Journal Club
低Na⾎症における⾼張⾷塩⽔
のボーラス投与 VS 持続投与
SALSA trial
2021年2⽉2⽇
飯塚病院 救急科/総合診療科
⽚桐 欧/江本 賢
本⽇の論⽂
2
JAMA Intern Med. 2021;181(1):81-92.
Introduction
•
低Na⾎症は、臨床現場で最もよく⾒られる電解 質異常である•
⼊院患者の14%-42%に発⽣し、死亡率の上昇 に関与している•
重症の低Na⾎症では、致死的な脳浮腫を起こす 可能性があり、補正が間に合わないと機能障害 を起こしたり致死的経過をたどることがあるAm J Med. 2009;122(9):857-865.
Am J Med. 2006;119(7) (suppl 1):S30-S35.
Eur J Endocrinol. 2014;170(3):G1-G47.
⾼張⾷塩⽔とは
•
⾼張⾷塩⽔は元々脳浮腫の治療のために使⽤さ れていたが、1970年代よりCase Reportとして 低Na⾎症の治療に使⽤されるようになる•
⾼張⾷塩液は⾎清Na濃度を確実に上昇させるた めに使⽤する•
何%の⾷塩液がよいかということを⽐較した研 究は⾒当たらないが、3%が⽤いられることが多 く、欧州ガイドラインの推奨も3%であるINTENSIVIST VOL.7 NO.3 2015-7 4 Eur J Endocrinol. 2014 Feb 25;170(3):G1-47.
⾼張⾷塩⽔の使⽤
•
マラソンランナーがレース後に著明な低Na⾎症を 呈する例が散⾒されるようになり、2002年のボ ストンマラソンに参加した488⼈のランナーの 13%(62⼈)に軽度の低Na⾎症(⾎清Na135mmol/L以下)がみられ、0.6%(3⼈)は⾼
度の低Na⾎症(⾎清Na120mmol/L以下)を呈した
•
マラソンランナーの低Na⾎症の治療のために、⾼張⾷塩⽔の間⽋的ボーラス投与を使⽤する概念が 2005年に導⼊されており、各ガイドラインで⾼
張⽣理⾷塩⽔のボーラス投与が推奨されるように なった
N Engl J Med. 2005; 352: 1550-6.
Guidelines
•
低Na⾎症に関しては、さまざまなガイドライン があるが、特に評価が⾼いのがヨーロッパのガ イドラインである（ESICM/ESE/ERA-EDTAガイドライン）
低Na⾎症の分類
血清
Na
濃度軽度
(mild) 130
～135mmol/L
中等度(moderate) 125
～129mmol/L
重度(porfound) 125mmol/L
未満経過
急性
(acute)
発症から48
時間未満慢性
(chronic)
発症から48
時間以上持続症状 中等症
(moderately severe)
嘔吐を伴わない悪心 混乱
頭痛 重症
(severe)
嘔吐
循環・呼吸障害 傾眠
けいれん
昏睡（
GCS≦8
）低Na⾎症と脳浮腫
N Engl J Med 2000;342:1581-1589.
正常 細胞外液が
低張になる
数分以内に⽔が脳細胞に 移動し、脳浮腫が⽣じる
Rapid adaptation 数時間以内に脳細胞か
ら電解質が流出
Slow adaptation 数⽇以内に有機浸透圧
物質が漏出 適切な治療
（低張状態をゆっくり補正）
不適切な治療
（低張状態を急速に補正）
症候性低Na⾎症の治療
•
症候性低Na⾎症︓頭痛、嘔気 嘔吐、無気⼒、意識障害、痙攣、昏睡が⽣じた状態
特に12時間以内に進⾏した場合に脳浮腫が原因で 29%が痙攣、50％が死亡したとの報告がある
脳の代償（Brain adaptation）ができない急激なNa低下
3%⾼張⾷塩⽔を使⽤するタイミング
Eur J Endocrinol. 2014 Feb 25;170(3):G1-47.
