレプロソマト

スタチンにそれぞれ相当する溶出位置にソマトス

タチン免疫活性が見出される。血中にはおもにソ

マトスタチン－1

4 が認められ， バイオアッセイに

より合成ソマトスタチン－1

4 とほぼ同等の成長ホ

ルモン放出抑制作用が認められる。このような分

子多様性はプレプロホルモン，プロホルモン，そ

してホルモンへと特定の分子構造上の部位を切断

するプロセシング酵素の作用の結果によるもので，

この酵素の量あるいは活性の変化により

3

者の比

率が異なるものと考え られる 。

一方，

CG

のような糖蛋白ホルモンでは，

α－

s

u

b

u

n

i

t

と

t

i

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u

b

u

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-

9

;

の不均衡な合成によ って遊

離型

t

i

u

n

b

s

u

が増加する場合と，糖鎖に異常のみ

られる場合がある。その結果，パイオアッセイと

ラジオイムノアッセイで測定されるホルモンの測

定値に解離を生ずる

10

。

）

3 昭和60 年1

月

第1号 第12 巻 図 1 甲状腺髄様癌の免疫組織化学所見（PA P法） 左（カノレシトニン染色）と右（ソマトスタチン染色）は mirror onictes で，両者とも 陽性，一方のみ陽性， いずれも陰性の腫蕩細胞が認められるの,otia .S te : la nI Brain-Gut s,xiA .p ,092 8319 。）

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2 5 03 53 04 54 05 55 06 52 03 53 04 54 児 55 06 F r a c t i o n Number ( 3 m /l)noitcarf noitcarF Number ( 3 m /l)noitcarf 図 2 パラガングリオーマ組織抽出物のゲル櫨過

パターン（1.6 ×85cm Sephadex G-50 五ne カラム）， 3症例についてソマトスタチン（SRIF)

3 . 0 2 . 0 『 E E E 4 E E 1 4 E E E』 E E E 」 《 H u n H U 《_H U 内 H U 《 H u n H u n H v n H u n H V － E － ・ 2 J う ι 3 A 今 ι 1 A － CD 一 ち 市 』 』 』_B c － c － 有 田 帆 D M司 E C 凶 曲 〉 一 －

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4

ホルモンの異所性産生の機構

異所性ホルモン産生機構についてはこれまでに

幾つかの仮説が提唱されている。スポンジ説は腫

蕩が血中のホルモンをスポンジのように吸収し，

放出するという考えであるが，腫蕩細胞中にホル

モンの

mRNA

が検出されるようになった現在，

否定的である。

異常遺伝子説は遺伝子の突然変異により偶然，

異所性ホルモンが産生されるという説であるが，

①異所性ホルモン産生は

random

には起こ らな

い，②腫蕩細胞に異常な

DNA

配列や遺伝子産

物が見出されないなどによりこの説も支持されて

いない。

遺伝子脱抑制説は，ふつう遺伝子は一部のみ発

現されていて他の大部分は抑制されているが，細

胞が腫蕩化すると抑制されていたホルモン遺伝子

に脱抑制が起こりホルモンの合成が始まるという

考えである 。 この説は腫蕩の産生するホルモンの

分子構造と正常のそれとは本質的に差がなく，前

駆体を同じくするホルモンは同時に産生されると

いう 事実があるので理解しやすし、。しかし脱抑制

の起こり方が単純なものでないことは，ある種の

腫蕩が特定のホルモンを産生しやすいとし、う 事実

か らも推測される 。また，消化管における

ACTH

産生のように正常の非内分泌腺組織でも少量のホ

ルモンが産生されていることは，その細胞でホル

モン遺伝子が完全には抑制されていないことを示

している。

分化異常説は腫蕩化により，①胎生期以後の分

化過程を逆行して元のより原始的な時期にもどる

d

e

d

i

n

百

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a

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e

，または②異方向への分化であ

る のs

i

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e

f

f

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r

a

i

t

n

o

i

t

で説明しようとする考えで

ある 。肺癌における異所性ホルモン産生を例にあ

げると，原始的な段階にとどまる腫蕩細胞は

CG

や

CEA

を産生するが，一方非

APUD

系か ら発

生したと考えられる腫蕩も一部の細胞がホルモン

産生細胞に分化してホルモンを産生する可能性が

ある。しかしこれについてはいまだ、実証に乏し く，

後述のように真核細胞における遺伝子制御や細胞

分化の調節機構が明 らかにされることが先決であ

る

。

癌z化 学

3

憲法

ホルモン産生細胞の腫蕩化説は，多 くのペプチ

ドホルモン，脳－腸管ペプチドが内分腺以外の正

常組織にも存在していることから，これ らの細胞

の腫蕩化によりホルモン産生が著明となるという

考えである。この場合には異所性ではなく正所性

産生というべきで，

APUDoma

，パラニューロー

マなどはこれに属する 。 しかしなぜ腫蕩化するか

とし、う基本的な疑問は依然として残る 。

このように，異所性ホルモン産生腫療のホルモ

ン産生機構については不明の点が多いが，近年遺

伝子組換え技術の進歩によりホルモン遺伝子の構

造とその発現機構が明らかにされつつある 。また

組換え技術で作成したキメラ遺伝子を細胞内に導

入し，この外来性遺伝子の発現を指標として遺伝

子制御系の仕組を観察することも行われている。

これらの研究の進展により腫蕩細胞におけるホル

モン遺伝子の

h

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f

n

-

o

の機構も次第に判明

すると思われるので，次にホルモン遺伝子とその

発現機構について述べる。

ホルモン遺伝子

真核細胞の

DNA

には最大3

0 万個の遺伝子が

存在するといわれ，ホルモン遺伝子もこれに含ま

れている 。個々の細胞では特定の遺伝子のみ発現

されており，ペプチドホルモンの場合も一般のペ

プチドと同様に生合成は次のよ うに行われる 。

1

.

