綴 鑑 鑑 罫 壌 鰯 維 溝一 婁繁 繋 縫 髄 轟 瞭欝 欝鵜灘雛 縫 麟 驚 譲 鍵 鎧 騒 １鰹 鰯 驚 議 鶴 灘 灘 灘 織 議 課 題霧簿 篤鶉魏髄 轟歳 欝 鶴慶榊粟歳 鰯 蕪麗麟欝瞬麓費鰯甥鑑 嬢 盤瞬籍 鰯 鯵嚢 婁 覇誰 麟鰹報警護 鵜霧 轟繭 鵜 撃 鶴 鰯 灘轟総議欝 欝灘

Twinkle:Tokyo Women's Medical University - Information & Knowledge Database.

http://ir.twmu.ac.jp/dspace/

Title

続発性アミロイドーシス発症におけるSAA1遺伝子多型と

_{SAPの意義に関する検討}

Author(s)

寺井, 千尋; 小関, 由美; 梶山, 浩; 中川, 美紀

Journal

科学研究費補助金(基盤研究(C)(2))研究成果報告書, 平成

_{15年度∼平成16年度, 2006}

綴 鑑 鑑 罫 壌 鰯 維 溝 一 婁 繁 繋 縫 髄 轟 瞭 欝

欝鵜灘雛 縫 麟 驚 譲 鍵 鎧 騒

１鰹 鰯 驚 議 鶴 灘 灘 灘 織 議

課題霧簿

篤 鶉 魏 髄

轟歳 欝 鶴慶榊粟歳 鰯 蕪麗麟欝瞬麓費鰯甥鑑 嬢 盤瞬籍 鰯 鯵嚢婁 覇誰 麟鰹報警護

鵜霧

轟 繭 鵜 撃 鶴 鰯

灘 轟 総 議 欝

欝 灘 静 轟

襲蕪 蕪 葉 蕾 睡 灘 爽 欝 １ 躍 撃 灘 １ 騒 薮 撰嚢

は し 淋 き 日 本 で は 関 節 リ ウ マ チ 患 者 の 長 期 経 過 追 跡 が不 十 分 で あ る。 例 え ば関 節リ ウ マ チ 患 者 の 死 因 統 計 で も 一 病 院 単 位 で の 集 計 が ほ と ん どで あ り、 病 院 毎 に 得 意 と す る 分 野 が 違 う た め か 集 ま る 患 者 に 偏 り が あ る の か、 報 告 施 設 に よ っ て 結 果 が 犬 い に 異 な る。 外 来 診 療 が 中 心 の 関 節 リ ウ マ チ で は、 病 状 が 進 行 し 通 院 が 不 自 由 に な る と そ れ ま で 遠 方 か ら 無 理 を し て 通 っ て い た 患 者 も い よ い よ 通 う こ と が 困 難 と な っ て く る。 当 施 設 の よ う に 遠 方 か ら の 患 者 が 多 い 施 設 で は、 長 年 治 療 に あ た っ て い た 患 者 か ら、 「も う 通 え ま せ ん。 近 所 の 病 院 に 紹 介 を」 と い う 場 面 が と き ど き あ る。 患 者 が い よ い よ 体 力 の 限 界 を 自 覚 し た り、 動 け な く な っ て き た 場 合 や、 送 り 迎 え し て く れ て い た 家 族 の 都 合 が つ か な く なっ た り と理 由 は さ ま ざ ま で あ る。 こ の よ う に し て 進 行 し た 長 期 の リ ウ マ チ 患 者 が 抜 け て い く の で、 長 期 予 後 を 正 確 に 把 握 す る こ と は な か な か 難 し い。 ひ と り よ が り の 予 後 調 査 に な ら な い た め、 な る べ く 客 観 性 を 保 つ べ く、 剖 検 輯 報 に よ る 死 因 調 査 を 現 在 行 い つ つ あ る。 以 前 に 九 大 の 豊 島 ら が １９９０ 年 前 後 の 関 節 リ ウ マ チ 患 者 の 死 因 調 査 を 行 っ 危 方 法 に 準 じ た の で あ る。 ２０００ 年 か ら ２００４ 年 ま で の 期 間 を 調 べ た と こ ろ、 驚 い た こ と に 続 発 性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス は い ま だ に 関 節 リ ウ マ チ 死 亡 原 因 の 第 ３ 位 で あ っ たむ こ の 数 年、 関 節 リ ウ マ チ の 治 療 は か っ て な い 大 き な 転 換 を 迎 え て い る。 メ ソ ト レ キ セ ー ト が よ り 早 期 か ら よ り 幅 広 く 使 用 さ れ る よ う に な り、 ＴＮＦ を タ ー ゲ ッ ト に し た 生 物 製 剤 が登 場 し て き た。 日 本 の リ ウ マ チ 治 療 は 長 らく 欧 米 に 遅 れ を と っ て い た。 少 し 前 は 欧 米 か ら １０ 年 は 遅 れ て い た が、 最 近 で は 差 が 縮 ま り つ つ あ る。 慢 性 炎 症 性 疾患 に 続 発 す る アミ ロイ 惇一 シス は 原 因 疾 患 の 治 療 が み つ か れ ば、 消 減 す る 運 命 に ある。 か っ て は 結 核 や 慢 性 感 染 症 が 主 要 な 原 因 で あ っ た が、 今 日 の 日 本 で は 関 節 リ ウ マ チ が 最 大 の 原 因 で あ る。 し か し 治 療 の 進 歩 は リ ウ マ チ 患 者 を 確 実 に 救 い つ つ あ る。 我 々 が 続 発 性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス の 原 因 に 迫 る の が 先 か ア ミ ロ イ ド ー シ ス が 無 く な る の が 先 か、 臨 床 に 携 わ る 研 究 者 と し て は 複 雑 な 心 境 で あ る、 治 療 の 進 歩 に 負 け な い よ う に、 い っ そ う ス ピ ー ド を 上 げ て ア ミ ロ イ ド ー シ ス の 解 明 に 遭 進 し た い。