中等症〜重症の
症候性低Na⾎症の治療
Eur J Endocrinol. 2014 Feb 25;170(3):G1-47.
中等症〜重症の
症候性低Na⾎症の治療
•
重症の治療Ø
最初の1時間に3%⾷塩⽔150mLを20分かけて点滴するØ
(1D)⾎清Na濃度が5mmol/L上昇するまで繰り返す (2D)Ø
症状が改善しなければ⾎清Na濃度上昇速度1mmol/L/hr を⽬標に3%⾷塩⽔の投与を繰り返す (1D)•
中等症の治療Ø
速やかに診断的評価を⾏い (1D)、原因薬物や誘因を中⽌(gradeなし)
Ø
診断に基づく治療を⾏う (1D)Ø
3%⾷塩⽔150mLか同等のものを20分で投与してよい (2D)治療⽬標(重症)
■最初の1時間でΔNa5mEq/L上昇し症状が改善した場合
① 3%⾷塩液を⽌める
② 診断に基づく治療を⾏う
③ ⾎清Na補正は24時間で10mmol/L、以後8mmol/L/dayに制 限する (合計130mmol/Lとなるまで)
■最初の1時間でΔNa5mmol/L上昇したが症状が改善しない場合
① 3%⾷塩液か同等のものでΔNa1mEq/L/hr上昇を⽬標に投与
② 症状が改善するかΔNa10mEq/L上昇
or/and ⾎清Na濃度130mEq/Lまで上昇する場合①の治療中⽌
③ 低Na⾎症以外で症状の原因がないかを検査する
④ 3%⾷塩液を使⽤しているかぎり4時間ごとに採⾎を⾏う
Nephrol Dial Transplant. 2014 Apr;29 Suppl 2:i1-i39
12Eur J Endocrinol. 2014 Feb 25;170(3):G1-47
治療⽬標(中等症)
① すぐに診断のための評価を⾏う
② 原因薬物や誘因となるものの中⽌
③ 診断に基づく治療を⾏う
④ 3%⾷塩液150mLか同等のものを20分で投与してもよい
⑤ 24時間で5mmol/L程度の⾎清Naの上昇を⽬標とする
⑥ ⾎清Naの補正は24時間で10mmol/L、以後8mmol/Lに制限 する(合計130mmol/Lとなるまで)
⑦ ⾎清Naのチェックは1、6、12時間後に⾏う
⑧ ⾎清Naが上昇しても症状が改善しない場合は他の原因も検索
⑨ 原因治療を⾏っても⾎清Naが下がるのであれば重症の症状の ある低Na⾎症のときのように治療する
治療⽬標(急性かつ軽症)
① 検査のエラーでないことを確認
② 可能であれば⾎清Na低下につながる輸液、薬物、他の因⼦を
③ すぐに診断のための評価を⾏う中⽌
④ 診断に基づく治療を⾏う
⑤ ⾎清Naの急性の低下が10mmol/Lを超える場合は，3%⾷塩液 150mLか同等のものを 20分で投与
⑥ ⾎清Naのチェックを4時間後に⾏う
Nephrol Dial Transplant. 2014 Apr;29 Suppl 2:i1-i39
14Eur J Endocrinol. 2014 Feb 25;170(3):G1-47
治療⽬標(慢性かつ軽症)
① ⾎清Naを下げ得る不要な輸液、薬物、他の因⼦を中⽌
② 診断に基づく治療を⾏う
③ 軽度の低Na⾎症では⾎清Naを上げるだけの治療はしない
④ 中等度や重度の低Na⾎症では、⾎清Naの補正は24時間で
10mmol/L、以後8mmol/Lに制限する(合計130mmol/Lとな るまで)
⑤ 中等度や重度の低Na⾎症では、⾎清Naを6時間ごとに、落ち 着くまでチェック
⑥ 原因不明の低Na⾎症の場合は診断のアルゴリズムで再検した り、専⾨家に相談する
有症状の低Na⾎症治療の⽐較
Hospitalist. 2018;6(1):252-257. 低ナトリウム血症の最近のトピックス 表1より抜粋
