総 説
〔書女医攣、藷63巻平三唱覇〕
神経疾患の皮膚，リンパ球の電子顕微鏡所見
横浜市立大学医学部附属浦舟病院小児科
キ ムラ セイ ジ木 村 清 次
（受付 平成5年6月22日）
Ultrastructural Findings of Skin and Lymphocytes ill Neurologlcal Disorders
Seili KIMURA
Department of Pediatrics， Urafune Hospital of Yokokama City University School of Medicine．This electron microscopical（EM）study of skin and lymphocytes was designed tojdentify
parameters of potential usefulness in diagnosing certain neuronal disorders． Sweat glands and l terminal axons provide an abundance of information． Each lysosomal disorder is characterized by speρific inclusions in sweat gland epithelia． Neuronal ceroid lipofuscinosis（NCL）， Lafora disease， infantile neuroaxonal dystrophy（INAD），9三ant axQnal neuroPζthy， and cong♀nital hypomyelination can only be diag貝osed histologically． NCL has disease specific lipopigments。 The infantile type shows only a granular matrix， which differs from that of other NCL． There is no definite difference between late infantile and juvenile types． on skin EM． Each has both curvilinear profiles（CLP）and fingerprint profiles（FPP）． On the other hand， EMs of lymphocytes are useful、 for．different童ation， because late infantile NCL has only CLP， and juvenile MCL has only FPP with vacuolation． Lafora bodies， which are PAS positive， in sweat gland epithelia are easily found by light microscopy． In INAD， an accumulation of tubulomembranous materials in terminal axons is very characteristic and diaghos紅i￠． This has never been found in Hallervorden−Spatz．disease， which suggests that． the two disorders belong to different categories．In the present study， Werdnig−Hoffmann disease and myasthenia gravis showed abnormal
findings in axons， suggestive of the presence of abnormal axonal transport and autonomic nervous system involvement．緒 言
生化学的・遺伝子学的検査の進歩に伴い，変性
疾患に対する病理組織検索の有用性は減少してい
るが，検査可能な施設が多いこと，検体の長期保
存が可能な：こと，生化学的にも未だ不明な疾患が
多いことなどより，手技が容易な皮膚およびリン
パ球の電顕的検索は未だ有用な面もある．ライソ
ゾーム病と診断された患者の皮膚での異常検出率
は95％と高率の報告nがある．皮膚には種々の小
組織があり，汗腺周囲には終末神経が存在する．
終末神経は軸索輸送の折り返し点であり，輸送異
常症で変化がある2）．・汗腺上皮細胞はライン．ゾー
ム病で異常検出率が高い3）．しかし本邦では，皮
膚，リンパ球を用いた臨床診断的な総説は少な
い4）．ここでは，著者が検索し得た疾患の電顕所見と
診断可能な疾患を総説的に述べ，併せて皮膚所見
から得られた2∼3の興味ある所見を追加した
い．ただし，蓄積物質の構造は同一疾患でも部位
により異なり5），ここでの記載所見はあくまで皮
膚とリンパ球での形態である．
検索対象と方法
疾患と検索部位を表1に示した．皮膚は大腿や
上腕より採取，リ．ソバ球はフィコール液で赤血球
表1 疾患と検索対象