Ｉ _{研 究 組 織、 経 費} １_{． 研 究} 組 織

研 究 代 表 者

研 究 分 担 者

研 究 分 担 者

研 究 分 担者

寺 井 千 尋

小 関 由 美

梶 山

浩

中川 美 紀

（東 京 女 子 医科 大 学 医 学 部 助 教 授）

（東 京 女 子 医科 大 学 医 学 部 助 手）

（東 京 女 子 医科 大 学 医 学 部 助 手）

（東 京 女子 医科 大 学 医 学 部 助 手）

２． 交 付 決 定 額 （配 分 額） 平 成 １５ 年 度 平 成 １６ 年 度

総

計

直 接 経 費

２ ，３００ 千 円 ５００ 千 円 ２_，８００ 千 円

間 接経 費

０ 円 ０ 円 ０ 円

合

計

２_，３００ 千 円 ５００ 千 円 ２ ，８００ 千 円 １

ＩＩ 研 究 発 表

（１） 学 会 誌 等

１_{． Ｃ ｈｉｈｉｒｏ Ｔｅｒ 砿， Ｈｉｒｏｔ 荻 ａ Ｋａｎｅｋｏ， Ｍ ａｓａｔｏ Ｍ ｏｒ}ｉｇｕｃｈｉ_， Ｙ ｕ ｍｉ Ｋ ｏｓｅｋｉ_， Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋ 旬ｉｙａ ｍ ａ_， Ｍｉｋｉ Ｉｔｏｕ_， Ｎ ａｏｙｕｋｉ Ｋ ａ ｍ ａｔａｎｉ_， Ｔｉｉｔｉｎｅｎ Ｓ_，Ｋ 包 班ｅ１ａ Ｋ_{，Ｈ 祖ｒＩｎｅ Ｍ ａｎｄ Ｍａ 映 ｙ ＣＰＪ． ＳＡ Ａ１ ｇｅｎｅ} ａｎ 説 ｙｓｉｓ ｉｎ Ｆｉｎｎｉｓｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ 勅 ｔｈ Ａ Ａ ａ ｍ ｙ１ｏｉｄｏｓｉｓ． Ａ丈ｈｙ１ｏｉｄ ａｎｄ Ａ ｈ寸ｙ１ｏｉｄｏｓｉｓ， Ｃ ＲＣ ｐｒｅｓｓ， ２００５， ｐ１７６−１７８． ２_{． Ｙ ｕ ｍ ｉ Ｋ ｏｓｅｋｉ， Ｃｈｉｈｉτｏ Ｔｅｒ蝕， Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋ 旬ｉｙａ ㎜ ａ，} Ｍｉｋｉ Ｉｔｏ 皿_， Ｈｉｓａｓｈｉ Ｙ ａ ｍ ａｎａｋａ_， Ｍ ａｓ 砥 ｏ Ｈ ａｒａ_， 丁 砿ｓｕ ｋｅ Ｔ ｏ ｍ ａｔｓｕ_， ａｎ ｄ Ｎ ａｏｙｕｋｉ _{Ｋ 砿 ｎａｔａｎｉ．} Ｉｎ打ｕｅｎｃｅ ｏｆ ｉｎ 且ａ ｍ ｍ二ａｔｉｏｎ ｏ ｎ １ｉｐｉｄ 卿 ｅｔａｂｏＨｓ ｍ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕ ｍ ａｔｏｉｄ ａｒｔ 肚 ｉｔｉｓ． Ａ 血 ｙ１ｏｉｄ ａｎ ｄ Ａ 血 ｙ１ｏｉｄ ｏｓｉｓ， Ｃ ＲＣ ｐｒｅｓｓ，２００５， ｐ２９２−２９４． ３ ． Ｍ ａｓａｔｏ Ｍ ｏｒｉｇ祖ｃｈｉ， Ｈｉｒｏｔ 荻 ａ Ｋ ａαｅｋｏ， Ｃ ｈｉｈｉｒｏ Ｔｅｒａｉ， Ｙ 皿 ｍｉ Ｋ ｏｓｅｋｉ， Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋ 瑚 ｙ 班 ｎａ， Ｓｈｉｎ 血 ｃｈｉ Ｉｎａｄａ， Ｙ Ｋｉｔａ ｍ ｕｒａ． ａｎ ｄ Ｎ ａｏｙｕｋｉ _{Ｋ ａ ｍ ａｔａｎｉ．} Ｒｅ１ａｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ 証 ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＳＡ Ａｌ ｐｒｏｍ−ｏｔｅｒｓ ｐｏ１ｙ ㎜ ｏｒｐｈｉｃ ａｔ ｐｏｓｉｔｉｏｎ −１３（Ｃ／Ｔ）： Ｐｏｔｅｎｔｉａ１ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅ 耐 ｅｅｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ ａエｎｙ１ｏｉｄｏｓｉｓ． Ａ 前１ｙ１ｏｉｄ １２_．２００５ ，Ｐ２６−３２． ４ ． Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋ 旬ｉｙａ ｍａｉ， Ｃ ｈｉｈｉτｏ Ｔ ｅｒａｉ， Ａ 虹 ｄａ ｍ ａｒｉａ Ｄ ｅ Ｂ ｅ１１ｓ， Ａ ｈｔｏｎｉｏ Ｂ 吃 ｚ 砒 ｒｏ_， Ａ ｈｔｏｎｉｏ Ｂ ｅ１１ａｓｔｅ１１ａ_， Ｓｈ 軸ｉ Ｏ ｈｔａ_， Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｏ ｋａ ㎜ ｏｔｏ_， Ｍ ａｓａｓｈｉ Ｕ ｅｓａｔｏ_， Ｍ ａｓａｋｏ Ｈ ａｒａ_， ａｎｄ Ｎ ａｏｙｕｋｉ Ｋ ａｒｎａｔａｎｉ． Ｖ ａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ Ｃｅ１１ Ａ ｈｔｉｂｏｄｉｅｓ ａαｄ Ｃ ｅｎｔｒａ１ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｉｎｓｉｐｉｄｕｓ ｉｎ ａ Ｐａｔｉｅｎｔ 対 ｔｈ Ｓｙｓｔｅ㎜ｉｃ Ｌｕｐ 鵬 Ｅ 町ｔｈｅ ｍａｔｏｓｕｓ Ｏ ｙｅｒ１ａｐｐｅｄ 棚 ｔｈ Ｄ ｅｒ ｍ ａｔｏ ㎜ ｙ ｏｓｉｔｉｓ． Ｊ Ｒ ｈｅ紅 ｍ ａｔｏ１ｏｇｙ， ３１． ２００４． １２１８−１２２１_． ５ ． Ａｔ 測 ｏ Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｔｓｕ ｃｈｉｄ ａ Ｓ， Ｋ ｕｎｏ Ｓ， Ｍｉｔａ Ｍ， Ｍ ａｃｈｉｄａ Ｔ， Ｉｏｒｉｔ ㎝二ｉ Ｎ ， Ｔｅｒａｉ Ｃ， Ｙ ａ ｍ ａｎ ａｋａ Ｈ， ａｎ ｄ Ｋ ａ ｍ ａｔａ ｎｉ Ｎ． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏ ｎ ｏｆ ｔ ｗ ｏ ｎｏｙｅ１ ｍ ｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｄ ｅｎｉｎｅ ｐｈ ｏｐ ｈｏｒｉｂ ｏｓｙ１ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｇｅｎ ｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ 対 ｔｈ ２_，８− ｄｉｈｙｄτｏ琴ｙａｄｅｎｉｎｅ Ｕ₋ｒｏ１ｉ_{ｔｈｉａｓｉｓ．} Ｎ 皿ｃ１ｅｏｓｉｄｅｓ_， Ｎ ｕｃ１ｅｔｏｔｉｄ ｅｓ ＆

Ｎ ｕｃ１ｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ２３．２００４．１１４１ イ １４５． ６． 寺 井 千 尋、 遺 伝 子 多 型 と 疾 患 感 受 性、 炎 症 と 免 疫、 １１（２）、 ２００３， Ｐ２１１−２！５ ７_{．寺 井 千 尋、 ア ミ ロ イ 惇 一 シ ス、 診 断 と 治 療、９１（５）、２００３，ｐ８５１−８５５} ８． 寺 井 千 尋、 シ ェ ー グ レ ン 症 候 群 の 腎 病 変、３１（３）、２００４， ｐ２５９−２６３ ９． 小 関 由 美、 寺 井 千 尋． 抗 リ ウ マ チ 薬 に よ る 腎 障 害． 腎 と 透 析 ５５． ２００３ ， Ｐ ３７８−３８０． ！０_{．中 川 美 紀、 寺 井 千 尋．下 腿 浮 腫 の 診 断 と 治 療． 総 合 臨 床 ５２．２００３，} Ｐ１５６９−１５７０． １１． 寺 井 千 尋、 抗 リ ウ マ チ 薬 の 副 作 用 の 早 期 発 見 と 治 療 腎 お よ び 尿 路 障 害、 リ ウ マ チ 科、 ３２ （２）、 ２００４， ｐ １４９−！５６． １２． 寺 井 千 尋、 桜 井 正． 罰ｏｇｒｅｎ 症 候 群 の 腎 病 変、 日 本 内 科 学 会 雑 誌_、 ９４ （５）_、 ２００５_{， ｐ}８７１−８７５_． １３． 桜 井 正、 寺 井 千 尋． 生 物 学 的 製 剤 時 代 の 抗 リ ウ マ チ 薬 ： そ の 考 え 方 と 使 い 方_{、 Ｍ ｏｄｅｒｎ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ， ２５ （６）、 ２００５， ｐ６６７−６６９．} １４． 寺 井 千 尋． 続 発 性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス、 Ｍｏｄｅ ｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ， ２５ （１０）_、 ２００５_{， ｐ}１３１２−１ ３１３_．

（２） １

コ 頭 発 表

１_． Ｙ 祖 ㎜ ｉ Ｋ ｏｓｅｋｉ_， Ｃ ｈｉｈｉｒｏ Ｔ ｅｒａｉ_， Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋ 旬ｉｙａ ｍ ａ_， Ｍｉｋｉ Ｉｔｏｕ_， Ａ ｙ 赦 ｏ Ｎａｋ旬ｉｍ ａ， Ｈｉｓａｓｈｉ Ｙａｍａ皿ａｋａ， Ｍａｓａｋｏ Ｈ 趾 ａ， Ｔｏ ㎜ａｔｓｕ Ｔ 説 ｓｕｋｅ_， ａｎ ｄ Ｎ ａｏｙ皿ｋｉ Ｋ ａＩｎａｔａｎｉ． Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎ且ａ＝㎜ ｍａｔｉｏｎ ｏｎ 亘ｐｉｄ ㎜ ｅｔａｂｏＨｓ㎜ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅ皿 ｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｕｓｉｎ ｇ ａ １ａｒｇｅ _{ｃｏ ｈ ｏｒｔ． ６７ｔｈ} Ａ ｈｈ ｕａ１ ｍ ｅｅｔｉｎ ｇ ｏｆ Ａ ㎞ ｅｒｉｃａ皿 Ｃ ｏｕｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅ皿 ｍ ａｔｏ１ｏｇｙ_， Ｏ ｃｔｏｂ ｅｒ_，２０ ０３_． ２ ． Ｍｉｋｉ Ｉｔｏ， Ｃ ｈｉｈｉｒｏ Ｔｅｒ砿， Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋ 旬ｉｙａ ｍ ａ， Ｙ皿 ｍｉ Ｋｏｓｅｋｉ，

