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環 境汚 染物 質(重 金 属 な ど)の 生 体膜 に対 す る作 用

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Academic year: 2022

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(1)環 境汚 染物 質(重 金 属 な ど)の 生 体膜 に対 す る作 用. 第4報. カ ド ミ ウ ム に よ る ミ ト コ ン ド リ ア のK+遊. 出作 用及 び. カ ド ミ ウ ム の ミ トコ ン ド リ ア 膜 へ の 結 合 に 対 す る ル テ ニ ウ ム レ ッ ドの 作 用 岡山大学医学部公衆衛生学教室(指 導 長. 谷. 緒方正名教授). 川. 亨. (昭和52年6月14日 受稿). 3.. 目. 的. K+一. 遊 出 の測 定. 0.15M. 産 業 界 に お け る カ ド ミウムの 慢 性 中 毒 は,肺 気 腫,. Choline. Chloride,. buffer(pH7.5)の. 腎障 害 及 び骨 粗 鬆症 と して 知 られ,環 境 汚 染 に よ る. 中 に ミ トコ ン ド リ ア(1‑2mg. い わ ゆ る イタイ ・イタイ病 の 中毒 と して は骨 軟 化 症,. 加 し,反 (Beckman社. に対 す る毒 性 の 機 序 は 不 明 の 点 が 多 い.著 者 らは2),. 4.. 製)で. KC1,. 明の 一 部 と して,ル テ ニ ウ ム レ ッ ドとカ ド ミウ ムの. の 反 応 液(反. 相互 作 用 に つ い て,ミ. ァ(3mg. 化 反 応 に 関 し検 討 を加 え,ル テ ニ ウム レ ッ ドが カ ド. 著 者 は,カ. 10mM. Tris‑HCl. び 遠 心 分 離 し,ミ. 原 子 吸 光 装 置 を 用 い た.). ー キ ン エ ル マ, 360型. ド ミウム の ミ トコ ン ド リア の 実 験. 結 合 に 関 して も作用 を発現 し得 る か ど うか 検討 して みた.そ の結 果 を報 告 す る.. 1.. K+遊. Cd2+は. 実 験 方 法. ドン リ ゥ系 ラ ッ ト(体 重 約250g)の. ミ ド コ ン ド リ ア 膜 に 作 用 し,ミ 遊 出 させ る3).こ. 作 用 に 対 し て,. 肝臓 か らHo. 結 果. 出作 用. ア 内 部 のK+を. ミ トコ ン ドリア の 分離. Schneiderの. 10分 間,反. トコ ン ド リ ア に 結. 合 し た カ ド ミウ ム 及 び 上 澄 液 の カ ド ミ ウ ム を 原 子 吸. 抑 制 作 用 を もつ か ど うか)ま た これ らル テ ニ ウム レ. geboon,. テニ ュウ ム レ. 化 カ ド ミ ウ ム の 水 溶 液 を 加 え,. 光 分 析 法 に よ り定 量 し た.(パ. 1.. に ミ トコ ン ド リ. 添 加 し,ル. 現 す るK+遊 出 作 用3)に 関 して もル テ ニ ウ ム レ ッ ドが. ッ ドの 抑 制作 用 は,カ. buffer(pH7.5). 応 温 度25℃)2.5ml中. 応 さ せ た 後,再. ド ミウ ムの ミ トコ ン ドリア膜 に 作用 し発. 添. カ リ ウ ム電 極. 測 定 し た.. Protein/ml)を. ッ ド,塩. ミウ ムの 毒 性 を著 し く抑制 す る事 を報 告 し た.今 回. Protein/ml)を. ミ トコ ン ド リ ア膜 に 結 合 し たCd量. 0.15M. トコ ン ド リア の酸 化 的 リン酸. Tris‑HCI. 応 温 度25℃)2.5ml. 応 液 中 に 遊 出 し て く るK+を. 高Ca尿 な どが 知 られ て い る1).この カ ド ミウ ムの生 体. カ ドミウ ムの 細 胞 に 対 す る生 物学 的作 用 の 機 序 の解. 10mM. 反 応 液(反. Ca結. のCd2+に. トコン ドリ よ るK+遊. 出. 合 部 位 に 親和 性 が あ る とい わ れ. て い る ル テ ニ ウ ム レ ッ ド(5),プロ カ イ ン6)が どの よ うな. 変 法4)に よ り分 画 した.. 作 用 を 示 す か を 各 物 質 と も16μMの. 2. 試 薬. 検 索 を 行 な っ た(図1).い Cd2+に. 使 用 した試 薬 は全 て,特 級 を用 い使用 時 に図 に示. よ るK+遊. 終 濃度 に お い て. ず れ の 物 質 も,明. 出 作 用 を抑 制 す る が,特. らか に. に ルテニ ウ. ム レ ッ ドの 抑 制 効 果 が 一 番 顕 著 で あ る 事 は 注 目 さ れ. した濃 度 に な るよ う調 製 した 。 1507.