浸透圧性脱髄症候群
•
歴史Ø
1959年にAdamsらによって発⾒。当初は橋中⼼性髄鞘崩壊症central pontine myelinolysis(CPM)と呼ばれていたが、橋以外の病変もあり、現在では浸透圧性 脱髄症候群osmotic demyelination syndrome(ODS)と呼ばれるのが⼀般的•
病態Ø
⾎清浸透圧の急激な変化のため⽣じる⾮炎症性脱髄•
タイミングØ
低Na症状消失後に数⽇して神経学的症状が出現することが多いが、意識障害が 回復しないままの発症や、低Na⾎症の改善から2週間後の発症もある•
症状Ø
意識変容、進⾏する対⿇痺や四肢⿇痺、痙攣 嚥下障害、構⾳障害などの球⿇痺、眼球運動障害•
診断Ø
頭部MRI•
治療ODS︓Osmotic Demyelination Syndrome
⾎清Naの補正速度
•
ODS発症患者54例を対象に⽐較•
52例(96%)では⾎清Na濃度は120mmol/L未満 であり、46例(85%)では115mmol/L未満であった
•
47例(87%)で最初の24時間のNa濃度の補正が 12mmol/L以上、もしくは48時間での補正が 20mmol/L以上であった•
この結果を基に、欧州ガイドラインでは⾎清Na の補正の限度は最初の24時間で10mmol/L、次の24時間で8mmol/Lを推奨している
Nephrol Dial Transplant. 2014 Apr;29 Suppl 2:i1-i39
18Eur J Endocrinol. 2014 Feb 25;170(3):G1-47
Naの逆補正
•
⾎清Naを上昇させる治療を中⽌する•
専⾨家に相談し、尿量と体液バランスをモニ ターしながら⾃由⽔を10mL/kg/hrで投与する かどうか検討する•
専⾨家に相談し、デスモプレシン2μg(8時間以 上の間隔で)を投与するか検討する低Na⾎症治療のまとめ
•
重度の症状をきたしている低Na⾎症は、脳浮腫 から致死的な経過をたどる危険性があり、速や かな治療が必要•
⾼張⾷塩⽔を使⽤し、症状の改善を⽬指した治 療が推奨される•
しかし、⾼張⾷塩⽔の使⽤に関する質の⾼いエ ビデンスがほとんどないのが現状である•
急速静注を⽤いるのか、持続静注を⽤いるのか についても⼀定した⾒解はない中等症ないし重症の症候性低Na⾎症患者の補正で、
⾼張⾷塩⽔の急速間⽋ボーラス注⼊療法（RIB）と 緩徐持続注⼊療法（SCI）の過剰補正リスクを 今回の論⽂
論⽂のPICO
P
︓中等度以上の低Na⾎症患者で、補正⾎清ナトリウム（sNa）値が125mmol/L以下の18歳以上の患者178名
I
︓3%⾼張⾷塩⽔の急速間⽋ボーラス療法C
︓3%⾼張⾷塩⽔の緩徐持続注⼊療法O
︓Primary outcome︓過剰補正の頻度(sNa上昇が24 時間以内に12mmol/L、48時間以内に18mmol/L以上) Secondary outcome︓治療効果と安全性中等度以上の低Na⾎症患者で、補正⾎清Na(sNa) 値が125mmol/L以下の18歳以上の患者178名
3%⾼張⾷塩⽔の急速間⽋ボーラス療法 3%⾼張⾷塩⽔の緩徐持続注⼊療法
Primary outcome︓過剰補正の頻度(sNa上昇が24 時間以内に12mmol/L、48時間以内に18mmol/L 以上)Secondary outcome︓治療効果と安全性
Patient: Inclusion criteria
ü
2016年8⽉24⽇から2019年8⽉21⽇までの期間ü
韓国の3つの総合病院の救急科・病棟を横断して施⾏ü