Ｍ ａｓａｓｈｉ Ｕ ｅｓａｔｏ_， Ｅｉｉｃｈｉ Ｔ ａｎａｋａ_， Ｈｉｓａｓｈｉ Ｙａ ｍ ａｎａｋａ_， Ｍ ａｓ自１ｋｏ Ｈ 孤 ａ_， ＴｏＩｎａｔｓｕ Ｔ ａｉｓｕ ｋｅ_， ａｎ ｄ _{Ｎ ａｏｙ狙ｋｉ Ｋ 班 ｎａｔａｎｉ． Ｉｎｃｒｅａｃｅｄ} ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｒｅｎ 瓠 ｔｕｂｕ１ｏ−ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａ１ （ＴＩ） ｄａ ｍ ａｇｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅ皿 ㎜ａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉ_{ｔｉｓ． ６７ｔｈ Ａｂｈ祖釦 ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ａ 血ｅｒｉｃａｎ} Ｃ ｏｕｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅ祖二ｍａｔｏ１ｏｇｙ， Ｏｃｔｏｂｅｒ， ２００３． ３_． Ｙ ｕ ｍ ｉ Ｋ ｏｓｅｋｉ_{， Ｃ ｈｉｈｉｒｏ Ｔ ｅｒ 班， Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋ 旬ｉｙａ ｍ ａ， Ｍｉ}ｋｉ Ｉｔｏｕ_， Ｈｉｓａｓｈｉ Ｙ ａ ｍ ａｎａｋａ_， Ｍ ａｓ 荻 ｏ Ｈ ａｒａ_， 丁 説 ｓｕｋｅ Ｔｏ ｍ ａｔｓ旭_， ａ ｎｄ Ｎａｏｙｕｋｉ Ｋａｍ ａｔａｎｉ． Ｉｎ 舳 ｅｎｃｅ ｏｆ ｉｎｆ１ａｍ ｍ ａｔｉｏｎ ｏｎ ｈｐｉｄ ｍ ｅｔａｂｏｈｓ ｍ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ 対 ｔｈ ｒｈｅ皿 ｍ ａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ｘｔｈ Ｉｎｔｅｒｎ ａｔｉｏｎ 釦 Ｓｙ ｍ ｐｏｓｉｕ ㎜ ｏｎ Ａ ぬ ｙｈｏｄ ａｎｄ Ａ ㎞ ｙ１ｏｉｄｏｓｉｓ， Ａｐｒｉ１． ２００４_． ４ ． Ｃ ｈｉｈｉｒｏ Ｔ ｅｒａｉ， Ｈｉｒｏｔａｋａ Ｋ ａ ｎｅｋｏ， Ｍａｓａｔｏ Ｍ ｏｒｉｇ祖ｃｈｉ， Ｙ ｕ ｍｉ Ｋ ｏｓｅｋｉ_， Ｈｉｒｏｓｈｉ _{Ｋ 旬ｉｙａ ㎜ ａ，} Ｍｉｋｉ Ｉｔｏｕ_， Ｎ ａｏｙ皿ｋｉ Ｋ 痂 ａｔａｎｉ_， Ｔｉｉ_{ｔｉｎｅｎ Ｓ} ， Ｋ ａ 砒 ｅ１ａ Ｋ， Ｈ ｕｒｍｅ Ｍ ａｎｄ _{逸 並 立 Ω 匝．} Ｓ 姓 Ａ １ ｇｅｎｅ ａｎ瓠ｙｓｉｓ ｉｎ Ｆｉｎｎｉｓｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ 対 ｔｈ Ａ Ａ α ｍ ｙ１ｏｉｄｏｓｉｓ． Ｘｔｈ Ｉｎｔｅ ｍ ａｔｉｏｎａ１Ｓｙ ｍｐｏｓｉｕ ｍ ｏｎ Ａ ㎞ ｙ１_{ｉｏｄ ａｎｄ Ａ ㎞ｙ１ｏｉｄｏｓｉｓ， Ａｐｒｉ１． ２００４．} ５． 梶 山 浩、 寺 井 千 尋、 金 子 裕 隆、 中 川 美 紀、 小 関 由 美、 鎌 谷 直 之． 関 節 リ ウ マ チ（ＲＡ）続 発 Ａ 船 ａｍｙ１ｏｉｄｏｓｉｓ（ア 症）に お け る ＲＡＧ亙 ｇｅｎｅ の ＳＮＰｓ 解 析． 第 ４７ 回 日 本 リ ウ マ チ 学 会 総 会、 ２００３ 年 ４ 月 ２４ 日． ６_{． 中 川 美 紀 、 寺 井 千 尋、 梶 山 浩、 小 関 由 美、 田 巾 栄 一、 山 中 寿、} 原 ま さ 子、 齋 藤 輝 信、 戸 松 泰 介、 鎌 谷 直 之． 関 節 リ ウ マ チ（ＲＡ）患 者 に お け る 間 質 性 腎 障 害 の 検 討． 第 ４７ 回 日 本 リ ウ マ チ 学 会 総 会、２００３ 年 ４ 月 ２４ 日 ． ７． 小 関 由 美、 寺 井 千 尋、 梶 山 浩、 巾 川 美 紀、 中 島 亜 欠 子、 山 巾 寿、 原 ま さ 子、 齋 藤 輝 信、 戸 松 泰 介、 鎌 谷 直 之． 大 規 模 患 者 調 査 （Ｊ− ＡＲＡＭ：_{ＩＳ） を 用 い た ＲＡ 患 者 に お け る 炎 症 と 脂 質 代 謝 に 関 す る 検 討．} 第 ４７ 回 日 本 リ ウ マ チ 学 会 総 会、 ２００３ 年 ４ 月 ２４ 日． ８． 中 川 美 紀、 寺 井 千 尋、 梶 山 浩、 小 関 由 美、 上 里 雅 史、 森 口 正 人、

田 中 栄 一、 山 中 寿、 原 ま さ 子、 齋 藤 輝 信、 戸 松 泰 介、 鎌 谷 直 之． 大 規 模 患 者 調 査 を 用 い た 関 節 リ ウ マ チ（ＲＡ）患 者 腎 障 害 の 検 討． 第 ４６ 回 日 本 腎 臓 学 会 総 会、 ２００３ 年 ５ 月 ２４ 日． ９_{． 伊 藤 美 紀、 寺 井 千 尋、 梶 山 浩、 小 関 由 美、 田 中 栄 一、 山 中 寿、} 原 ま さ 子、 戸 松 泰 介、 鎌 谷 直 之． 関 節 リ ウ マ チ 患 者 の 高 血 圧 に 関 す る 検 討 ＣＡＲＡＭＩＳ 調 査）． 第 ４８ 回 日 本 リ ウ マ チ 学 会 総 会、 ２００４ 年 ４ 月 １５ 日． １０． 小 関 由 美、 市 川 奈 緒 美、 菅 野 朗 子、 山 田 隆_{、 稲 田}進 一_、 森 口 正 人_{、 寺 井 千 尋、 鎌 谷 直 之． ＲＡ 続 発 ＡＡ ア ミ ロ イ ド ー シ ス （ア 症）} 長 期 生 存 例 の 特 徴． 第 ４８ 回 日 本 リ ウ マ チ 学 会 総 会、 ２００４ 年 ４ 月 １５ 日 ． １１_{． 寺 井 千 尋、 小 関 由 美、 森 口 正 人、 梶 山 浩、 伊 藤 美 紀、 稲 田 進 一、} 鎌 谷 直 之． Ｒへ 続 発 性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス （ア 症） に お け る 血 清 ア ミ ロ イ ド Ａ と 血 清 ア ミ ロ イ ド Ｐ 蛋 白（ＳＡＰ）遺 伝 子 多 型 の 検 討． 第 ４８ 回 日 本 リ ウ マ チ 学 会 総 会、 ２００４ 年 ４ 月 １５ 日． １２． 小 関 由 美、 市 川 奈 緒 美、 設 楽 久 美、 山 田 隆、 稲 田 進 一、 森 口 正 人_{、 寺 井 千 尋、 鎌 谷 直 之． ＲＡ 続 発 性 ＡＡ ア ミ ロ イ ド ー シ ス （ア} 症） の 臨 床 的 特 徴 と 予 後 ＿ 年 代 別 検 討、 第 ４９ 回 日 本 リ ウ マ チ 学 会 総 会、 ２００５ 年 ４ 月 １８ 日 １３． 志 関 真 理 子、 寺 井 千 尋、 桜 井 正、 小 関 由 美、 徳 田 均、 鎌 谷 直 之． ＲＡ 薬 剤 性 間 質 性 肺 障 害 に お け る 尿 申 β２ ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン（ＢＭＧ）・ Ｎ ア セ チ ル βＤ グ ル コ サ ミ ニ ダ ー ゼ（ＮＡＧ）測 定 の 有 用 性． 第 ４９ 回 日 本 リ ウ マ チ 学 会 総 会、 ２００５ 年 ４ 月 １８ 日 １４． 桜 井 正、 寺 井 千 尋、 志 関 真 理 子、 小 関 由 美、 伊 藤 美 紀、 鎌 谷 直 之_{． ＭＴＸ 投 与 ＲＡ 患 者 に お け る ＡＦＰ に 関 す る 検 討． 第 ４９ 回 日 本} リ ウ マ チ 学 会 総 会、 ２００５ 年 ４ 月 １８ 日 １５． 寺 井 千 尋、 桜 井 正、 志 関 真 理 子、 伊 藤 美 紀、 梶 山 浩、 小 関 由 美、 鎌 谷 直 之． ＳＬＥ お よ び ル ー プ ス 腎 炎 感 受 性 に お け る ＣＲ１ ３６５０Ａ／Ｇ 遺 伝 子 多 型 の 役 割． 第 ４９ 回 日 本 リ ウ マ チ 学 会 総 会、 ２００５ 年 ４ 月 １８