(2) 1508. 長. 谷. 川. 享 る.な. お,ル. テ ニ ウ ム レ ッ ドの 濃 度 依 存 に よ る 抑 制. 効 果 を,図2に. 2.. 示 す.. ミ トコ ン ドリア膜 に結 合 す るCd量. ル テ ニ ウ ム レ ッ ドとCd2+の 結 合 に 関す る競 合 を検 討 す る ため に,. 7μMよ. り178μMの 濃度 範 囲内 で,. 種 々の 濃 度 の ルテ ニ ウ ム レ ッ ドを添 加 して お い て, 一 定 量 のCd2+(10μM)を 作 用 させ,ミ トコ ン ドリ ア膜 に結 合 す る カ ド ミウ ムの 量 を測 定 して み た.〔図 TIME. IN. MINUTE. 3〕 は 反 応 液 中 に 呼 吸基 質 と してNa‑succinateを 図1. Cd2+に. よ るK+遊. Procaineの 反 応 液,方 RR,. 出 に 対 す るRR,. 添 加 し た場 合 の もの で あ り,〔 図4〕 は外 部 呼 吸基. 作 用. 法 の 項 参 照,. Procaine:. mitochondria(I. Cd2+:. 質 の存 在 しな い 場 合 で あ る.い ず れ の場 合 に も,ル. 16μM,. 16μM.. Rat. my. protein/ml). テ ニ ウ ム レ ッ ドの7μMで. liver. す で に抑 制 を示 し, 35μM. 以上 で はCd2+の 結 合 に対 す る抑 制 作 用 は一 定値 を示 した.な お ルテ ニ ウ ム レ ッ ドの ミ トコ ン ド リアへ の Cd2+の 結 合 に対 す る抑 制効 果 は 外部 基 質 が存 在 す る 場 合 の方 が,内 部 基 質 の み の 場 合 よ り も弱 い事 が認 め られ た.こ の 事 象 は,ル テ ニ ウ ム レ ッ ドと カ ドニ ウ ムの結 合 部 位 につ い て 共通 す る結 合 部 位 が存 在 す る事 を裏 付 け る もの で あ る。 考. 察. RuRed(μM) 図2. RR濃. 度 変 化 に よ るCd‑K+遊. 出 の抑 制. 本研 究 よ り, Cd2+の 持 つK+遊 出作 用 に対 しカル シ ウ ム結 合部 位 に親 和 性 を もつ 物質 と して知 られ て い. 効果 反 応 条 件 は 図1に. 同 じ,但. し, Cd2+:. 10μM. るル テ ニ ウム レ ッ ド51),プロ カ イ ン6),の う ち,特 に ルテ ニ ウ ム レ ッ ドが著 し い抑 制 効 果 を示 す事 が明 ら かに な った.こ の事 実 は,カ. ド ミウ ムの ミ トコ ン ド. リアの 酸化 的 リ ン酸 化 反 応 に対 す る脱 共役 作 用 を ル テ ニ ウ ム レ ッ ドが抑 制 す る とい う前 回 の著 者 らの報 告2)と考 え合 わ せ る と,ル テ ニ ゥム レ ッ ドがCd2+の Ruthenium. 図3. Cd2+10μM存. 生 体 膜 に対 す る障害 作 用 を抑 制 す る事 を示 して い る.. Red. 在 下 で のRR濃. 度 変 化 に対. す る ミ トコ ン ド リ ア に 取 り込 ま れ たCd量 反 応 条 件 は 方 法 の 項 参 照. CdCl2: Pi2.5mM liver. Na‑succinate. 5mM.. mitochondria(3mg. 10μM. Rat. protein/ml). 即 ちカ ド ミウ ムの生 体 膜 に対 す る作 用 部 位 とル テ ニ ウム レ ッ ドの 作用 部 位 との 間 に は共 通 の 部 分 が存 在 す る事 を示 唆 す る. カ ド ミウ ムの毒 性 の種 々の症 例 は,カ ド ミウ ムが 生体 の カ ル シ ウ ム代 謝 と何 らか の か か わ りを持 つ 事 が示 唆 され る.本 研 究 並 びに,前 回 の報 告2)よ り,Ca の結 合部 位 に親 和 性 を持 つ ル テ ニ ウ ム レ ッ ドが カ ド ミウ ムの生 体 膜 に対 す る阻 害 作 用 を抑 制 す る事 が明 らか とな っ た.即 ち,生 体 膜 の カ ル シ ウ ム結 合 部 位 が カ ド ミウム の毒 性 作 用 部 位 で あ る可 能 性 が示 唆 さ. Ruthenium. れ,カ. Red. ド ミウム の カ ル シ ウ ム代 謝 に対 す る影 響 に関. して 一 つ の示 唆 を与 え る もの と考 え る. 図4. Cd2+10μM存. 在 下 で のRR濃. 度 変 化 に対. す る ミ ト コ ン ド リ ア に 取 込 ま れ たCd量 反 応 条 件 は 図2と 5mMを. 同 じ,但. 結. 論. しNa‑succinate. 反 応 系 か ら 除 い て あ る.. カ ド ミウ ムに よ る ミ トコ ン ドリアか らのK+遊 出及.