転 写

DNA

のヌクレオチド塩基配列を鋳型として，

まず

RN A p

o

l

y

m

e

r

a

s

e

H によ って相補的な

RNA

が合成される 。 この過程を転写

-

p

i

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s

n

a

r

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t

i

o

n

というが，

RN A p

o

l

y

m

e

r

a

s

e

はプロモータ

ーとよばれる

DNA

上の特定の塩基配列を認識

し，その地点か ら一定の位置より

DNA

の転写，

すなわち

RNA

の合成を始め，

r

o

a

t

r

m

i

r

e

t

とよ

ばれる

DNA

上の塩基配列に至るまでの部分を

合成する。合成された

RNA

は

mRNA

前駆体

とよばれ，このうちよりイントロン（介在配列）

とし、ぅ部分が切りとられ，エクソンがつなぎ合わ

される （この過程をスプライシングという） 。 さ

らに

mRNA

の

5’末端にキャップ構造（7ーメチ

ルグアノシンがピロリン酸を介して

5

＇末端のリ

ン酸に結合した形）が付加されるが，それは

5

＇

末

第21巻 第1 号 昭 和60 年 1月

端からの酵素分解に対する保護作用と

mRNA

の

翻訳開始にも重要な働きを示す構造と考えられて

いる。さらに3＇末端に p

l

y

o

A （

約

200

塩基のアデ、ニ

ンヌクレオチドの重合した構造）が付加されて成

熟

mRNA

となる。

2

.

鯨 訳

成熟

mRNA

は核膜を通過して細胞質にはい

り，粗面小胞体上に位置しているリボソーム上に

到達し，ここで

mRNA

の塩基構造に対応した蛋

白質が合成される。すなわち

mRNA

上のコドン

という

3

種の塩基の組み合わせに対応したアミノ

酸が

tRNA

により運ばれてきてポリペプチド鎖

が作られる。

3

.

ペプチドホルモン前駆体からホルモンへの

プロセシング

mRNA

の翻訳により生成されたペフ。チドホル

モンはプレプロホルモンとよばれる。その

N

末端

に存在する信号ペプチドは小胞体膜を通過するの

に必要で，通過のさいに切断されてプロホルモン

となる。一部のホルモン（GH,

PRL,

CS

など）

はこの段階で最終ホルモンとなるが，他のホルモ

ンで、は，プロホルモンに糖鎖がつけられることが

ある。プロホルモンは小胞体内でプロセシング酵

素により特定のアミノ酸配列部分の切断，

リン酸

化，アセチル化，

C

末端のグリシンのアミド化な

どをうけてホルモンとなる。ホルモンは小胞体腔

よりゴルジ装置に移動し，他の物質（ATP

，アミ

ンなど）とともに包みこまれて分泌頼粒となり，

細胞膜から

s

s

i

o

t

y

c

o

x

e

の形で細胞外に放出され

る

。

4

.

転写の制御領域

ホルモン生合成の調節は上述のすべての過程で

行われると考えられるが，その最初の段階である

転写の開始には

RNA

ボリメラーゼの

DNA

へ

の結合が必要である。この結合部位は特異的な塩

基配列を示し，プロモーター（約

60

塩基対）とよ

ばれ，開始点の塩基から転写される方向と反対方

向（すなわち上流）にある。種々の因子がプロモー

ターに作用してホルモン遺伝子の発現を調節する

が，最近さらに上流の塩基配列も

RNA

ポリメ

ラーゼのプロモーターへの結合に影響するといわ

れている。すなわち－

30 塩基上流にみられる塩基

5

百

己

J

リ

（TATAAA,

TATA

ボックスまたはHog-n

e

s

s

box

という）がそれで，

ACTH/

iB-LPH

前

駆体遺伝子の発現には

Hogness

box

が必要とい

われている。また多くの遺伝子では約80 塩基上流

に

CAT

box

とよばれる共通塩基配列があり，転

写の効率に関与するといわれる 。

一方，下流には

y

o

l

p

(A ） の 約1

5 塩基上流に

ATAAA

という塩基配列があり，

l

y

p

o

(A ）の

テイルを付加する位置を規定するシク守ナルと考え

られており，

このシグナルの約

5

0

1

塩基下流で

mRNA

が切断され，

y

o

l

p

(A ）が付加されるこ

とになる 。

一方，

スプライシングの過程に

e

v

i

t

a

n

r

e

t

l

a

s

p

l

i

c

i

n

g

とし、う現象のみられることがある。たと

えばカルシトニン遺伝子にはカルシトニンに相当

するエクソンの後に

e

n

e

g

n

-

n

i

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i

c

l

a

c

d

e

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a

l

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-

o

r

p

d

u

c

t

(CGRP)

をコードしているエクソンがあ

り，甲状腺ではカルシトニン

mRNA

が，視床下

部では

CGRP

mRNA

が主に存在し

11

）

＇ 組織に

よってスプライシングのやり方が異なることがあ

る

。

ホルモン遺伝子と前駆体の構造

1

.