日 １６_{． 寺 井 千 尋． 続 発 性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス． 第 ３３ 回 日 本 臨 床 免 疫 学} 会 総 会 シ ン ポ ジ ウ ム、 ２００５ 年 ！０ 月 ２９ 日

（３） 出 版 物

１． 寺 井 千 尋． ア ミ ロ イ ド ー シ ス 対 策． 関 節 リ ウ マ チ 診 療一生 物 学 的 製 剤 の 導 入 に よ る 新 展 開． メ ジ カ ル ビ ュ ー 杜、 ２００３ 年、 ｐ１５７−１５９． ２． 寺 井 千 尋． 腎 障 害 対 策． 関 節 リ ウ マ チ 診 療一生 物 学 的 製 剤 の 導 入 に よ る 新 展 開． メ ジ カ ル ビ ュ ー 社、 ２００３ 年、 ｐ１５１−１５３． ３_{． 寺 井 千 尋． 再 発 性 多 発 軟 骨 炎． 今 日 の 治 療 指 針． 医 学 書 院． ２００４} 年_{、 ｐ}５８７−５８８_． ４． 寺 井 千 尋． 腎 機 能 検 査、 日 本 臨 床 増 刊 号 関 節 リ ウ マ チ ＿成 因 研 究 か ら 治 療 の 新 時 代 一、 ６３ （１）、 ２００５， ｐ３７５−３７８． ５． 寺 井 千 尋． グ ッ ド パ ス チ ャ ー 症 候 群． 今 日 の 治 療 指 針． 医 学 書 院_． ２００ ５ 年_{、 ｐ}５６８−５６８_． ６_{． 寺 井 千 尋． 尿 細 管 性 ア シ ド ー シ ス． 薬 剤 師 ・ 薬 学 生 の た め の 臨} 床 医 学、 文 光 堂、 ２００５ 年、 Ｐ８８５−８８８． ７_{． 寺 井 千 尋． 薬 剤（物）性 腎 障 害、 薬 剤 師 ・ 薬 学 生 の た め の 臨 床 医 学、} 文 光 堂、 ２００５ 年、 Ｐ８８８−８９０． ８． 寺 井 千 尋． 関 節 リ ウ マ チ に 伴 う ア ミ ロ イ ド ー シ ス． 今 日 の 治 療 指 針． 医 学 書 院． ２００６ 年、 ｐ６１６−６１６．

Ｉｎ

研 究 成 果 に よ る 工 業 所 有 権 の 出 願 ・ 取 得 状 況

特記 事 項 な し

ＩＶ 研 究 の 背 景

１） 関 節 リ ウ マ チ お よ び 続 発 性 ＡＡ ア ミ 回 イ ド ー シ ス

関 節 リ ウ マ チ （Ｒｈｅｕ ｍａｔｏｉｄ Ａだｔ肚ｉｔｉ_{ｓ： ＲＡ） は 有 病 率 ０．５−１．０％} と 患 者 数 が 多 い こ と、 進 行 す る と 多 く の 患 者 が 身 体 障 害 と な り 患 者 の 被 る ＱＯＬ 上 の 不 利 益 の 大 き い こ と、 家 族 や 社 会 的 な 負 担 が 大 き い こ と な ど に よ り、 リ ウ マ チ 性 疾 患 の な か で 最 も 重 要 な 疾 患 で あ る。 身 体 障 害 の み で な く、 生 命 予 後 も 不 良 で あ る 点 に つ い て は 一 般 の 認 識 が 不 十 分 で あ る。 ＲＡ 患 者 の 平 均 余 命 は 一 般 日 本 人 よ り 約 １０ 年 短 く、 米 国 で は 非 ホ ジ キ ン 悪 性 リ ン パ 腫 や ３ 枝 病 変 を も つ 冠 動 脈 疾 患 と 同 程 度 の 予 後 と さ れ る。 剖 検 輯 報 に よ る と 日 本 人 関 節 リ ウ マ チ （ＲＡ） 患 者 死 因 中 で 第 一 位 は 感 染 症、 第 ２ 位 は 呼 吸 器 疾 患 で あ る が、 続 発 性 ア ミ ロ イ 晴 一 シ ス は 第 ３ 位 で 約 １０−１３％ を 占 め る。 こ の 順 位 は １９８５ 年 で も ２０００ 年 の 時 点 で も 変 化 が な い。 続 発 性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス は 長 期 間 に わ た り 活 動 性 関 節 炎 が 持 続 し た ＲＡ 患 者 の 一 部 に 発 症 す る 難 治 性、 致 命 的 な 合 併 症 で あ る。 日 本 に お け る ＲＡ 患 者 数 （５０−７０ 万 人） を 考 慮 す る と、 続 発 性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス の 発 症 危 険 因 子 の 追 及、 病 態 解 明、 有 効 な 治 療 法 の 開 発 は 重 要 な 課 題 で あ る 。 本 症 で 腎 や 消 化 管 な ど の 臓 器 に 沈 着 す る ア ミ ロ イ 惇 Ａ 蛋 白 （ＡＡ） は、 血 清 ア ミ ロ イ ド Ａ （ＳＡＡ） に 由 来 す る。 ＳＡへ に は ＳＡＡ１ と ＳＡＡ２ の ２ 種 類 の 急 性 炎 症 ＳＡＡ （Ａ−ＳＡＡ） と 構 成 的 に 発 現 し て い る ＳＡＡ４ が あ る_。 Ａ−ＳＡ Ａ は _{Ｃ ＲＰ と 同 様 に ＩＬ−１， ＩＬ−６， ＴＮ Ｆ一α な ど の 炎 症} 性 サ イ ト カ イ ン 刺 激 に よ り 肝 で 産 生 さ れ る。 ＲＡ、 炎 症 性 リ ウ マ チ 性 疾 患、 炎 症 性 腸 疾 患、 結 核、 慢 性 骨 髄 炎 な ど の 慢 性 炎 症 性 疾 患 で は 長 期 に わ た り Ａ−Ｓ＾Ａ の 産 生 が 持 続 し、 こ の よ う な 患 者 の 一 部 に 続 発 性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス が 発 症 す る。 ２） ＡＡ ア ミ 回 イ ド 蛋 白 と ＳＡＡ１ 遺 伝 子 ＡＡ一ア ミ ロ イ ド ー シ ス で 組 織 に 沈 着 す る ア ミ ロ イ ド 蛋 白 の 組 成 を 分 析 す る と ＳＡＡ 蛋 白 の Ｎ 末 端 を 含 む 蛋 白 断 片 と 種 々 の 共 沈 着 物 質 が 認 め ら れ る。 沈 着 ＳＡＡ 断 片 の ア ミ ノ 酸 分 析 よ り、 沈 着 ア ミ ロ イ ド 蛋 白 の 大 部 分 は ＳＡＡ１ 蛋 白 に 由 来 し、 ＳＡＡ２ 由 来 の ＳＡＡ 断 片 の

