スライド 1

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SLEに伴う腎疾患とANCA関連

およびIgG4関連疾患について

（Ⅰ）SLE腎疾患

（1）SLEの診断

（2）ループス腎炎の新分類と予後

（3）抗リン脂質抗体症候群と腎病変

（4）SLEに伴うTTP

（Ⅱ）ANCA関連疾患

（Ⅲ）IgG4関連疾患

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SLE分類のための1997年診断基準

（米国リウマチ学会）

1. 頬部紅斑 2. ディスコイド疹 3. 光線過敏症 4. 口腔潰瘍 5. 非びらん性関節炎 6. 漿膜炎 a) 胸膜炎または b) 心膜炎 7. 腎障害 a) 0.5g/日以上のまたは3+以上の持続性蛋白尿または b) 細胞性円柱 8. 精神障害 a) 痙攣または b) 精神障害 9. 血液異常 a) 溶血性貧血 b) 白血球減少症<4,000μ/L c) リンパ球減少症<1,500μ/L または d) 血小板減少症<100,000μ/L 10. 免疫異常 a) 抗二本鎖DNA抗体陽性 b) 抗Sm抗体陽性 c) 抗リン脂質抗体陽性 1) IgGまたはIgM抗カルジオリピン抗体陽性 2) ループス抗凝固因子陽性 3) 梅毒血清反応生物学的偽陽性のいずれかによる 11. 抗核抗体陽性 【診断の決定】上記の11項目のうち4項目以上を満たす場合SLEと診断する

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ISN/RPSによる2003年ループス腎炎分類

Ⅰ型：微小メサンギウムループス腎炎

Ⅱ型：メサンギウム増殖性腎炎

Ⅲ型：巣状ループス腎炎

Ⅳ型：び漫性ループス腎炎

Ⅳ-S型：び漫性分節性ループス腎炎

Ⅳ-G型：び漫性全節性ループス腎炎

Ⅴ型：膜性ループス腎炎

Ⅵ型：進行した硬化性ループス腎炎

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ループス腎炎分類と腎機能予後

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抗リン脂質抗体症候群（APS)の診断基準案 （サッポロ基準のシドニー改変、2006年） 臨床所見 1. 血栓症 画像診断、ドプラー検査または病理学的に確認されたもので、血管炎による 閉塞を除く 2. 妊娠合併症 a. 妊娠10週以降で、他に原因のない正常形態胎児の死亡、または b. 妊娠中毒症、子癇または胎盤機能不全による妊娠34週以前の形態学的 異常のない胎児の1回異常の早産、または c. 妊娠10週以前の3回以上つづけての形態学的、内分泌学的および染色体 異常のない流産 検査基準 1. 標準化されたELISA法によるIgGまたはIgM型抗カルジオリピン抗体（中等 度以上の力価または健常人の99%-tile以上） 2. IgGまたはIgM型抗β2-グリコプロティンI抗体陽性（健常人の99%-tile以上） 3. 国際血栓止血学会のループスアンチコアグラント・ガイドラインに沿った測定 法で、ループスアンチコアグラントが陽性 【診断の決定】臨床所見の1項目以上が存在し、かつ検査項目のうち1項目以上が12週の間隔をあけて2回以上証明されるとき抗リン脂質抗体症候群と分類する。

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1. APS（抗リン脂質症候群）

2. HUS（溶血性尿毒症症候群）

① 下痢を伴う典型例

② 下痢を伴わない非典型例

3. TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）

① SLEなどの膠原病に伴うTTP

② 特発性のTTP

血栓性微小血管障害(TMA)を示す疾患

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血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）

(Ⅰ) 5主徴

1. 血小板減少

2. 微小血管性溶血性貧血（MAHA）

3. 精神症状（変動性）

4. 腎機能障害（TMA）

5. 熱発

(Ⅱ) 分類

1. 原発性

2. 続発性（SLE，妊娠に伴うもの，薬剤性など）

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SLE及びその近縁疾患の治療

1. SLEの治療 ① ステロイド治療が主体、重症例はステロイドパスル療法 ② 難治例やステロイドの副作用出現例では免疫抑制剤の併用 特にサイクロフォスファマイド大量点滴間欠投与（エンドキサンパスル） ③ さらに重症例は血漿交換、免疫吸着、大量ガンマグロブリン投与や モノクローナル抗体（抗CD20など）療法 2. APSの治療 ① ワーファリン投与が原則 ② 軽症例やワーファリン禁忌例ではアスピリンの投与 ③ 重要例では血漿交換や免疫吸着 3. TTPの治療 ① 単純血漿交換または血漿輸注 ② 抗CD20（リツキサンTM_）の投与