ACTH/fi-LPH

前駆体遺伝子

中西 ら

21

）はウシ下垂体中葉より

ACTH/iB-LPH

前駆体

mRNA

を精製し，逆転写酵素によ

って

mRNA

の塩基配列と相補的な塩基配列を

もっ相補的

DNA

(cDNA

）を合成し，

cDNA

をクローニン グ（純化）してその全塩基配列を明

らかにした。図

3 のように ACTH/p-LPH

前駆

体遺伝子は

3

つのエクソンと

2

つのイントロンか

らなり，イントロンはスプライシングにより切断

されて消失し成熟

mRNA

となる。エクソン

3 に

由来する部分には

r-MSH

，

α

－

MSH,

p

MSH

と

いう

3

つの繰返し構造が存在し，エクソン

2

には

p

r

e

p

r

o

ACTH/

p-LPH

の残りの部分と職訳され

ない塩基部分が含まれている。エクソン

1 はキャ

ップ構造などをコードしている。

ACTH/p-LPH

のアミノ酸配列をみると

g

n

i

s

s

e

o

c

r

p

l

a

n

g

i

s

とし

て

2 塩基性アミノ酸対が1

0 か所あり，これ らに両

側をはさまれた形で

ACTH,

p-LPH,

p

ーエンド

ルフィンなどの

ACTH/p-LPH

関連ペプチドが

6 _{癌主化学輝、法} 5’ドー一一ACTH ナ LPH rosrucerp enge

----l

3’ ( 7 . 3 )bk ｜←一一一nortnl A一 一 一 吋 トnortnl B

l

-

-• 4( )bk • 2.2( )kb ， 弓 ， ，；：！！ 〆onEx 1

＿

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’

_O 」 《 α

－

MSH β

－

MSH ~~勿~ A C T H β －LPH ~t,00'.,0必勿壬ノヨ~ CLIP y-LPHβ n,h－prodnE

「

寸

。 」 《 ・ ω k A 」 。 」 《 ・ 。 」 《 ！ ω k A J ， の hJ O 」 《 ・ ω K A 」 の K A J ， の K A J O 』 《 ・ ω K A 」 の K A 」 ・ ω K A 」 I I I I I I ノk I I I I I I ー01-021 0 -80 -60-40-20-1 I 20 40 60 80 001 021 図3 ウシ ACTH 戸－／LPH 前駆体遺伝子の構造 上段に遺伝子の構造，その下方に mRNA を示し，蛋白をコードしている部分を太 く示してい る。下段に，プレプロホノレモ ンの N 末端（メチオニ ン） とプロホノレモン のN 末端（トリ プトファ ン）のアミノ酸残基および塩基性アミ ノ酸対の存在を示す。 ACTH の最初のアミノ 酸残基をlとして C 末端方向に正の番号をつけている。 (Numa, .S and ,ishniakaN .S : Trends ni lacimehcoiB .secneicS ,6,472 )8119

含まれている。そのプロセシングは下重体前葉と 中葉とで異なり，前者では r-MSH, ACTH,

-

3

(

LPH と少量の

P

ーエンドノレフィン，後者ではさ ら に分解されて r-MSH ，α

－

MSH, CLIP, (3-MSH,

(

3

－

エンドルフィン，

5

ーエンドルフィンおよびこ れ らの

N

端 が ア セ チ ル 化 さ れ た も の が 生 成 さ れ る13。 沼 らの ク守ループは）

n

i

o

v

i

v

の系41）や

n

i

v

i

t

r

o

の転写系15 ）を用いて ACTH/ (3-LPH 遺 伝 子の発現に TATA box が必須 であること，ま た転写開始部位より

5

3 5

9

塩 基 対 上 流 の 構 造 を 欠 失させると転写が促進されることを明らかにした。 さらに彼 ら16 ）はウシでは下垂体 mRNA に くら べてその他の組織（副腎髄質，甲状腺，胸腺，十 二指腸，肺）の mRNA は小さいことを認めた。 2 . Proenkephalin A

および

Proenkephalin B オピオイドペプチドの一種で あるエンケファリ ン類はエンドルフィン類と前駆体を異にすること が Noda ら17 )~こより見出された 。その 成績による と proenkephalin A には 4 個の Met-enkepha-l i n

と各 1

個の Leu-enkephalin, Met-enkepha ・

lin-Arg 6-Phe7, Met- enkephalin- Arg6- Gly7-Leu 8 が含 まれ， それぞれ 2 個の塩基性アミノ酸 残基配列によ って境界されている。さ らに彼 らは ブタ preproenkephalin B (yd/nihp-edor-oenn-3( norphin ursorprec ）前駆体の遺伝子のヌクレオチ ド配列とアミノ酸配列を解明した 18。） Proenke-p h a l i n A, B および ACTH/ (3-LPH 前駆体の遺 伝子は構造的に似ており， prohormone 中に共通 のアミノ酸配列 Met-enkephalin を有すること などから，共通の遺伝子から進化してきたものと 推測される。

3

.

力ルシトニン Amara ら11）は カルシトニン産生の少ないラッ ト甲状腺髄様癌組織よりヌクレオチドがカルシト ニン mRNA より 50

～

250

多い

ene-iconin-glact r e l a t e d product (CGRP) mRNA を見出した。 これは図 4 のようにカルシトニン遺伝子の後に CGRP をコードするエクソンを含み， mRNA 前 駆体の段階では両者はともに存在するが，その後 のスプライシングに組織による差が認め られると いう 。すなわち，甲状腺

C

系細胞ではカルシトニ ン mRNA が，視床下部ではスイッチングにより りカルシトニンの部分が失われて CGRP mRNA が作られるものと考えられ， このような機序を

CGRP CGRP コード領i或 3’非翻

5

尺領土或エク、ノン

一 一 寸 一 一

3 p o l y A ylop A s i t e etis 転写，エンドヌクレアーゼによる分解，ポリアデニル化，RNA スプライシンクー 甲状腺

C

細 胞 人 脳 p o l y A 3' ./ ~ 5’ C a l e 翻

j'

尺 第

2

1

巻 第

1

号 昭 和

0

6

年

1

月 5’非翻訳 領i或エクソン 共通翻訳領域エクソン コード右買Iカルシ卜ニン或 ラット カルシトニン 5

’一一一

遺伝子 5’ カルシにンmRNA

圃・

c zl

j

,

c

翻 ｜ 訳 カルシ卜ニン前駆体 _{.共通領域国力ルシトニン｜}I ( ,71SOOMW 蛋白） I

r

内huア_ノj融 出 蛋白介解プロセシング

~

i

酸

7 4

己主

j

CGRP 前駆体

(1

0

,

6

0

0

MW蛋白） 図 4 選択的 RNA スプライシ ングによる組織特異的なカノレシ トニ ン遺伝子発現モデノレ ( R o s e n f e l d , M. G. ate : l Nature

:

4

0

3

,

9

2

1

)

3

8

9

1

a l t e r n a t i v e gcinlisp といい，成長ホルモンの場 合にも認め られる 。 この機構は他のホルモンの場 合にも恐らく存在して，ホルモン遺伝子の発現調 節に関与するものと考え られる。

4

.