比 率 は 低 い の で、 発 症 に 関 連 す る の は 主 に は ＳＡＡ１ 蛋 白 と 考 え ら れ て い る。 ま た 共 沈 着 物 質 と し て は す べ て の ア ミ ロ イ 晴 一 シ ス に 共 通 し て 沈 着 し て い る ア ミ ロイ ド Ｐ 蛋 白 （ＳＡＰ） が も っ と も 多 く、 他 に グ リ コ サ ミ ノ グ リ カ ン、 ア ポ Ｅ、 ヒ ス ト ン 蛋 白 な ど が 沈 着 し て い る。 日 本 で は ＲＡ 死 因 の 上 位 を し め、 辰Ａ 剖 検 例 の 約 ２０％ も の 多 数 に ア ミ ロ イ ド 沈 着 が み ら れ る が、 米 国 で は ＲＡ１ 剖 検 例 の １−２％ 以 下 に し か 認 め ら れ ず、 フ ィ ン ラ ン 拝 で は ５．８％ と 報 告 さ れ て い る。 こ の よ う に 本 症 の 発 症 頻 度 に は 人 種 差、 地 域 差 が あ り、 遺 伝 的 要 因 が 関 与 す る と 考 え ら れ る。 こ れ ま で Ｓんへ１ ｇｅｎｅ の 蛋 白 コ ー ド 領 域 の 多 型 （Ｓ胤Ａ１．１ ζＳ姓Ａ１ α） ， １．３ ζＳＡＡ１ γ） ， １．５ ζＳ船Ａ１ βジ） と ア ミ ロ イ 唇 一 シ ス 発 症 の 関 連 が 検 討 さ れ、 Ｓ 舶 １．３ 遺 伝 子 が 危 険 因 子 で あ る こ と が 日 本 を 中 心 に 示 さ れ た （Ｍ ｏｒｉｇｕｃｈｉ Ｍ，Ｔｅ 協 Ｃ， ＫｏｓｅｋｉＹ，ｅｔ 創．Ｉｎｆ１祖ｅｎｃｅ ｏｆ ｇｅｎｏ 敏 ｐｅｓ ａｔ Ｓ Ａ Ａ！ａｎｄ Ｓ Ａ ㎎ １ｏｃｉ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅ１ｏｐ ｍ ｅｎｔ ａｎｄ ｔｈｅ １ｅｎｇｔｈ ｏｆ１ａｔｅｎｔ ｐｅｒｉｏｄ ｏｆｓｅｃｏｎｄ 班 ｙ 鮎 一ａ＝ｍｙ１ｏｉｄｏｓｉｓｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ 棚 ｔｈ ｒｈｅｕ幻αａｔｏｉｄ ａτｔｈｘｉｔｉｓ， Ｈ ｕ ｍ Ｇｅｎｅｔ， ！０５， ３６０−６． １９９９）。 す な わ ち ＳＡ Ａ１ の 主 要 な ３ 多 型 _{（ＳＡ Ａ１．１ク １．３， １．５） の 頻 度 は 日 本 で} は ほ ぼ １：１：１ で あ る が、 日 本 人 ア ミ ロ イ ド ー シ ス 患 者 で は ＳＡＡ１．３ の ａ１_{１ｅ１ｅ 頻 度 は ６０ ％ と 増 加 し、 次 に ＳＡ Ａ１．５ が 多 い。 ＳＡ Ａ１．３ 組１ｅ１ｅ} を 有 す る ＲＡ 患 者 で は ア ミ ロ イ 惇 一 シ ス 発 症 の ｒｅ１ａｔ_{ｉｖｅｒｉｓｋ は １．７２} で、 ＳＡＡ１．３ の ｈｏｍ ｏ 町 ｇｏｔｅ で は ４．４８ と な り、 ＳＡ Ａ１．１ ａ１１ｅ１ｅ の 存 在 は ｒｉｓｋ を 低 下 さ せ る。 一 方、 Ｃａｕｃａｓｏｉｄ 一 般 人 口 で は Ｓ沿Ａ五．１ が 主 要 な 釦１ｅ１ｅ で あ り、 つ い て ＳＡＡ１．５ が 多 く、 ＳＡＡ１．３ の 頻 度 は ご く 低 い。 さ ら に、 Ｃａｕｃａｓｏｉｄ の 検 討 で は、 日 本 で の 観 察 と は 逆 に ＳＡＡ１．１ が ＡＡ一ア ミ ロ イ ド ー シ ス 発 症 の 危 険 因 子 で あ る こ と が 報 告 さ れ て い る。 さ ら に _{鯉 １ｇｅｎｅ の ５} ‘上 流 プ ロ モ ー タ ー 領 域 の 解 析 を 行 い_、 艶 Ａ１_．３ よ り も 密 接 に ア ミ ロ イ ド ー シ ス 発 症 に 関 連 す る ＳＮＰ −１３Ｔ が 発 症 の 危 険 因 子 で あ る こ と を 報 告 し た （Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ Ｍ，ＴｅｒａｉＣ， Ｋ ａｎｅｋ ｏ Ｈ ，ｅｔ ａ１． Ａ ｎｏｖｅ１ｓｉ ㎎ １ｅ一 ㎜ ｃ１ｅｏｔｉｄｅ ｐｏ１ｙ ｍ二〇τｐｈｉｓ ㎜ ａｔｔｈ ｅ ５’一ｆ１ａｎｋｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ Ｓ胤 Ａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ 勅 ｔｈ ｒｉｓｋ ｏｆｔｙｐｅ 鮎 Ａ ㎞ ｙ１ｏｉｄｏｓｉｓｓｅｃｏｎｄ 箪 ｙ ｔｏｒｈｅｕ ｍａｔｏｉｄ 孤ｔｈｒｉｔｉｓ． 虹 ｔｈｒｉｔｉｓ ８

Ｒｈｅｕ ｍ， ４４（６），１２６６−１２７２．２００１）。 Ｓ んへ１．３ と一１３Ｔ に は １００ ％ の 亘 祓 ａｇｅ が あ り、 さ ら に ＳＡＡ１．５ の 一 部 が一１３Ｔ と１ｉ故 し て々）た。 ま た ル シ フ ェ ラ ー ゼ ・ ア ッ セ イ に よ り Ｓ姓Ａ１ 遺 伝 子 プ ロ モ ー タ ー 活 性 を 解 析 し、 一１３Ｔ を 有 す る プ ロ モ ー タ ーｈａｐ１ｏｔｙｐｅ で は、 一１３Ｃ を も つ ｈａｐ１ｏｔｙｐｅ に 比 べ て、 ＳＡＡ１ ㎜ ＲＮＡ の 産 生 が 充 進 し て い る こ と を 見 い だ し た 。 一 方、 Ｃａｕｃａｓｏｉｄ ｃｏｎｔｒｏ１ に お い て ＳＡ Ａ１ −１３Ｔ の 頻 度 は 低 く、 日 本 人 で み ら れ た ＳハＡ１．５ と一１３Ｔ の ｈ 血 も 見 ら れ な か っ た の で、 一１３Ｔ に よ り 日 本 人 と Ｃａｕｃａｓｏｉｄ の ア ミ ロ イ ド ー シ ス 発 症 頻 度 の 違 い が 説 明 で き る か と 考 え ら れ た。 次 に ア ミ ロ イ ド ー シ ス の 頻 度 が 比 較 的 高 い ト ル コ と フ ィ ン ラ ン ド の グ ル ー プ と 共 同 研 究 を 行 い、 日 本 を 含 め た ３ 地 域 の ア ミ ロ イ ド ー シ ス 患 者 と 対 照 群 の 遺 伝 子 を 解 析 し た。 そ の 結 果 は、 ＳＡＡ１ 遺 伝 子 の一１３Ｔ お よ び ＳＡＡ１．３ は 日 本 人 で は ア ミ ロ イ ド ー シ ス 発 症 の 危 険 因 子 で あ っ だ が、 フ ィ ン ラ ン 惇 人、 ト ル コ 人 で は 危 険 因 子 で は な か っ た。 こ れ ら の 人 種 で は ＳＡＡ１．１ が ア ミ ロ イ ド ー シ ス 発 症 の 危 険 因 子 で あ り、 調 べ た 範 囲 で は 共 通 の 疾 患 感 受 性 遺 伝 子 座 は 存 在 し な か っ た 。 Ｓ 舳 １ 遺 伝 子 あ る い は 蛋 白 の み で は ＡＡ一ア ミ ロ イ ド ー シ ス 発 症 頻 度 の 人 種 差 を 説 明 で き な か っ た の で、 次 に ＳＡＡ 沈 着 に 影 響 を 及 ぼ す 共 沈 着 物 質 の 関 連 を 考 え た。 ア ミ ロ イ 惇 沈 着 部 位 に は 数 種 の 蛋 白 が 同 時 に 沈 着 す る こ と が 知 ら れ、 こ れ ま で 醐 Ａ１ 遺 伝 子 以 外 に も 複 数 の 遺 伝 子 が 本 症 の 危 険 因 子 と し て 報 告 さ れ て い た が、 ど れ も 十 分 な 証 拠 に 欠 け て い た。 共 沈 着 物 質 の 中 で も っ と も 沈 着 量 が 多 い の は ア ミ ロ イ ド Ｐ 蛋 白 （ＳＡＰ） で 沈 着 物 の １０−２０％ を 占 め る。 さ ら に ２００２ 年 に _{Ｎａｔ肚 ｅ 誌 に 報 告 さ れ た 化 合 物 Ｒ−１一［６一［Ｒ−２−ｃ雛ｂｏｘｙ−} ｐｙｒｒｏｈｄｉｎ−１−ｙ１コー６−ｏｘ ｏｈｅｚａｎｏｙ１］ｐｙｒｒｏｈｄｉｎｅ−２−ｃａヱｂｏＸｙ１ｉｃ ａｃｉｄ （ＣＰＨＰＣ）に よ る 血 中 ＳＡＰ の 低 下 と、 ＣＰＨＰＣ 投 与 に よ る ヒ ト 続 発 性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス の 改 善 は、 ＳＡＰ が ア ミ ロ イ ド 沈 着 に お い て 董 要 な 役 割 を 演 じ る こ と を 示 す と 考 え ら れ た。 そ こ で 本 研 究 で は 続 発 性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス 発 症 に お け る ＳＡＰ の 関 与 に つ き 検 討 し た。 酬 Ｐ 遺 伝 子 の ＡＡ一ア ミ ロ イ ドー シ ス 発 症 へ の 関 与 を、 ＳＡＰ 遺 伝 子 多 型 解 析 に よ り 行 っ た。 ま た ＳＡＰ と ＳＡＡ１ 蛋 白