中等症以上の症状のある低Na⾎症患者で、⾎清Na値 125mmol/L以下の18歳以上の患者178名中等症 重症
嘔気、頭痛、眠気、全⾝脱⼒感、
倦怠感 嘔吐、昏迷、痙攣
昏睡（GCS≦8）
Patient: Exclusion criteria
ü
原発性多飲症（尿浸透圧≤100mOsm/kg）ü
妊娠中または授乳中ü
無尿ü
低⾎圧（sBP<90 mmHgおよびMAP<70mmHg）ü
肝疾患 （ASTが正常上限の3倍以上、⾮代償性肝硬変︓腹⽔や利尿薬使⽤、肝性脳症、⾷道静脈瘤）
ü
コントロール不良の糖尿病（HbA1c> 9％）ü
3ヶ⽉以内の⼼臓⼿術、急性⼼筋梗塞、急性肝症候群、持 続性⼼室性不整脈、⼼室細動、頭部外傷、頭蓋内圧亢進ü
偽性低Na⾎症（⾎清浸透圧＞275mOsm/kg）Intervention＆Comparison
24-48時間以内の中等症以上の症候性低Na⾎症 患者において
Intervention︓
3%⾼張⾷塩⽔の急速間⽋ボーラス療法（RIB）
Comparison︓
3%⾼張⾷塩⽔の緩徐持続注⼊療法（SCI）
Intervention＆Comparison
治療開始から最初は1時間、その後6時間ごとに
⾎液検査を⾏い、Na値を確認して数値をもと に介⼊していく
Intervention
︓3%⾼張⾷塩⽔の急速間⽋ボーラス療法 初回︓2mL/kgを中等症*1、重症*2の投与Comparison︓
3%⾼張⾷塩⽔の緩徐持続注⼊療法Outcome
Primary outcome
•
過剰補正の頻度（sNa上昇が24時間以内に12mmol/L、48時間以内に18mmol/L以上）
Secondary outcomes︓治療効果と安全性について
•
治療開始後24/48時間後の症状•
治療開始後初めてsNaが5mmol/L以上上昇するまでの時間•
治療開始からsNaが130mmol/L以上になるまでの時間•
⽬標補正率の達成（24時間で5-9mmol/L上昇、48時間で10-17mmol/L上昇 もしくはsNa≧130mmol/L）•
⼊院期間•
追加治療の発⽣頻度•
ODSの発⽣率Sample size
•
過去の報告ではSCIの10-16%に過剰補正が、事 前のデータではSCIの32%に過剰補正がみられ たが、RBIの過剰補正率のデータはなかった•
過剰補正率をRIBで5%、SCIで20%と⾒積もっ て計算•
ドロップアウトを15%と仮定•
有意⽔準 α＝0.05、検出⼒80%で計算合計178名（各群89名）のサンプルサイズ
プロトコール違反（ボーラス 群10例、持続群14例）の主な 原因は、看護師による指⽰の ミスが4件、プロトコールに不 慣れな医師の不順守が20件
患者背景
ボーラス群 持続投与群
低ナトリウム⾎症の原因 チアジド系利尿薬 29.8％
⾮腎性Na喪失 14.0％
細胞外液量の増加 10.7％
副腎不全 16.3％
SIAD 29.2％
男性︓44.9%
平均年齢︓73.1歳
患者背景
低Naが補正された場所は救急 外来が多数であったが、途中か ら⼀般病棟のでも⾏われた ボーラス群 持続投与群
末梢ルートから⾼張⾷塩⽔を 投与されたのが98.3％
低Na⾎症の症状
ベースラインのNa値は118mmol/L程度 尿中Naは70mmol/L程度
患者背景
ボーラス群 持続投与群
Primary outcome 過剰補正の頻度
両者の過剰補正発⽣率に有意差はなかった
（17.2％ vs.24.2％、P＝0.26）
Secondary outcome