成長ホルモン，フロラクチンおよび繊毛性

ソマトマンモトロビン

ヒト

GH

とラット

GH

の遺伝子を比較すると 両者のイントロンは同じ部位に配列しており，

TATA b

o

x

とー

4

5

1

～－

3

9

1

塩基上流の

DNA

塩 基配列も共通である。このことは両者が同じ祖先

DNA

に由来すること， 遺伝子発現の調節機構が 共通していることを示唆するI9＞。一方，下垂体に は

2

2

K h

G

H

より小さい

2

0

K

iantvar が存在する ことが知 られ， この

2

0

K GH

は

3

2～4

6

位のアミ ノ酸配列が欠落しており，イントロンBの a-retl n a t i v e ngiiclsp の結果と考えられている。

h

C

S

の遺伝子の構造は蛋白コード領域のみ比較すると

hGH

と

9

2

%

の同一性を示し，相互に近い関係に あることがわかる。図

5

は

hGH

と

h

C

S

の遺伝 子で形成されている multigene を示し，

GH

が

2

個，

h

C

S

が

5

個が存在し，

h

C

S -2

の み 逆 の 方 向に転写される。 一方，

P

R

L

は

G H

およ び

s

c

と構造，免疫化 学および機能の上で一部類似性を示すポリペプチ ド群に属し，これ らの ホルモン産生は組織特異的 である。遺伝子構造上にも類似性が認め られ，共 通の祖先か ら生じたものと考え られる。そのモデ ノレを図6に示すが，祖先遺伝子の形成された後， それぞれ分化して

GH

と

P

R

L

となり，

GH

は さらに分化して現在の

GH

と

s

c

にな ったも の と考えられる。またヱクソン

1

の部位は

GH

と

P

R

L

の聞に相向性が ないことから

GH

と

P

R

L

が分化したのちに tyroraluge domain が挿入 さ れたと思われる20, 2ll。

8 癌

z

化学疲法

。

01 02 長さ（キロ塩基） 30 40 05 60 5 －ーーー司’－・，b hGH-1 5' ・ーーーー一－_hCS-5 －ーー'ー5ーーー－．， hCS-1 川xxuxxx

？

防

坊

？

1

』

』

u•

.

f

=EcoR I

r

fi}t= } _ c : J _

m

~

↑＝邑

£！：！

HI

で

す

5' hCS-2 5' hCS-4

5

一 山 5 一 向 圃 hGH またはhCSを含むDNA 部介；

？

？

？

？

，制限酵素の作用部位； ×，繰返し構造（

l

A

リ配列）； →，← ，転写の方向 図 5 hGH 遺伝子と hCS 遺伝子の連鎖21)

f

コードメイン 1

4

壬王子

4

子

f

ー

コ

ト 唱 を ド メ イ ン2

ト

／ ＼

~

ト ー

図6 成長ホルモン，プロラクチンおよび械毛性ソマトマンモトロピン遺伝子の進化 の模型図21)。祖先遺伝子（ドメイン1）が重複し，その後，糖代謝調節機能を もっ遺伝子（ドメイン2）が挿入し，その後一部のイントロンが除去され，最 後に調節ドメインが挿入されてホノレモン遺伝子が形成されることを示す。まず GH とPRL に分化し， GH はさらに分化して現在の GH と

s

c

にな った と考えられる。

第12巻 第 1号 昭 和60年1

月

5

.

その他のホルモン Land ら22）により vasoren-nisseurophysin

I

I

前駆体 mRNA の塩基配列が決定され， N端側に v a s o p r e s s i n ，中央に neurophysin

,

I

I

C端側に

3

9

個のアミノ酸を有する糖ペプチドが連なってい ることが明らかにされた。その後 oxytocin-neu -r ophysin I前駆体構造も判明したが23），これには 糖ペプチドは含まれていなし、。最近尿崩症ラット で vsinresasop neurophysin

H

遺伝子のエクソン

B

の塩基の一個（グアニン）が欠損し，そのため 糖鎖添加部位がなくなり neurophysin のC末端 が極端に変化していることが見出された。その結

果

VP や neurophysin が mRNA より鯨訳され ないか，または撫訳後に急逢に分解する可能性が 考えられる。しかしこのラットの卵巣24）や副腎釦 にVP の存在も報告されており，翻訳後の過程に おける VP 分子構造の修飾や，別の VP 遺伝子 の発現されている可能性も否定できない。 このほか，ヒトプレプロインスリン遺伝子の染 色体上の位置（第

1

1

染色体短腕） と構造も判明 し272,6 日さらに異常インスリン，プロインスリン 血症患者のインスリンにアミノ酸置換のおこって いることが報告されている民29）。そのほか糖蛋白 ホルモンの α,>9

－

2tiunbus 130itunub-sp ，ガストリ ,,)43133innkiotsyceolhc 1VIP35 ，ソマトス タチン36），グ、ルカゴン37），副甲状腺ホルモン3,)8 CRF 3>04,9 GRF,t442 】，レニン444,3 ），アンギオテン シン45，仲， キニノーゲン47，仙， 心房性利尿因子 (AN F) 4os,9 ＞などの遺伝子構造が発表されてい る。

6

.