Ｖ． 研 究 成 果 Ａ． ＳＡＰ 遣 伝 子 多 型 の 検 索

１） 対 象

対 象 は 日 本 人 ア ミ ロ イ ド ー ス ７４ 例、 日 本 人 コ ン ト ロ ー ル ７４ 例、 Ｃａびｃａｓｏｉｄ 正 常 Ｄ Ｎ Ａ ｐａｎｅ１５０ 例、 フ ィ ン ラ ン ド 人 Ａ Ａ一 ア ミ ロ イ ド ー シ ス ５５ 例、 フ ィ ン ラ ン ド 人 コ ン ト ロ ー ル ８０ 例、 ト ル コ 人 ア ミ ロ イ ド ー シ ス ４５ 例、 ト ル コ 人 コ ン ト ロ ー ル ５０ 例 を 用 い た。 ２） ＳＡＰ 邊 伝 子 ＳＮＰｓ の 検 索 １９８７年 に 英 国 の 若 年 性 関 節 リ ウ マ チ を 対 象 と し た 検 討 でＳＡＰ ｇｅｎｅの ＭｓｐＩ ＲＦＬＰ とハＡ一 ア ミ ロ イ ド ー シ ス 発 症 と の 関 連 カミ報 告 さ れ 危 （Ｗ◎◎ ｅｔａ１_{， 晦 ｎｃｅｔ１９８７） カミ、 追 試 で は 否 定 さ れ た。 そ こ で、} イ ン タ ー ネ ッ ト を用 い デ ー タ ベ ー ス に 登 録 さ れ たＳＮＰｓを 検 索 し た。 ＳＡＰ遺 伝 子 は 第 １ 染 色 体 に あ り ２ つ のｅｘｏｎ よ り な る。 ＪＳＮＰ に は ５ しｆｋ 独 ｋｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ に ５ カ 所 （ＴＡＧ を 關 始 点 と し 一 ３４３ Ｇ／Ａ， ４ ４３Ｃ／Ｔ、 一８７４Ｔ／Ｇ、 一１２４６Ｔ／Ａ、 一２０２４Ａ／Ｇ） が 登 録 さ れ て い た が、 ｅＸＯｎ領 域 に は 登 録 は な か っ た。 こ の な か よ り 制 限 酵 素 切 断 部 位 を も つ ４４３Ｃ／Ｔを 検 討 部 位 と し て 選 択 し た。 ｄｂＳＮＰ で は エ ク ソ ン２に ユ カ 所、 十５４７Ａ／Ｇ が 登 録 さ れ て い た。 先 の 報 告 の ＲドＬＰ を 示 す ＭｓｐＩ ｓｉｔｅ は５；上 流 ５．６ｋｂ に 相 当 す る が、 ＭｓｐＩの 認 識 配 列ｃｃｇｇ は 上 流 部 分 のｃｏｎｔｉｇ 配 列 よ り は 発 見 で き な か っ た （図 １）。 一 方、 エ ク ソ ン ２ に 存 在 す る ＭｓｐＩの 切 断 部 位 に 多 型 が あ る こ と を 発 見 し た。 図 １ _{ＳＡＰ 遺 伝 子 上 の ＭｓｐＩ切 断 部 位 （Ｗｏｏ Ｐ ｅｔ 創． Ｌａｎｃｅｔ} １９８７） 報 告 に あ る ＭｓｐＩ ＲドＬＰ部 位 ＣＯｎｔｉｇか ら は 発 見 で き ず 新 た に 見 い だ し た ＳＮＰ（４３９Ｇ／Ａ） 玉１

同 部 の ｄｉ_{ｒｅｃｔ ｓｅｑ 鵬 ｎｃｉｎｇ に よ り} 十４３９ の 位 置 に Ｇ か ら Ａ の 変 異 を も つ も の が あ り _{新 た なＳＮＰで あ る こ と を 確 認 し た。} ３） ＳＡＰ 遺 伝 子 ＳＮＰｓの 解 析 図 ２ にＳＡＰ遺 伝 子 を 含 む ＤＮＡ 配 列 とＳＮＰｓ ｓｉｔｅお よ びｐｒｉｍｅｒの 部 位 を 示 す。 図 ２ _{ＳＡＰ遺 伝 子 の エ ク ソ ン （グ リ ー ン と ブ ル ー） 領 域、 蛋 白} コ ー ド 領 域 （ブ ル ー） _{ＳＮＰ部 位、 使 用 フ ライ マ ー 部 杵 ⊥ビ ン＿} ク 枠 と オ レ ン ジ 枠） を 示 す。 １ ＪＳＮＰ・４４３Ｔ／Ｃ 至

㈱・鰍 ㎜ 鰍 脇 胴鵠㎜・

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撒 燗・弼 独㎜ 欄ム ㈱ ㎜ 却 胴 醐 品⑬

ε００６蝋 醐 鯛 胴 Ｈ 閲眺珊 舳 ㎜ｅ６_{Ｃ陥鯉 Ｈ 髄 醐Ｃ欄 醐 鰯 独鰍 Ｏ㎜鮒 欄 Ｈ 舳Ｏ 岬 ６ 鰯 胴 醐醐}

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鰯鰯 却 鰯呼 讐 寧 瞥鷲呼１蜻讐

１搬 舳 鰯鰯醐 鰯 鰯 鰯 甲徽鰍 ε燃醐 鰍

鮒鷺鷲鷺嘩 鵬穫 鰯 徽竈繊蟹鯉 鷲鰍鵬⑬鯉 囎ｅ 脇 鰍 鵬硬 鰍 鮒 鰍 鵬 蝿 黎 鰍 燃 鰯 鯛 鯛 鯛 砕 醐恩 鵬蕊 賊ｃ⑬鴛醐 鰯搬 鰯鶴_ヲ舵 撒 慨 醐 鯛轟蘭 鷺灘 鰍徽鮒 鮒 欄 測 蹴 蝦醐嘉_{灘螂 搬 鮒 燃 脇 鯛 概㍗榊蜘註帥 鮒 搬蝋鰍} 倣 ㌣ 細 蘭 燃 鞘鮒 撒 鮒蕊 鮒 撒鷺 搬 鯉 鮒 鯛 櫛鵜 鰍 搬 鮒繊 鰍 鮒 鷲鰍 鮒蟻 蟹醐 鮒 倣 燃蟹 鷲■嚇竜 鰯 禦嵐 撫 鰍 鮒 撒 鮒 鰍和燃鰍 鋤 廠・唖 鵬醐硬醐・胴鵬醐 鰯 鵬 醐 鵬蟹醐囎醐 棚 鵬 叫 欄胴 醐・・㎜醐 坤 黎醐鯉 醐 ㎜蘭 鰍 ６胴 鯛雲狐“ 鮒 ㎜ 鵬 “ 舳 醐ｅ・・Ｈ 撤・髄 鰍 ｅ_{・ 呼 ・㍗ 苧甲㎜・醐} 曲ＳＮＰ §４７Ａ／Ｇ Ｍｓ ｝ ｓｉｔｅ １２