追加治療回数 はRIBが多い 逆補正療法は RIBが少ない 5mmol/L上昇 130mmol/Lに 達するまでは 両群変わらず 症状の残存率については変わりなし
1時間以内の⽬標達成率は RIBで優れていた
それ以降は変わりなし
1時間、6時間の3%⾷塩⽔
の使⽤量はRIBで多かった
Post-hoc analysis
Na値の変化を時間経過で表⽰
上段︓Na値、下段︓Δ、左列︓ITT、右列︓PP
38
ボーラス群で
1時間での補正が鋭くなされている
2mL/kgのbolus投与を2回施⾏
中等症、重症でサブグループに 分けた解析
中等症において持続群で過剰補正がやや多い傾向
症状の残存率については変わりなし
中等症、重症でのNa値の変化
40
重症においてボーラス群で
1時間での補正が鋭くなされている
2mL/kgのbolus投与を2回施⾏
結果のまとめ
Ø
中等症以上の症候性低Na⾎症治療において、3%⾷塩⽔の急速間⽋ボーラス療法と緩徐持続注⼊療法の 有効性と安全性に差はなく、過剰補正リスクに差がないこ とが明らかになった
Ø
しかし、急速間⽋ボーラス療法は逆補正の発⽣率が低 く、1時間以内にsNaを達成する効果よりも⾼い傾向にあったØ
急速間⽋ボーラス療法は症候性低Na⾎症の好ましい治療Discussion
•
最近の⽶国と欧州のガイドラインでも有症状の 低Na⾎症患者に⾼張⾷塩⽔のボーラス投与を推 奨しており、本研究でも急速ボーラス投与が症 状を早く良くする可能性•
本研究でも、1〜6時間での3%⾷塩⽔の投与量 がRIBの⽅が多く、その点が1時間以内の⽬標達 成率が⾼いことと関連していると推測される•
この研究での過剰補正率はRIBで17.2%-19.4%、SCIで24.2-26.0%であり、事前の⾒
積もりよりも⾼かった
Limitation
•
脱落率が⾼いØ
脱落がRIBで15名（17.2%）、SCIで18名（19.8%）と⾼い
Ø
韓国ではRIBは⼀般的ではなく、医師や看護師のト レーニングに時間を使ったが、プロトコール違反で の脱落が多かった•
Primary outcomeに過剰補正を⽤いたØ
本来ならODS発症が患者アウトカムとしては適切Ø
ODS発症の頻度は低く、過剰補正は検査データのアウトカム指標としては適切と考えてアウトカムとし た
論⽂の批判的吟味
ランダム割り付けされているか
割付は隠蔽化されているか ランダム化されている
隠蔽化されている(組み⼊れに関わった コーディネーターはされていない)
Baselineは同等か 同等 全ての患者の転帰がoutcomeに反映
されているか(ITT解析か) ITT解析はされているが、脱落した患 者が⽐較的多い
マスキング（盲検化）されているか Open label（⾮盲検）
症例数は⼗分か 症例数178で⼗分
過剰補正を調べた前情報がないので推 定
脱落率は結果に影響を及ぼす程か 脱落者0⼈(割付通りに治療されなかっ た者が両群で33⼈いた)
私⾒
•
ITT解析ではあるが、プロトコール離脱による脱落者が 多く、結果に影響した可能性がある•
ボーラス投与を⾏う⽅が1時間でのNa改善は良かったに も関わらず、24時間での過剰補正は変わりなかった•
治療初期のボーラスによるNa改善が症状や予後改善に つながるかどうかは重症例が少なく本研究では不明であ る（重症例44名）•
採⾎のフォローが1時間後以降は6時間毎であり、フォ ローが少ないが故に、持続でやるメリットを失っている 可能性があり（細かくフォローした⽅が持続で投与量を 調整できるメリットあり）、結果として持続の⽅が逆補 正療法が多かったことにつながっているのではないか（過剰補正の割合も持続群で有意差はないが多い印象）