成 長 因 子 IGF- Im, IGF-

I

I

,>25 p-NGF53,54 ， E】>,,s6ssFG PDGF57 ＞などの各種成長因子の遺伝子構造も判 明した。 腫療におけるホルモン遺伝子の発現

1

.

生化学的研究 ある腫療がホルモンを産生しているか否かを確 かめるには，

n v

i

i

v

o

または

n v

i

o

r

t

i

の系で腫 場細胞よりホルモンが放出されていることを証明 するか，腫蕩細胞中にホルモンの mRNA を生化 学的または組織化学的に証明すればよし、。 9 塚田，中井ら 595,8 ）はヒト異所性 ACTH 産生胸 腺カルシノイドについて ACTH/ p-LPH mRN A の存在を無細胞蛋白合成系を用いて検討し，腫療 と下垂体由来の mRNA はともに同じ分子量の 前駆体を生成することを見出した。また，前駆体 mRNA に対する cDNA をプロープとする botl h y b r i d i z a t i o n 法により検討した結果，下垂体では 一本のバンド（

1

1

0

0

塩基対，分子量

3

.

7

×

5

0

1

）が認 められるが，腫蕩 mRNA には 2つのパンドが見 出され，主要なバンドは下垂体のそれに一致し，他 の一つはこれより分子量が大であ った。 DeBold ら60）も同様に

2

つのバンドを認めているが，大分 子のバンドの本態についてはまだ不明である。こ のように腫蕩中の ACTH/p-LPH 前駆体の m-RNA は下重体のものと同じと考えられ，腫蕩組 織によ って ACTH および関連ペプチドのゲ、ル 積過パターンが異なるのはプロセシングの差によ るものと思われる。 このほか腫蕩の産生するホルモン mRNA は 異所性 VP/neurophysin 産生肺燕麦細胞癌6u CG 産生の肺癌由来 ChaGo 細胞612などで報告されて いる。一方， Simpson ら63）は高 Ca 血症を伴っ た悪性腫蕩より nrothern otlb znoitabidiryh -sa s a y （感度50pg ）で PTH mRNA が検出されなか ったことより，異所性 PTH 産生腫蕩はかなりま れなものとしている。

2

.

形態学的研究

a

)

免疫組織化学 本法の特徴は腫蕩全体はもちろん個々の腫蕩細 胞について直視下にホルモンの存在と産生を検討 できることにある 。最近，光顕レベル免疫組織化 学は蛍光抗体法，酵素抗体法， PAP 法と次々に 新しい方法が開発され広く応用されている。一方 電顕レベルの免疫組織化学としてはプロテイン

A

・金コロイド法64）が注目され，金コロイド粒子 の大きさを変えることにより

2

種の抗原を同一切 片上で証明できる。 b ) I snuti onidizatibyhr y56trischemtosih > 単一細胞内の特徴的な核酸配列を検出するため に開発された方法で，理論的には免疫組織化学と 同じであるが，抗体の代りに DNA や RNA プ ロープを用いる点が異なる。プロープは細胞内で

1 0

特異的

m R N A や D N A

とハイブリッドを作

るのでこれをオートラジオグラフィーなどの方法

で検出する 。

Roberts

ら

66

）は

3H

標識

POMC cDNA

を用いてラット視床下部のニューロンに

POMC m R N A

を証明した。

お わ り に

異所性ホルモン産生腫蕩の研究の現状について

述べた。本腫療の起原細胞，産生ホルモンの分子

多様性，腫療細胞内局在，多ホルモン同時産生な

どについてはこれまでに多くの興味ある知見がえ

られたが，現在，研究の焦点はそのホルモン産生

の遺伝子レベルにおける機構の解明に向けられて

いる 。 しかし正常細胞における遺伝子の発現機構，

転写ならびに醸訳レベルの調節機構およびプロホ

ルモンのプロセシング酵素とその作用機構などに

ついてはなお不明の点が多い。今後，この方面の

研究の発展に伴 って腫蕩細胞におけるホルモン遺

伝子発現とホルモン産生機構が明 らかにされるも

のと期待される。

文 献 1 ) Meador, .K.,C e,dlLid G.W., ,dnalsI D.P. te l:a Cause fo Cushing ’s syndrome ni steniatp with tumors ngiisra from

“

nonendocrine .eussit .J,nilC E n d o c r i n o l . Metab. 22 : 693 ,370 1962 . 2 ) e,dlidL G.W., l,nosohciN W.E., ,dnaslI D.P. te a l : lcaiinCl and yratoorbal seiduts of icptoec h u n o r a

l syndrome. c.Re Progr. Horm. Re す. 25:

2 8 3 -3 1 4 , 9.691

3) lmura, H. : Etopicc hormone notircudop viewed a s an abnormality ni niolatuger fo gene -esprex s i o n . Advances Cancer s.eR 33 : 3,579- .0981 4

) ,rseeaP A.G.E. : The ymrtsihecotyc and -artlu s t u c t u r e fo edpitepylop hormone producing sllec o

f het APUD seiers and eth embryonic, io-ysph l o g i c and cligoohtap snoitacilpmi fo eht t.epncco J . Histochem. Cytochem. 17: ,313-303 .9619 5) F,atiju T. and Kobayashi, S.: Current views on

t h e paraneurone .ptceonc Trends .oscieurN 2 : 27 -3,0 .9719 6) Srenson,o G.D., l,lingetteP .,.SO JnesnoB-kcnir, T. te : la Hormone cnotiudorp by seurltuc fo s m a l l llec carcinoma fo eht g.unl Cancer 47 : 1289 1296 , 1.189 7 ) ,otiaS ,.S ,otiaS H., Matsumura, M. te :la Mo ・ l e c u l a r eytirogenehet and laciglooib ytivitca of immunoreactive tniostaamtso ni medullary -icrac noma tfo eh .idoryht .J .nilC irnol.Endoc Metab. 癌主化学療法 53: ,1227-1111 .1891 8) Sano, ,.T ,otiaS H., a,abIn H. te l:a Immu-n o r e a c t i v e ntiatostamos and etviacosav lanitsetni p o l y p e p t i d e ni adrenal pheochromocytoma. An immuncchemical and lautcurtsartlu .yduts Cancer 5