こ の ３ カ 所 の ＳＮ Ｐｓ に つ き、 一４４３Ｃ／Ｔ は ＤｒａＩＩＩ に よ る ＰＣ Ｒ−ＲＦＬＰ、 十４３９Ｇ／Ａ は Ｍｓｐ Ｉを 使 用 す る ＰＣＲ−ＲドＬＰ に て 解 析 し た。 ま た 適 当 な 樹 限 酵 素 が な い 十５４７ Ａ／Ｇ は 搬 ｅｃｔｓｅｑ 鵬 ｎｃｉｎｇに て 決 定 し た。 さ ら にＳＡＡ１多 型 は 従 来 の 方 法 に よ り。 イ３Ｃ／Ｔ と２９９６Ｔ／Ｃ お よ び３０１０Ｃ／Ｔ を 決 定 し た。 ＳハＡｌ ｅｘｏｎ３ の２９９５Ｔ／Ｃ と３０１０Ｃ／Ｔ に よ り ＳＡ Ａ１ _{の ａ１１ｏｔｙｐｅ， ＳＡＡ１．１ 触 Ａ１αジ、 ＳんＡ１．３ （}；_{ＳＡ Ａ！ ρ、 Ｓ ん４１．５} ６ＡＡ１ρ が 決 定 さ れ る。 Ｃ．解 析 繕 果 １） _{Ｅｘｏｎ ２ の ＭｓｐＩｓｉｔｅ＋４３９Ｇ／Ａ は、 Ｇ か ら Ａ の 変 異 が 少 数 存} 在 し 新 た な ＳＮＰ と 考 え ら れ た。 こ の 変 異 は ｓｙｎｏｎｙ㎜ｏｕｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ で ア ミ ノ 酸 は Ｐｒｏ１_{ｉｎ で あ る。 Ａ を も つ も の は 少 数 で、 日 本 人 の ア ミ} ロ イ ド ー シ ス 群 と コ ン ト ロ ー ル 群 で 頻 度 に は 差 は な く、 ま た、 Ｃａむｃａｓｉａｎ、 フ ィ ン ラ ン ド 人、 ト ル コ 人 と も 遺 伝 子 頻 度 に 差 は み ら れ な か っ た （表 １）。 表 、 _{Ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｆｒｑ 鵬 ηｃｉｅｓ ◎ｆｔｈｅ ４３９ＧｌＡ ａｔｔｈｅ ＳＡＰ ｇｅｎｅ} ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｏｐＵｌａｔｉｏｎｓ Ａ１_{１ｅ１ｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ◎ｆ ４３９Ｇ ／Ａ ａセ ｔｈｅ ＳＡ Ｐ ｇｅｎｅ} ４３９ＧｌＡ Ｊ ａ Ｐ ａ_．ｎ ｅ ｓ ｅ Ｃ ◎ ｎｔｒＯ１ Ａ ㎜ ｙ１ｏｉｄｏｓｉｓ Ｎ◎。 Ｇ ｌＧ Ｇ／Ａ Ａ／Ａ ６５ _０，９６ ０ ，０４ ０，Ｏ０ ７４ _{０，９５ ０，０５ ０．ＯＯ} Ｃ ａｕｃａｓｉａｎ ドｉｎｎｉｓｈ Ｃ ◎ ｎセｒＯ１ ａｎ，ｙ１ｏｉｄ ｏｓ竈ｓ 、 丁 町ｋ１ｓｈ Ｃｎ 廿 ０１ ａ ｍ ｙ１ｏｉｄｏｓｉｓ ５０ _{０，９８ ０，０２ ０，ＯＯ} ８０ ０ ，９４ ０．０６ ◎．◎◎ ５５ _{◎．９５ ０．０５ ◎．Ｏ◎} ５０ _{０．９４ ◎。◎６ ◎，◎◎} ４５ _◎．９６ ０ ，０４ ０．◎Ｏ 王３

２）ｄｂＳＮＰ に 登 録 さ れ た エ ク ソ ン ２ の 十５４７Ａ／Ｇ は ｄｉｒｅｃｔｓｅ 卿 ｅｎｃｅ で ア ミ ロ イ ド ー シ ス 群 １０ 例 と コ ン ト ロ ー ル １０ 例 で 決 定 し た が、 日 本 人 は 全 例 ＧＧ の ｈｏ㎜ｏ町 ｇｏｔｅ で あ り、 コ ン ト ロ ー ル 群 と ア ミ ロ イ ド ー シ ス 群 で 差 は な か っ た。 こ の 変 異 も ＳｙｎＯｎｙ ㎜ ＯｕＳ ｍｕｔａｔｉＯｎ で ア ミ ノ 酸 は Ｖａユｉｎ で あ る。 ３） ５｛上 流 の一４４３Ｔ／Ｃ で は、 日 本 人 で はＴ ａユ１ｅ１ｅが 約２０％、 Ｃ が８０％ で、 ア ミ ロ イ ド ー シ ス 群 で Ｔ が 多 い 傾 向 が 見 ら れ る が、 コ ン ト ロ ー ル 群 と ア ミ ロ イ ド ー シ ス 群 で 有 意 差 は な か っ た。 し か し、 Ｃ 鋤ｃａｓｉａｎ で は丁 説１ｅ１ｅが７５％ で、Ｔ と Ｃ のａユ１ｅ１ｅ頻 度 が 日 本 人 と 逆 転 し て い た （表 ２ ）_。 豪 ２ Ｇ ｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ Ａｌｌｅｌｅ 市 ｅｑｕｅｎｃｉｅｓ ｏｆ −４４３ＴｌＣ ａ₋ｔ ｔｈｅ Ｓ Ａ Ｐ ｇｅｎ ｅ Ｇ ｅｎ ｏｔｙｐｅ Ｆｒｅｑ． Ａ１_{１ｅｌｅ ドｒｅｑ．} Ｎｏ． Ｔ／Ｔ Ｔ／Ｃ ＣｌＣ Ｔ Ｃ 正 常 群 ７４ ４ １４ ５６ ２２ １２６ ０_，０ ５ ０_．１ ９ む_甜γ 繍 ０_，１ ５ ０_．８ ５ ａ ｍ ｙＩｏｉｄｏｓｉ ７０ Ｃ ａ ｕ ｃ ａｓｉａ．ｎ ５０ ４ ２１ ４５ ２９ １１１ ０_，０ ５ ０_．２ ８ む_韓蟻 葦 ０_，２ １ ０_．γ ９ ２７ ２１ ２ ７５ ２５ ０_，５ ７ ０_．４５ ⑬_囲⑩ 確 ⑪_曲７ ５ ０_．２ ５ Ｐ ：０．１９

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一 坐 ３Ｃ／Ｃ の ｈｏ㎜ｏ町 ｇｏｔｅ は 日 本 人 に は ６０−７０％ も の 頻 度 で 見 ら れ た が、 Ｃａｕｃａｓｉａｎ で は ４ ％ に し か 存 在 し な い。 一４４３Ｔ ａ１１ｅ１ｅ は ど の 人 種 に お い て も ア ミ ロ イ ド ー シ ス 群 で 多 い 傾 向 に あ っ た が、 フ ィ ン 王４

ラ ン ド 人 で は 特 に ア ミ ロ イ ド ー シ ス 群 で 増 加 し て い た （表 ３）。 表 ３ Ｇｅｎ◎セｙｐｅ ａｎｄ ａｌ１ｅｌｅｆｒ 卿 餉 ｃｉｅｓ ◎ｆ 賄 ｅ −４４３Ｔ／Ｃ ａ け ｈ８ ＳＡ Ｐ ｇｅ列ｅ Ｇ ｅｎｏ叱ｙｐｅ ａｎｄ Ａ１ｌｅ１ｅ 市 ｅｑｕｅｎｃｉｅｓ ◎ｆ −４４３Ｔｌ Ｃ Ｊａ Ｐ ａｎ ｅｓｅ Ｃｏｎ 抑 ｏ− Ａ ｍ ｙ１ｏｉｄｏｓ１ｓ Ｎ ｏ_． Ｔ １ 丁 ７４ ４ ◎_．◎５ ７０ ４ ◎．◎５ 戸 ㎞ ｎ１Ｓｈ Ｃｏｎ 怖ｏ１ ７４ ａ_{−ｍ ｙ}１ｏ１ｄ ｏｓｉｓ ５ ５ Ｔ ｕ 水一ｓｈ Ｃｏ 耐 ｒｏＩ ４７ ａ．ｎｌｙｌｏｉｄ ◎ｓ喜ｓ ４ ３ ３４ ◎_．４ ５ ３４ ◎．６ ２ ３２ ０_．５ ４ ３２ ◎_．７ ４ Ｔ／Ｃ １４ ◎_．１ ９ ２１ ◎_．２ ８ ３５ ◎_。４６ １７ ◎．３１ １３ ◎_．４２ １◎ ◎_一２３ Ｃ／Ｃ ５６ ０_．７ ６ ４５ ◎_．６１ ７ ０_，０ ９ ４ ◎．０ ７ ２ ◎_．◎４ １ ０_．０２ 丁 ２２ ◎．１ ５ ２９ ◎_．２１ １◎３ ◎．６ ８ ８５ ◎．７ ７ ７７ ０_．７ ５ ７４ ◎．８ ６ Ｃ １２６ ◎．８５ １１１ ◎_。７ ９ ４９ ０．３ ２ ２５ ◎．２ ３ １７ ０_．２ ５ １２ ０．１ ４ ４） 次 に、 ＳＡＰの一４４３Ｔ／Ｃ ＳＮＰと Ｓんへ１ 遺 伝 子 多 型 の 組 み 合 わ 茸 と ア ミ ロ イ ド ー シ ス 発 症 と の 関 連 を 解 析 し た。 ５８ １１ ２ ３５ ２８ ８ １◎Ｏ ロ ー４４３Ｃ Ｃ 囲 一４４３ＴＣ ６０ ４０ ２０ ◎ ０ １ ２ ０ １ ２ ０ １ ２ Ｎ似 ・ｆ Ｎ 舳 ｆ Ｎ似 ｏｆ 図 ３ ８ 舳 １_{，１ 釧１ｅヨ６ｓ} ３ 舳 １_{．５ 副一創ｅｓ ８Ａ Ａ１．３ 副一釧６ｓ} 一 玉 ５ _一