疾 患 同数 検索対象 MucoPlysaccharidosis 1， II， III， VI 5 皮膚， リンパ球 Mucolipidosis II（1−cell病） 1 皮膚， リンパ球 GMI gangliosidosis（乳児型） 1 皮膚 GM、 gang！iosidosis 1 皮膚 （Tay・Sachs病） Niemann−Pick病（A， C型） 2 皮膚， リンパ球Krabbe病
2 皮膚 Metachromatic leukodystrophy 3 皮膚 （若年型）Fabry病
1 皮膚， リンパ球 糖原病II型（Pompe病） 1 皮膚， リンパ球 Ceroid4ipofuscinosis乳児∼若年型 13 皮膚， リンパ球 Lafora病 2 皮膚 Infantile rleuroaxoal dystrophy 5 皮膚 Hallervorden−Spatz病 2 皮膚 Werdnig−Hoffmann病 1 皮膚 重症筋無力症（全身型） 1 皮膚 Rett症候群 1 皮膚PDHC欠損症
1 皮膚 Complex I＆IV欠損 1 皮膚， リンパ球MELAS
1 皮膚， リンパ球を分離後に白血球成分を遠心分離し，以後は通常
の方法で電顕で観察した．
結 果
ムコ多糖症（mucopolysaccharaidosis；
MPS）二検索しえた1，II， IIL IV型の各型で細胞
質内空胞が顕著であった．空胞内に小胞状，膜状，
管状，線状構造物が散見されたが（図1），各型に
よる差を認めなかった．各型とも軸索を除く皮下
組織（血管，腺組織，組織球，線維芽細胞，シュ
ワン細胞）に変化を認めた．リンパ球にも同様の
変化を認めた．
ムコ脂質症II（inclusion cell disease；1−cell
病）：軸索を除く全ての組織に空胞を認め，リンパ
球でも空胞が顕著で，膜状，小胞状の穎粒，およ
び不定形物質が散在した（図2）．
GM、gangliosidosis（GM、），乳児型：MPS，
1−cell病と同様の変化を認めた（図3）．
Tay・Sachs病：軸索内変化が主で，膜状の物質
が同心翼状，平行状に存在する．非特異的な不定
形の高電子密度物質（residual body）の存在が目
立つ（図4）．Niemann−Pick病（A， C型）：共に，シュワン
細胞，軸索，血管内皮，線維芽細胞，汗腺上皮な
どに高電子密度の封入体を認めた．高電子密度の
物質の他には層状，管状構造を示す物質（図5）
が主であった．リンパ二子にも層状の膜構造がみ
られた．Krabbe病：特異的な針状封入体をシュワン細
胞，貧食細胞，汗腺上皮に認めた（図6）．
Metachromatic leukodystrophy（MLD），若年
型：膜状，結晶構造（tuff・stone body，図7），無
構造の高電子密度の物質がシュワン細胞の細胞質
にみられ，汗腺上皮にも脂肪穎粒と層構造を持つ
封入体を認めた（図8）．他の組織には変化を認め
なかった．Fabry病：軸索に高電子密度物質，その他の全
ての細胞成分に同心円状，層状，膜状の封入体（図
9）を認めた．
Pompe病：皮下組織，リンパ球に限界膜で囲ま
れたグリコーゲン丁丁を認めた（図10）．
Neuronal ceroid−lipofuscinosis（NCL）：皮下
のほぼ全組織で，乳児型で高電子密度の四丁粒状
物質（granu！ar matrix；GM）のみ，幼児型で曲
がりくねった管状構造物（curvilinear pro丘1e；
CLP），4歳以後発症の幼児型ではCLPと指紋状
構造物（丘ngerprint pr面le；FPP）の両老，若年
型では空胞内にFPPが認められた．リンパ球で
は，乳児型でGMのみ（図11），幼児型でCLPの
み（図12），早期若年型でFPPのみ（図13），若年
型では空胞内にFPP（図14）が見られた．
Lafora病：汗腺の基底層の細胞に，限界膜を持
たないグリコーゲン穎粒様の細響町物質の集積を
認めた（図15）．Infantile neuroaxonal dystrophy（INAD）：終
末神経線維に顕著な変化を認め，主に管状，膜状
構造物の蓄積がみられ，終末線維は腫大していた
（図16）．終末神経線維に比べ皮下神経線維束での
変化は稀であり，また，軸索以外の病変を認めな
かった．Werdnig−Ho貨mann病：生下時から症状が見
られ，2ヵ月で死亡した例で，診断は剖検で確認
された．終末神経に通常では認められない腫脹が
見られた（図17）．蟻 臨噸舞 夢骸 編． 讐
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。嚢 膿．，灘鞍
重．症筋無力症：軸索内に正常の器官の他に異常
な軸索内輸送物質の貯留がみられた（図18）．
Hallervorden−Spatz病， Rett症候群， Leigh脳
症（ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症，電子伝
達系複合型1＆IV欠損）， Mitochondrial
myopathy， encephalopathy， Iactic acidosis andstroke like episodesでは皮膚での異常を認めな
かった．考 案
神経変性疾患に対する形態検索の重要性は減少
しているが，未だ生化学的に未解明の疾患も多く，
電顕検索は診断や病変分布の解析に意味を持つ．
皮膚のライソゾーム病での異常陽性率は95％と高
率であり1），生検は他の部位に比べ容易で，不明疾