2

・

282 ,982 .3819 9

) Yalow, R.S. and rson,Be S.A.: zeSi ge-erohet n

e i t

y f immunoreactive o human ACTH ni plasma and tscatrxe foyratiutip glands and ACTH-pro-ducing thymoma. Biochem. hys.Biop s.eR Comm. 4

4

: 45,9-443 1.791

10 ) O,llde W ..D : Humoral snoitastefinam cfo.ercan Textbook of Endocrinology .de( by Williams, R.H.) h6t ,noiitde Saunders Company, p.p 1228 -1 2 4 1 , .1819 1 1 ) Amara, .,S.G ,asnoJ ,V. e,dlnfReso M.G. te :la A l t e r n a t i v e gsisnecorp nininoitlcac gene s-rexpe s i o n esnerateg mRNAs encoding tnerefifd -yolp p e p t i d e .tscduopr Nature 892 : 244,40-2 .2819 1 2 ) sN,hiinaka ,.S ,iihsanreT .,Y Watanabe, Y. te :la I s o l a t i o n and noiatizrteacrach tof eh bovine -itroc c o t r o p i n 3//npiotropil- orsecurrp .eneg Eur. .J Biochem. 151 : 4,834-92 .8191 1 3 ）中井義勝： ACTH

および関連ペプチド，視床下部，

下垂体（鎮目和夫ほか編）， .pp 311 -150 ，医歯薬出 版，1.298 1 4 ) Mishina, M., a,kisoruK T., Yamamoto, T. te a l : DNA sequences duirereq rofnotipricnsart ni v i v o fo the human nipotrcoitroc nipotr-/opil-3 p r e c u r s o r ne.ge EMBO .J I : 1335 -1,385 .2981 1 5 ) Notake, M., aik,soraK ,T. Yamamoto, T. te :la Sequence requirement rof noitpircsnart ni oviv o f teh human inportcotirco 3//nipotrpoi-l rrsorecup g e n e . Eur. .J Biochem. 313 : 5,0569-9 3.891 1

6 ) Jingami, .,H Nakanishi, ,.S Imura, H. te l:a T

i s s u

e noiutbirtsid fo messenger RNAs coding f o r idpioo editpep sroscurerp and deatlre RNA. Eur. .J Biochem. 142: ,744-144 4.891 1 7 ) Noda, .,Furutani,M ,.Y Takahashi, H. ate:l o-Cl ning and sequence sisylana fo cDN A fro bovine a d r e n a l .eniahplkneorpper Nature 295 : 2,2062-0 1 9 8 2 . 1 8 ) Kakidani, .,H ,anituruF ,Y. Takahashi, H. te :la Cloning and sequence siyslana fo cDNA rof p o r c i n e one3-/ endorphin/dynorphin .orsurcerp Nature 298 : 29,-2445 .2891 1

9 ) Moore, D.D., Walker, M.D., Diamond, D.J. te a

l

: ,retucrutS ,noissrepxe and noilutove fo growth hormone ne.ge .ecR Progr. Harm. .sRe 38 : 1,25-297 2.891

2 0

) Cooke, N.E. and er,txaB J.D.: laurtuctrS -a n a l y s i s fo eth nitcalorp gene sestuggs a steraepa o r i g i n rof sti 5’d.en Nature 297 : 603 -6,60 .2891 2 1 ) M,erlli W .L. and a,tdrhrebE N .L. : euructtrS and onutiolve fo eth growth hormone gene fam-i

l y

第12 巻 第 1号 昭 和60 年 1 月

2

2 ) Land, H., ,ztilhcS ,.G Schmale, H. te l:a Nu-c l e o t i d

e sequence fo cloned cDN A encoding -ob v i n e einanigr neisyhporuonn-pvaosressi II -epr c u r s o r . Nature 295 : 2,30399- .2891 2 3

) Land, ,H. Grez, M., Ruppert, .S te :la Deduced amino dcia sequence from eth bovine oxytocin

-neurophysin I prrsoecur cDN A. Nature 302 : 3 4 2 -3 4 4 , 3.819 2 4

) Lim, A.T.W ,.,tialLo ,.J.S Barlow, J.W. te :al Immunoreactive noispservaso-enirgina ni lettraB boro tar .ryvao Nature 310 : 64,-61 .4981 2

5

) Nussey, ,.S.S Ang, V.T.Y., ,snikneJ .S.J ate l: B r a t t l e b o r o tar alenadr sanitnoc n.sioesrpsoav Nature 310 : 64 ,66 1984 . 2 6 ) ,lleB ,.I.G ,tetciP .,.LR r,tetRu W.J. te l:a es・

quence tfo eh human nilusni .gene Nature 284 : 2 6 -3 2 , .0891 2 7 ) ,lleB G.I ..Karam, J.H. and ,rtetRu W ..J : Ply-o morphic DNA onregi tcneajda ot het 5