日 本 人 ア ミ ロ イ 晴 一 シ ス 患 者 を、 ＳＡＡ１．１， １．３， １．５ の 創１ｅ１ｅ を い く つ も つ か で、 そ れ ぞ れ ３ 群 に 分 け、 そ の 患 者 群 の 中 で の、 ＳＡ ｝ 坐 ３Ｃ／Ｔ の ｇｅｎｏ蚊ｐｅ別 の 割 合 を 図 ３ に 示 す。 ＳＡＡ１１ α 創１ｅ１ｅ 数 で は 一 定 の 傾 向 は な く、ＳＡＡ１局 で は 潭 釦１ｅ１ｅカミ多 い ほ ど、ＳＡＰ 理 ３Ｔ／Ｔ ホ モ や一 独 ３Ｔを も つ 者 が 増 加 し た。 一 方、 ＳＡＡ１γ で は、 γ 創１ｅ１ｅカミ 多 い 程一４４３ＣＣの ホ モ の 割 合 が 増 加 し た が、 統 計 的 に は い ず れ も 有 意 で は な か っ た。 有 意 な 差 は な か っ た も の の、 ど の 人 種 で もＳＡＰ−４３Ｔが コ ン ト ロ ー ル 群 に 比 べ て、 ア ミ ロ イ ド ー シ ス 欝 に 多 く み ら れ た。 次 に ア ミ ロ イ ド ー シ ス で 多 く 見 ら れ る ＳＡＰ−４４３Ｔ と ＳＡＡ１４３Ｔ あ る い は ＳＡＡ１．３の 陽 性 率 を コ ン ト ロ ー ル と ア ミ ロイ ドー シ ス で 比 較 し た （表 ４ ） 。 表 ４ 日 本 人 ア ミ ロ イ 惇 一 シ ス 欝 と コ ン ト ロ ー ル 群 に お け るＳＡＡ１

遺 伝 子 とＳＡＰ遺 伝 子 の 組 み 合 わ せ に よ る 比 較

コ ン ト ロ ー ル ア ミ ロ イ ド ー シ ス ＳＡＡ１．３（十） ＆ ＳＡＰ−４４３７て十） １４ １７

そ の 他

５１ ５４ コ ン ト ロ ー ル ア ミ ロ イ ド ー シ ス Ｓ 舳 一１３つて十）＆ＳＡＰ−４娑３τ（十） １０ １９

そ の 他

３９ 日 本 人 に お い て ア ミ 回 イ ド ー シ ス の 発 症 危 険 因 子 で あ る 舶 Ａ１− １３Ｔあ る い はＳハＡ１．３ 汕ｅ１ｅとＳ 艀 ４岨３Ｔの 両 者 陽 性 の 頻 度 は、 ア ミ ロ イ ド ー シ ス 群 と コ ン ト ロ ー ル 群 で ま っ た く 差 が み ら れ な か っ た。 同 様 にＳＡＡ１．１やＳＡＡ１．５ と も ＳＡＰ−４４３Ｔ は 相 関 を 示 さ な か っ た。 Ｄ．考 察 こ の 研 究 で はＳＡＰの 遺 伝 子 を 検 討 し、 エ ク ソ ン 領 域 に 新 た に 党 出 し た １ ＳＮＰ を 含 め エ ク ソ ン の ２ カ 所 と ５‘上 流 の １ カ 所 の ３ ＳＮＰｓ に つ き ア ミ ロイ ドー シ ス 発 症 と の 関 連 を 検 討 じた。 ＳＡＰ の ＳＮＰｓ の う ち Ｅｘｏｎ ２ の ２ ヶ 所 の ＳＮＰｓ ＋４３９Ｇ／Ａ と １６

十５４７Ａ／ Ｇ は ｓｙｎｏｎｙ ｍ ｏｕｓ ｍ 祖ｔａｔｉｏｎ で あ り、 ア ミ ノ 酸 置 換 は 生 じ な か っ た。 ま た こ れ ら の 多 型 に 関 し て は 日 本 人 の ア ミ ロ イ 清 一 シ ス 群 と 対 照 群 で 頻 度 に は 差 は な く、 ま た、 Ｃａｕｃａｓｉａｎ、 フ ィ ン ラ ン ド 人、 ト ル コ 人 と も 遺 伝 子 頻 度 に 差 は み ら れ な か っ た。 一 方、 ５ 沫 端 上 流 の一坐 ３Ｔ／Ｃ ＳＮＰで は、 日 本 人 で は 丁 創１ｅ１ｅが 約 ２０％、 Ｃ が８０ ％ で あ る の に 対 し、 他 の ３ 人 種 で は 丁 鉦１ｅ１ｅが ７５−８０％ を 占 め、 Ｔ と Ｃ の 創１ｅ１ｅ頻 度 が 日 本 人 と 逆 転 し て い 危。 一 方、 ア ミ ロ イ 忙 一 シ ス 群 と 対 照 群 を 比 べ る と 各 人 種 で ア ミ ロ イ ド ー シ ス 群 で丁 証１ｅ１_{ｅが 多 い 傾 向 に あ り、 フ ィ ン ラ ン ド 人 で は そ の 傾 向 が 強 か っ た。} 日 本 人 で は ＳＡＰ−４４３Ｔ の 頻 度 は 少 な い が、 こ れ が 特 定 の ＳＡＡ１ 創１_{ｅ１ｅと 関 連 し て ア ミ ロ イ ド ー シ ス 患 者 に お い て 増 加 し て い な い か} を 次 に 検 討 し た。 日 本 人 ア ミ ロ イ ド ー シ ス 患 者 を、 幽 １．１， １．３， １_{．５の 各 釦１ｅ１ｅの 有 無、 あ る はＳＡ 紅 ＿１３Ｔの 有 無 で 区 分 し、ＳＡＰ一 姐 ３Ｔ} のｇｅｎ−ｏ蚊ｐｅ別 の 割 合 を 解 析 し た。 そ の 結 果ＳＡＰ−４４３Ｔ はＳＡＡ１ の 特 定 の 創１ｅ１ｅと 関 連 し て ア ミ ロ イ ド ー シ ス の 危 険 を 増 加 さ せ る と は 考 え ら れ な か っ た。 以 上 よ り_{、 ＳＡＰ に は 蛋 自 レ ベ ル の 多 型 は な く、 ＳＡＰ 多 型 が 直 接 に} 続 発 性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス 発 症 に 関 連 し た り_、 特 定 の ＳＡＡ１ 瓠１ｅ１ｅ と 関 連 し て 続 発 性 ア ミ ロ イ ドー シ ス の 発 症 に 関 与 す る 可 能 性 は 低 い と 考 え ら れ た。 Ｅ． 今 後 の 研 究 の 展 開 ＳＡＡ１ 遺 伝 子 の ＳＡＡ１．３ 創１ｅ１ｅ あ る い は ＳＡＡ１ ４ ３丁 証１ｅ１ｅ が 日 本 人 に お け る ア ミ ロ イ ド ー シ ス 発 症 の リ ス ク で あ る こ と は、 複 数 の グ ル ー プ に よ り 報 告、 追 試 さ れ て お り、 そ の 確 実 性 は 間 違 い な い と お も わ れ る。 同 様 に Ｃａｕｃａｓｏｉｄ に お い て は、 ＳＡ Ａ１．１ 釦１ｅ１ｅ が 発 症 の 危 険 因 子 で あ る こ と も ほ ぼ 確 実 と 考 え ら れ る。 我 々 は、 こ の 両 者 の 違 い を 説 明 す る 真 の 原 因 遺 伝 子 の 探 求 を 模 索 し て い る 淋、 い ま だ に 目 的 に た ど り 着 く こ と が で き な い。 今 後 は こ れ ま で の 候 補 遺 伝 子 ア プ ロ ー チ よ り も、 網 羅 的 な 遺 伝 子 探 索 が 必 要 と 思 わ れ る。 １７