患や酵素検索が不可能な場合に有用である．皮膚
の効率的な検索には，汗腺およびその周’囲が有効
である．汗腺上皮には疾患特異的封入体がみられ
やすく，汗腺周囲の終末神経には軸索輸送異常症
で変化が現れやすい．今回検討結果および文献報
告に基づいて，皮膚，リンパ球の電顕検索が有用
と考えられる疾患を表2に示した．
1．リンパ球でスクリーニングされる疾患
リンパ球の光顕レベルでスクリーニングが可能
なものに，MPSの各型，ムコ脂質症16）7）， II6）8）， fucosidosis6）， mannosidosis6）9）， sialidosislo），Wolman病6）， GMlgangliosidosis6）， Niemann
−Pick病11），若年型NCLI2）などがある．これらは
光顕で空胞が確認できる．電顕では上記の他に
表2 現在までに陽性所見の報告のある疾患と形態異常分布 毘 皮 膚 疾 心 主たる封入体所見 リンパ球 軸索 シュワン 汗腺 他 ムコ多糖症 1，II， III， VI 空胞D 』 十 十 十 十 ムコ脂質症 MucolipidosisトIV 空胞ユ） 一 十 十 十 十 Fucosidosis 空胞L｝ 一 十 十 十 十 Mannocidosis 空胞n 一 十 十 十 十 脂質症@GM1；乳児型
空胞D 一 十 十 十 十 GM2；Tay−Sachs病2） 膜状，平行，同心円状 十 一 一 一 一 ，Sandhoff病2｝ 不定形高電子密度物質 十 十 十 十 一 Niemann−Pick病 不定型＆層状物質 十 十 十 十 十 MLD（若年型） 層状膜状，tuff・stone 一 十 十 一 一 特殊型脂肪穎粒 一 十 一 『Fabry病
層状，円心状物質 十 十 十 十 一Krabbe病
恁ｴ病
針状構造物 十 十 十3） 一 II（Pompe病） 空胞，グリコーゲン穎粒 十 十 十 十 Ceroid・lipofuscinosis 乳児型 無構造穎粒状物質 十 十 十 十 十 幼児型 ，CLP＞FPP
十 十 十 十 十 早期若年型CLP≒FPP
十 十 十 十 十 若年型空胞内のCLPくFPP
十 十 十 十 十 Lafora病 グリコーゲン川目粒 一 一 十 一 一INAD
膜状，管状，他 十 皿 一 Giant axonal neuropathy フィラメントの集積 十 一 一 十4〕 一 先天性髄鞘低形成 髄鞘低形成 ｝ 十 一 一 一 CLP：curvilinear pro丘1es， FPP：丘ngerprint pro丘les， INAD：infantile neuroaxonal dystrophy， MLD：metachromatic leukodystrophy． P：空胞が主で，空胞内に．僅かに小胞，管状，膜状，不定形物質が存在する，2｝：構造は同じで分布が異なる， 3｝：組織球内，4）：線維芽細胞，血管内皮．NCLの型別診断に役に立つ．リンパ球の電顕の
みで診断の推定が可能なのはNCL12）∼14）と
Nieman−Pick病11）で，他の疾患は空胞が主で，診
断までの接近は難しい．
2．生化学的異常が不明で皮膚の形態で診断可
能の疾患
NCL13）14）， INAD15）16）， Lafora病17）∼19）， giantaxonal neuropathy20）21）， congenital
hypomyelination1）など℃生前診断が可能である．
NCL：ほぼ総ての組織細胞にlipopigmentsの
集積を認め，，その微細構造は疾患特異性がある．
乳児型はGMのみであり，他の形の封入体を認め
ない．幼児型ではCLPが主であるが，4歳前後の
遅発例ではCLPの他にFPPを認め，皮膚の電顕
のみでは若年型との鑑別がでぎないこともある．
これら亜型の鑑別にリンパ球の電顕が有用であ
る14＞．乳児型とその他の型は封入体構造が全く異
なっていた．Lafora病：神経細胞内にpolyglucosanを主成
分とするLafora小体があり，類似封入体を肝，筋
でも認めるが，生前診断には皮膚汗腺細胞の検索
が有用で17）∼19），PAS染色陽性のために光顕でも
診断可能である．封入体内容はグリコーゲン穎粒
類似のものと細線維状のものよりなり限界膜は存
在しない．腋窩のアポクリン腺で特に見つけ易
い18）． INAD：末梢15）16），中枢22）23）の終末神経にみられる膜状，管状の集積物は非常に特徴的で診断価値
が高い．Giant axonal neuropathy20）21）：皮膚の末梢神
経軸索，線維芽細胞，血管内皮細胞にフィラメン
トの集積を認める．
Congenital hypomyelination1）：薄い髄鞘と
dense lineの癒合木全がみられる．
3．各疾患の病変分布と微細構造の違い
各種疾患の蓄積物の微細構造に関しては既に多
くの報告がある．MPS，ムコ脂質症および類縁疾
患では空胞が主で，空胞内に小胞，膜状，管状の
構造物が僅かに認められる．軸索内の変化は少な
く，他の皮膚組織に変化が多い．Tay−Sachs病，
Fabry病， Niemann−Pick病では膜状，層状，高
電子密度物質などがみられる．Tay−Sacks病の場
合は主に軸索内病変であり他と区別できる．これ
らの膜状の構造物はライソゾーム異常症の多くで
見られ，疾患特異性に乏しくその形態のみからは
診断が確定しにくい．MLDは髄鞘の崩壊，シュワ