’

end fo t h e human nilusin .egne .rocP l.Nat Acad. .icS USA. : 578 ,3675-957 1.891 2 8 ) Kwok, S.C.M., ,renietS D.F., t,nieRsnebu A.H. e t : la tinedI 五notiac fo a ptino mutation ni eth human nilusni gene giving esir ot a syllaructurt abnormal niulsni nilusni( Chicago). betesDia 32 : 872 -8,57 .8391 2 9 ) ,sdedFi ..CJ and Talmadge, K. : S,eurctutr ex ・ p r e s s i o n , and ntiooluev fo eth genes rof het u-h man einprotcyolg hormones. .ecR Progr. Harm. R e s . 40 : 43 ,87 4.891 3 0 ) ,inestrooB W.R., Vamvakopoulos, N.C. and -Fid d e s , .C.J : Human cinoirohc gonadotropin -bus-B, u n i

t si encoded by at tsael htige genes arranged i

n tandem and drteveni .sriap Nature 300 : 419-4 2 2 , .2891 3 1 ) Wiborg, .,0 Berglund, ,.L l,eoB E. te :al uStr ・ c t u r e a human of inrstag .eneg oc.Pr .tlNa Acad. S c i . USA. 18 : 1067 9160 , 14.89 3 2 ) ,otI ,R. ,oatS ,K. Helmer, T. te :la laurctutrS a n a l y s i

s fo the gene encoding human nitrasg : The ergal nronti saintnoc an Alu .ecneuqes oc.Pr N a t l . Acad. .icS USA. 81 : 4662 ,6664 .8491 3 3 ) Deschenes, ,.JR. n,zreoL ,.J.L Haun, R.S. te :la Cloning and sequence siysalna a cDN A efo ncod -i n g tar .niniksotlecyohcorppre c.roP l.Nat Acad. S c i . USA 18 : 7,037-62 4.891 3

4 ) Gubler, U., Chua, A.O., Ho 百man, ..JB te :la Cloned cDNA otnionikystcelohc mRNA sticdrep an lactinedi iknniotsycelhcorpoerp ni pig nraib and .tug .rocP .lλtaT Acad. .icS USA 1 : 4307-8 4 3 1 0 , .4981 35 ) I,hot N., t,aabO ,K. Yanaihara, N. te l:a Hu-man evitcsoaavorperp lanitsetni editpepylop n-co t a i n s a novel PHI 27 ekil ,eidptep PHM .72 Nature 304 : 5,945-74 .3819 3

6 ) Shen, L -P. and .erttuR W .J. : Sequence fo eth

1 1 Human tSitanstamoo I Gene. enciecS 224 : 168 1 7 1 , 4.819 3 7 ) ,lleB ,.I.G ,errteanS R.F. and Mullenbach, G. T. : Hamster preproglucagon nstaicon eth -es quence fo glucagon and two detlaer .seidtepp Nature 302 : 78,6-711 3.819

38 ) Vek,asic ,.J.T McDevitt, ,.E.B Freeman, M.W. e

t : la Nucleotide sequence of eht human -rapa t h y r o i d hormone gene. c.orP l.atN Acad. .icS USA. 80 : 2,2131127- 3.819 3 9 ) ani,rutFu ,Y. Morimoto, Y., r,abahaSih .S te l:a Cloning and sequence siyslana f cDN A fo ro ovine c o r t i c o t r o p i n ginas・lere- roctaf r.sourecpr Nature 3 0 1 : 50,7-543 3.819 4 0 ) hara,Shiba ,.S Morimoto, ,.Y ,taniFuru Y. te l:a I s o l a t i o

n and sequence ssilyana tfo eh human -roc t i c o t r o p i n -rgineasel ortcaf rosrucerp .gene E M BO J . 2 : 79,-7775 3.819 4 1 ) Gubler, ,.U Monahan, ,.J.J Lomedico, P.T. te a l

: Cloning and sequence sisylana cDN A ffo ro t

h

e rrsorecup fo human growth hormone -r-e l e a s i n g ,rotcaf .nrinicotamos .corP l.Nat Acad. S c i . USA 80 : 4,4134-113 .3819 4 2

) Mayo, K.E., le,Va W ., ,erviiR .J te :la Ex-p r e s s i o

n oningcl and sequence of a cDNA cod-en ing human growth hormone-releasing .rotcaf Nature 306 : 888,6- .3819

43 ) Iai,m ,T. Miyazaki, .,H ,erosiH .S te :la Clon-ing and sequence siysalna fo cDNA rof human r e n i n r.orscurep .corP l.Nat Acad. .icS USA 80 : 7405 9,074 .8391 44 ）村上和雄：レニン遺伝子．医学のあゆみ 129: ,629 1 9 8 4 . 45 ) Ohkubo, .,H Kageyama, .,R a,arhijU M . te :la Cloning and sequence siysalna fo cDN A fro tar a n g i o t e n s i n o g e n . .rocP .ltaN Acad. .icS USA 80 : 2,6-220019 3.891 4 6

) Tanaka, ,T. Ohkubo, H. and s,ihkinaaN .S : Common alrutucrts noitazniagro fo eht io-ang t e n i s i n o g e n and het nisαyptrtian-1 .eseng .loBi.J Chem. 259 : 8,5608-360 .4819 4 7 ) Nawa, .,H Kitamura, N., s,eoriH T. te l:a -irP mary esrtucruts fo bovine revil low molecular weight kininogen srrsoucerp and reiht two mRNAs. c.Pro .ltaN Acad. .icS USA 80 : 90-9 4 , 3.891 4 8 ) Kitamura, N., Takagaki, ,Y. ,oturuF ,.S te :la A slengi gene rof bovine high molecular weight k i n i n o g e n s . Nature 305 : 545 ,945 .3819 4 9

) Oikawa, ,.S i,amI M., Ueno, A. te :la Cloning and sequence isslyana fo cDNA encoding a p-er c u r s o r rof human lairta citeriurtan ortcaf . Nature 309 : 724 ,627 9841 . 50 ) Nakayama, K. , Ohkubo, H., ,esoriH T . te :la mRNA sequence rof human alirta-niatlidoidrac

n a t r i u r e t i c rtocaf srorucerp and noiatulrge pfo-cer

1 2 u r s o r mRN A in tar .airta Nature 310 : 609 ,116 1 9 8 4 . 5

1 ) J,ansen M., van ,kiahcS F.M.A., ker,Ric A.T. te a

l

: Sequence f cDNA o gndioc.re human nliusni l i k e growth rotcaf I prosurecr . Nature 306 : 6 0 9 -6 1 1 , .4981 5 2 ) ,lleB ,.J.G Merryweather, ,.P.J Sanchez-Pesca-d o r , R. te l:a Sequence a cDNA fo clone encod -i n g human ekili-nulnsiorperp growth rotacf II λTeruta 310 : 775 -7,77 1984 .