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SLE及び近縁疾患のまとめ

・ SLEでは高頻度に障害が認められる。 ・ループス腎炎に対するISN/RPS2003年の新分類では末 期像のⅥ型を除くとⅣ型が最も腎予後が不良であり、強力 な治療が必要である。 ・ SLEに伴うことが多い抗リン脂質抗体症候群（APS）の腎 病変は血栓性微小血管障害（TMA）の像を示す。 ・ APSは非定型的SLEに認められることが多く、かならずし もSLEの活動性と一致しない。 ・ APSの治療としては一般的にはワーファリンが使用される が軽症例ではアスピリンが代用されることもある。

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ANCA関連疾患について

（Ⅰ）ANCAとその対応抗原

（Ⅱ）ANCAと疾患

1.Wegener肉芽腫症

2.顕微鏡的血管炎

3.半月体形成性腎炎

（Ⅲ）ANCA最近の話題

1.肺疾患とANCA

2.抗糸球体基底膜腎炎とANCA

3.全身性強皮症とANCA

4.抗甲状腺薬とANCA

（Ⅳ）ANCAの病因論

（Ⅴ）ANCA関連疾患の予後と治療

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ANCA：Anti-neutorophil cytoplasmic autoantibody PR3:Protenase 3, MPO:Myeloperoxydase CSS:Churg-Strauss syndrome 炎症と免疫 17:32, 1999, 一部改変

抗好中球細胞質抗体

蛍光抗体染色像 ANCA対応抗原 関連する疾患 c-ANCA PR3 Wegener肉芽腫症 (細胞質が均一に染色) p-ANCA MPO 顕微鏡的血管炎 (核の周辺のみ線状に染色) 半月体形成性腎炎 アレルギー性肉芽腫 性血管炎（CSS）

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Double negative ANCA

・蛍光抗体法でANCA陽性の血清のうちでELISAで PR3-ANCAおよびMPO-ANCAがともに陰性のもの が約10%の症例で認められこれをDouble negative ANCAと呼ぶ。 ・このANCAは血管炎以外に、炎症性腸疾患、自己免疫 性肝炎、感染症などで検出される。

・対応抗原としてはBPI, elastase, cathepsin-Gなどが ある。

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PR3-ANCAとWegener肉芽腫症

・ PR3-ANCAは Wegener肉芽腫症で80-90％の陽性率 を示し、他の疾患での出現率は低く、 Wegener肉芽腫症 のマーカー抗体である。 ・活動期のWegener肉芽腫症で特に抗体価が高く、抗体 価の推移で治療効果の判定が可能である。 ・臨床的に再発の前に抗体価が上昇するので、再発の予 測としても有用である。

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MPO-ANCAと顕微鏡的血管炎

半月体形成性腎炎

・近年報告例が急増している。 ・高齢者に多い。 ・半月体形成性腎炎は糸球体という毛細血管の血管炎と 考えられる。 ・他の自己抗体陽性例が多い（抗核抗体、抗甲状腺抗体 など）。 ・抗体価と疾患活動性が一致しない例もある。

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ANCA関連血管炎における肺病変

p-ANCA (n=14) C-ANCA (n=13) 合計 (n=27) 肺胞出血 11(79%) 8(62%) 19(70%) 血管病変 11(79%) 10(77%) 21(78%) 肺毛細血管炎 9(64%) 8(62%) 17(63%) 気道病変

間質性病変

3(21%) 8(57%) 8(62%)

13(100%)

11(41%) 21(78%) びまん性肺胞障害 9(64%) 7(54%) 16(59%) 胸膜病変 2(21%) 5(38%) 7(26%) Am J Clin Pathol 104:7-16, 1995

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肺疾患とANCA関連腎炎

・肺出血、間質性肺炎の合併例が多い。 ・ ANCA関連腎炎の死因の約50%が上記の合併症による。 ・肺病変先行例が37.0%、同時例が40.7%、腎病変先行 例が18.5%。