(3) 環 境 汚 染 物 質(重 金 属 な ど)の 生 体膜 に対 す る作. び ミ トコ ン ド リ ア へ の カ ド ミ ウ ム の 結 合 に 対 す る ル. 本研究 の要 旨は第50回 日本産業 衛学会大 会にて発表 し た.. テ ニ ウ ム レ ッ ドの 作 用 を 検 討 し以 下 の 結 果 を 得 た. 1.. 1509. カ ル シ ウ ム結 合 部 位 に 親 和 性 を 持 つ ル テ ニ ウ ム. レ ッ ド,プ. ロ カ イ ン は カ ド ミ ウ ム に よ るK+遊. 謝. 出 を抑. 辞. 本論 文の橋 を終 えるに当 り,御 懇 篤な る御指 導 御校 閲 制 し,そ. の 抑 制 効 果 は ル テ ニ ウ ム レ ッ ド>プ. ロカイ. を賜 わ った恩師緒方 正名教 授 に深甚の謝 意 を表 します.. ン の 順 で あ っ た. 2.. ル テ ニ ウ ム レ ッ ドは7μMか. ら178μMの. またカ ドミウムの定 量 に関 し御 援 助 頂い た公害保 健 セ ン. 範囲内. タ‑の 森 田啓次郎氏 に謝意 を表 します.. で カ ド ミ ウ ム の ミ ト コ ン ド リア へ の 結 合 を 抑 制 す る 事 が 認 め ら れ た.. 文 1) Thienes,. C. H and Haley,. 187-188, 2) 3)長. T. J."Clinical. 献 Toxicology". 長谷川. 亨,野. 上 裕 作,緒. 谷川. 亨,岡. 山 医 学 会 雑 誌,. 方 正 名,岡 88,印. 山 医 学 会 雑 誌,. Philadelphia,. pp.. K, Acta Med. Okayama,. 17, 259-271,. 5) Chance,. B, Azzi,. L."Molecular. pp.. 6) Goodman, Macmillan. A. and Mela,. 88,印. 刷 中,. 1977. 刷 中, 1977. 4) Utsumi,. Cliffs,. Lea & Febiger,. 1972.. 1963. Basis. of Membrane. function,. Englewood. of Therapeutics". The Mac. 561, 1969.. L.. S. and Gilman,. company,. A."The. Pharmacological. London, pp. 609, 1971.. Basis.

(4) 1510. 長. The induced. effects by. of. Cd2+. and. ruthenium. 谷. red. on the binding Tohoru. Department. on. 亨. the. K+ release. of Cd2+. with. of. mitochondria. mitochondrial. membrane. HASEGAWA. of Public Health, Okayama (Director:. 川. University. Medical School of Okayama. Prof. Masana Ogata). The effects'of ruthenium red (RR) on the K+ release induced by Cd2+ and on the binding of Cd2+ with mitochondrial membrane were examined and the following results were obtained. 1) The K+ release of mitochondria induced by Cd2+ was inhibited by the compounds which had the affinity to the Cat+-binding site, in the order of RR, procaine. 2) Binding of Cd2+ with mitochondrial membrane was inhibited by RR..

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