ン細胞や汗腺上皮の特徴的な封入体によって診断
がっく．Krabbe病でもシュワン細胞，汗腺上皮の
針状封入体で診断できる．MLD， Krabbe病とも
にシュワン細胞，髄鞘のみの病変と思われがちで
あるが，汗腺上皮に変化がみられることより，全
組織の代謝性変化があることがうかがわれる．
4．その他の興味ある事項
INADとHallervorden−Spatz病：両者が同じ
疾患かどうかは未だ議論が多い．著者は両者の剖
検例を検索した経験で両者は異なる疾患単位であ
ると考えている．今回の皮膚の検索でも，INAD
では終末神経に顕著な変化を認めたが，Haller−
vorden−Spatz病では全く変化を認めなかった．
これは両者が異なる疾患であることの傍証になる
ものと思われる．
Werdnig−H誼mann病：主に脊髄前角運動神
経細胞以下の病変であるが，今回の検討例では皮
膚の終末神経にも変化のあることが示唆された．
重症筋無力症：今回の症例では，皮膚と筋の神
経軸索内に正常∼異常な軸索輸送物質の貯留を認
め，軸索輸送異常の可能性があることが示唆され
た．結 論
神経系変性疾患を主な対象とした皮膚，リンパ
球の電顕検索の結果と文献的事項を含め総括的に
報告した．多くの生検資料を検討する機会を戴いたHans H．
G6ebe1教授（Neuropathology， Mainz University，Germany）に深謝いたします．
図説明
図1 ムコ脂質症
シュワン細胞内に空胞変化を認める．空胞内に層状膜 塩物（zebra体様），不定形物質の蓄積を認める，棒線： 1μm． 図2 1・cell病リンパ球．の空胞変化と内に小胞体や高電子密度物質の 蓄積をみう。棒線：1μm。
図3 乳児型GMIガングリオシドーシス
汗腺上皮の空胞変化。棒線：1μm．図4 Tay−Sachs病
皮膚神経線維軸索内に膜状，不定形高電子密度の物質 がみられる．捧線：1μm．図5 Niemann−Pick病
汗腺上皮に膜状の層構造物，高電子密度物質を認める． 棒線：1μm．図6 Krabbe病
汗腺上皮内の針状構造物（矢印）がみら．れる．これは シュワン細．胞．内．にみられるものと同一構造である，棒 線：1μm．図7 MLD
シュワン細胞内のt雌一stone body．棒線：1μm．図8 MLD
汗腺上皮．内の脂肪周期と管状ないし層状構造物．棒 線：1μm．図9 Fabry病
汗腺上皮の層状，同心円状の膜状物質の集積．棒線： 1μm．図10Pompe病
リンパ球細胞質内の限界膜に囲まれたグリコーゲン穎 粒と無構造物質の封入体．棒線：．0．5μm． 図11Ceroid・lipofuscinosis（乳児型） リンパ球細胞質内の限界膜に囲まれた高電子密度の穎 粒状物質．棒線：．1μm． 図12Ceroid−lipofuscinosis（幼児型） リンパ球細胞質内のcurvilinear prome．棒線：1μm． 図13Ceroid・lipofuscinosis（早期若年型） リンパ球細胞質内の負ngerprint pro且le，限界膜は無 い．棒線：0．5μm．図14 若年型NCL
リンパ球空胞内の丘ngerprint pro創e。棒線：0．5μm． 図15 Lafora病 汗腺基底細胞内のグリコーゲン穎粒銀物質の集積。限 界膜は無い．棒線：1μm．図16 1NAD
終末神経軸索内の管状，膜状物の集積．棒線：1μm．図17Werdnig−H碓mann病
終末神経軸索の腫大と膜状物質．棒線：1μm． 図18 重症筋無力症 軸索の不定形物質め集積．棒線：．1μm． 文 献 1）Ceuterick C，］M【artin JJ： D量agnostic了01e of skin or conjunctival biopsi俘s in neuronal dis− orders， An update． J Neurol Sci 65：179−191， 1984 2）木村清次：．神経疾患における皮膚神経の電子顕微 鏡屋観察一特に終末神経の診断的意義について 一．一塁会誌 g3：1059−1063，1989 3）木村清次：神経変性疾患にみられる皮膚汗腺の病 態。脳と発達 23：加一25，1991 4）Yamano T， Shimada M， Okada S et al： Electron microsCopic examination 6f skin and conjunctival bibpsy specimens in neuronal stor− age diseases． Brain Dev 1：16−25，1979 5）佐々木佳郎，根津敦夫，小田秀明ほか：症例記録： ガルゴイリ．ズムを呈した1例．こども医療セン ター医誌 ．15：’177−188，1986． 6）Hyne K， Kemmer Ch， Simon Ch et al：Gener・ alislerte GM1−Gangliosidose：Feinstruktur und differential−diagnostische Bedeutung speichern− der Lymphozyten und Knochenmarkszellen． Padiat Padol 8：272−283， 19737）柴田留美子，横田清，高嶋幸男ほか：
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