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Goodpasture 症候群

Goodpastureが1919年に血痰、貧血、急速に

進行する腎炎を合併した症例を報告したことに はじまる肺腎症候群

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Goodpasture 症候群のまとめ

・腎糸球体基底膜（GBM）、および共通する抗原性持つと考 えられる肺胞上皮に対する自己抗体によってひき起こされ る疾患。 ・臨床的には急速進行性腎炎、肺胞出血を示し、ANCA関連 疾患と同様肺腎症候群を呈し、特に予後不良の疾患である。 ・肺胞出血を伴わない例は抗GBM型急速進行性腎炎症候 群といわれており、腎の予後は不良である。 ・糸球体ではIgGがlinear patternを示し沈着 ・治療法は血漿交換+ステロイドパルス治療が初期治療とし て推奨されている。

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抗糸球体基底膜抗体とANCA

・抗糸球体基底膜腎炎の20~30%の例でANCA陽性である。 ・ ANCAによる糸球体障害で新しい基底膜抗原が露出し、抗 糸球体基底膜抗体が産成される可能性がある。 ・ ANCAと抗糸球体基底膜抗体同時陽性症例は抗糸球体基 底膜抗体単独陽性例に比し高年齢であるが、予後はやや 良好という報告がある。

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全身性強皮症とANCA関連腎炎

・全身性強皮症で正常血圧腎クリーゼを示す。 ・ MPO-ANCA陽性で腎組織は半月体形成性腎炎を示す。 ・治療法は高血圧性腎クリーゼの際のACE阻害剤ではなく ステロイドなどの免疫抑制治療が必要である。

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抗甲状腺薬とANCA関連腎炎

・抗甲状腺薬特にPTU（Propyluracil）投与時に発生。

・ MPO-ANCA陽性で、肺出血、半月体形成性腎炎を示す。 ・発生機序として modified self 仮説がある。

・ modified self 仮説：PTUが白血球のMPOと結合し、その 構造が変化し、非自己と見なし（modified self）それに対し MPO-ANCAが産生される。

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ANCA関連疾患の治療

・ステロイド剤経口剤、パルス療法（大量点滴静注法） ・免疫抑制剤 エンドキサンの経口、パルス療法 イムラン、ブレディニン、シクロスポリンの経口 ・血漿交換 ・免疫グロブリン大量投与 ・モノクローナル抗体

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ANCA関連疾患のまとめ

・ｃ-ANCA（PR3-ANCA）はWegener肉芽腫症のマーカー 抗体で、その抗体価は疾患活動性と相関する。 ・ｐ-ANCA（MPO-ANCA）は顕微鏡的血管炎、半月体形成 性腎炎で高率に陽性である。 ・肺疾患、抗糸球体基底膜腎炎、全身性強皮症に伴う、ある いは抗甲状腺薬投与時のMPO-ANCA関連血管炎・腎炎 が最近注目されている。 ・ ANCA関連疾患は高齢者に多く、その予後は必ずしも良好 ではなく、早期の診断および適切な治療が必要である。

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IgG4関連疾患について

1. 血中IgG4が高値を示し、全身にIgG4 陽性の形質細胞を中心とした浸潤を 認める疾患 2. 浸潤した組織では、腫瘤を形成したり 著明な線維化を認め、臓器障害を来す 3. しばしば悪性腫瘍と間違えられ手術 療法や化学療法が行われることがあ り要注意である 4. 成因は不明で自己免疫疾患またはア レルギー疾患と考えられている 5. 治療法としては少量のステロイドが著 効することが多い

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全身性疾患としてのIgG4関連疾患

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IgG4関連疾患のまとめ

・ IgG4関連疾患では血中IgG4が高値（135mg/dl以上）を示 すことが多い。 ・侵された臓器では多数のIgG4陽性細胞の浸潤を認める。 ・関連する疾患としては、自己免疫性膵炎、ミクリッツ病、後 腹膜線維症、間質性肺炎、リーデル甲状腺炎、下垂体炎 前立腺炎などで、腎臓では間質性腎炎を示すことが多い。 ・治療としては、少量のステロイドが著効することが多いが 診断が遅れると、重篤な臓器障害を来すので早期診断・早 期治療が必要である。