53 ) U,chilrl A., Gray, ,A. Berman, C. te :la Hu-man 3 -nerve / growth rtocaf gene sequence highly homologous ot taht f mouse. o Nature 303 : 821-8 2 5 , 1983 5 4 ) ,ttocS ,.J y,lebS M., Urdea, M. te :al -alesI t i o

n and deotielcun sequence a cDNA fo cd-enc i

n

g het sorcurerp mouse fo nerve growth .rotcaf Nature 302 : 540,8-53 .3819 5 5 ) ,tctcS ,.J Urdea, M., Quiroga, M. te :la -urSt c t u r e fo a mouse yrallxiambus messenger R N A encoding epidermal growth rotacf and seven r e l a t e d .sneitorp nceeciS 221 : 2,40-263 3.891 56 ) Gray, .,A ,llDu J..T and h,icrllU A.:

Nucleo-t i d

e sequence of epidermal growth rotcaf cDNA p r e d i c t s a 128,000 -molecular weight r.orscurep Nature 303 : 722 -75,2 3.891 5 7 ) d,fielterWa M.D., ,ecarcS G.T., e,Whittl N. te a l : devir-deteletalP growth rotcaf siylalrutucrts r e l a t e d ot eth evtiatup transforming nietrop p2s8 is o

f simian sarcoma .suriv Nature 304 : 3,395 -1

9 8 3 .

58 ) Tsukada, T., Nakai, ,Y. Jingami, H. te :al I d e n it五ontica fo the mRN A coding rof eth ACTH B -,nipotropil rorsuecrp ni a human -otce p i

e ACTH-producing tumor. Biochem. .ophysBi R e s . Commun. 98 : 535 ,045 .8191 5 9 ）中井義勝，塚田俊彦，田中一成・他：異所性ホルモ ン産生腫療と遺伝子発現．細胞工学 2 : 10,13212-3 1 9 8 3 . 6 0

) DeBold, C.R., Schworer, M.G., Connor, T.B. te a

l

: Ectopic pro -o pnitrocnopalemoiloi : sequence o

f cDNA coding rof B -melanocyte-stimulating ,

hormone and B -Endorphin. , enceSci 220 : 721-7 2 3 , .3819 6 1

) Yamaji, .,T ,ihsabihsI M. and Katayama, :S. Nature fo eth immunoreactive neurophysins ni e c t o p i c -gnicudvrponpisoaress tao llec carcinomas o f eht .nglu .J .nilC ;Jη.tsev 68 : 3,983-88 9811 6 2 ) Wong, D.T.W., Hartigan, A.J. and ,Biswas D. K. ・ Mechanism fo inouctdni fo human -irhoc 癌zイヒ守棒、法 o n i c inadotripgon ni lung tumor sllec ni.erutluc J . .loiB Chem. 259 : 18370 ,44071 .4891 6 3 ) Simpson, L.,E. Mundy, G.R., D’uza,So S.M. te a l

: Absence f po rdiotyhara hormore messenger RNA ni tdiryhoaapnonr tumors edtiaccssa with h y p e r c a l c e m i a . 入.T Eng. .J Med. 903 : 30,5-332 1 9 8 3 . 64 ）内田 隆：ホルモン産生細胞のためのプロテイン A ・金コロイド法について．細胞 16 : 59,52- 4.819 65 ) Gee, C.E. and ,rtsobeR ..LJ : nI tuSi dibrihy ・

z a t i o n yrtsiemhcotsih : A tqeucinhe rof eht yudst o f gene sionersxpe ni eglnis .sllec DNA 2 : 157 -1 6 3 , 3.891 6 6

) Gee, ,C.E. Cher 】， C.-L.C. and r,stRebo :L.J.

I d e n it五nioatc proopiomelanocortin fo neurones ni r a t hypothalamus by ni utis cDN A mRN A h-y b r i d i z a i t o n . Nature 306 : 36,3774- .3891 S αm m αry 〔Jpn J Canc er Chemother 1)2(1 : 1 ・,21 January, 5.981 〕

ECTOPIC HORMONE PRODUCTION AND GENE EXPRESSION IN TUMORS

Shiro ,otiaS Katsuhiko Yoshimoto and Haruhiko S a i t o F i r s t ept.D of Ilanertn i,enecidM School of M e d i c i n e , The sityUniver of Tokushima Recent ogresspr ni hcraeser otni icoptec hormone p r o d u c t i o

n and hormone gene noisesrpxe ni tumors i

s reviewed. Biochemical, immunochemical and morphological esditus have shown taht noitaitneerffid

between

“

ciopcte '' and

“

copieut

”

has become d i 伍tluc and that eth sepyt pfo editpe hormones, euraln p e p t i d e

s and growth srotacf c,deoudrp rieht molecular h e t e r o g e n e i t i e s and ytiliba fo lralup hormone produc -t i o n era ylatreg tenreffid ni echa or.mut ntly,Rece t h

e gene sertuucrts fo many hormones and amino a

c i

d sequences fo hormone srsourcerp have been determined by icenetg recombination .uesniqecht However, eth nature fo hormone ,enesg het mecha-nism fo gene essionexpr and eth essingproc mecha-nisms of hormone srosrucerp ni normal and tumor c

e l l