原 著 ( 東 女 医 大 誌 第55巻 第3
号)
頁 246-257 昭和60年3月)糖尿病患者の起立性低血圧に対する
m
e
t
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c
l
o
p
r
a
m
i
d
e
の効果
ー と く に カ テ コ ー ル ア ミ ン ・ レ ニ ン ー ア ル ド ス テ ロ ン 系 ・
パ ゾ プ レ シ ン と の 関 連
-東京女子医科大学 第三内科学教室〔主任:平田幸正教授〉横 川
俊 博
( 受 付 昭 和59年12月15日〉E鉦ectof Metoc1opramide on Orthostatic Hypotension Associated with Diabetes Mel1itus
-Role of Catecholamines
，
the Renin-Angiotensin-Aldosterone Systems andVasopressin-Toshihiro YOKOKA W A
Department of Medicine III (Director: Prof. Yukimasa HIRA T A) Tokyo Women's Medical College
To c1arify the mechanism of the effect of the dopaminergic antagonist metoc1opramide on orthostatic hypotension (OH) associated with diabetes mellitus
，
30 diabetics with and 7 diabetics without OH were kept standing for 15 min. after an injection of saline 2 ml (S-injection) and then， on the following day， for 15min. after intravenous administration of metoc1opramide 10mg (M-administration). Blood pressure (BP) and pulse rate (P) were measured throughout the study. Plasma norepinephrine (PNE)，
epinephrine (PE)，
renin (PRA) ， aldosterone (P AC)and vasopressin (AVP) were determined at 0 and 15 min. after S or M-administration.
1) In 19 of the diabetics with OH
，
the OH improved and P increased after upright posture following M-administration and in 12 of these，
PNE and PAC increased significantly (p<0.05) and PRA showed a fairly good elevation compared to the results obtained after S-injection. Conversely，
AVP following S -injection was remarkably higher than that after M-administration. In addition， these patients were obese or had milder diabetic complications.2) In the remaining 11 patients with OH
，
there was no improvement in OH and no increase in P after M -administration. Moreover PNE，
PRA，
and P AC showed a slight increase compared to the results after S司injection. There was a slight increase in A VP after S-injection or M -administration. Thesepatients also had severe diabetic complications or were emaciated.
3) No Significant changes in PE were observed in any of the patients.
4)In 12 of the diabetics who showed an improvement in OH
，
PNE，
PRA，
PAC，
especially PNE and PRA after M-administration were significantly (p<0.05) higher than in diabetics without the im -provement.5) In 7 diabetics without OH， there were no significant changes in BP and P after S-injection or M-administration
，
but PNE and PAC following M-administration increased significantly (p<0.05)，
and PRA showed a slight increase compared to the results after S-injection.In conc1usion， the improvement of OH caused by metoclopramide is probably related to milder diabetic complications or obesity. The mechanismcan be explained by the increases in plasma
norepinephrine， renin， aldosterone. In contrast， vasopressin is stimulated by orthostatic fall in blood pressure when the peripherai sympathetic nervous and the renin-aidosterone systems are impaired. 緒 日 最近，糖尿病患者にみられる起立性低血圧にド ミンアンタゴニストのmetoclopramideが有効 であると報告されたりが，その機序は明らかにさ れていない. 一方ドパミンは末梢交感神経からのノルエピネ プリン放出を抑制する2)3) それ故ドパミンアンタ ゴニストのmetoclopramideはノルエビネフリン 放出を刺激することが推測され，さらにmetoclo. pramideは ア ル ド ス テ ロ ン 分 泌 刺 激 作 用 を 有 す る4)ことから， metoclopramide による起立性低血 圧の改善には， これらのホルモンが関与している 可能性がある.またパゾプレシンが神経性および 液性血圧調節機構異常時の血管収縮性昇圧因子と して注目されてきており5) さらにしDOPAがパ ゾプレシン分泌を抑制6)することから， metoclo -pramideは パ ゾ プ レ シ ン 分 泌 を 介 し て 血 圧 下 降 を改善することも推測されるが，現在のところ明 らかでない. これらの点を解明するために，起立性低血圧を 有する糖尿病患者にmetoclopramide静注直後立 位負荷試験を施行し，血圧，脈拍と血奨カテコー ルアミン， レニン，アルドステロンおよびパゾプ レシンとの関連を検討した. 対象および方法 入院中の糖尿病患者のうち，起立性低血圧 (15 分間立位にて収縮期血圧が30mmHg以上下降し たもの)を有する30例 (37-65歳，平均年齢49歳， 男21例，女9例，またこれら30例中18例に頭痛， めまい等の起立性低血圧の自覚症状を認めた〉と 起立性低血圧のない7例 (33-53歳，平均年齢47 歳，男4例，女 3例)を対象とした. 上記の起立性低血圧を有する糖尿病30例では， 起立性低血圧の原因となりうる糖尿病以外の基礎 疾患は臨床および検査所見より否定された. これらの症例において，塩分摂取量を7-10g/ 日とし，入院1週間以上経過し，血糖コントロー ル状態が良好となり，血圧も安定した後，早朝安 静空腹時に2日連日で，生理食塩水2ml静注直後 15分 間 立 位 負 荷 試 験 (Sと略す〉と metoclo幽 pramide (藤沢製薬)10mg静注直後15分間立位負 荷試験 (Mと略す〉を施行し，負荷前後で血圧， 脈拍，血奨ノルエビネプリン CPNEと略す)，血 奨エビネプリン (PEと略す)，血奨レニン活性 CPRAと略す)，血葉アルドステロン濃度CPACと 略す)，血奨パゾプレシンCAVPと略す)，血清ナ トリウム CS-Naと略す〉を測定した.即ち実験第 1日目には，安静臥位空腹時(午前7時〉に肘静 脈に留置針を装着し， 30分後に血圧，脈拍安定し たところで， PNE， PE， PRA， PAC， AVP， S-Na 測定用の採血を行ない，直ちに
S
を施行し，立位 1， 5， 10， 15分後の血圧，脈拍測定および立位15 分後のPNE，PE， PRA， P AC， A VP， S-N a測定用 の採血を行なった.実験第2
日目にも同様にして， 負荷前の血圧，脈拍を測定し， PNE， PE， PRA， PAC， AVP， s-Na測定用の採血後，M
を施行し， 立位1，5， 10， 15分後の血圧，脈拍測定および立 位15分後のPNE，PE， PRA， PAC， AVP， s-Na測 定用の採血を行なった. ただしAVPは起立性低血圧を有する糖尿病30 例中11例と起立性低血圧のない糖尿病7例中5例 においてのみ測定し，またこれらの症例において は，同時にS
およびM
の負荷前の血奨浸透圧 CP. Osmと略す〉も測定した. PNE， PEは 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (HPLC)による Trihydroxy主ldoleCTHI)法， PRA， PACはラジオイムノアッセイ法 CPRAはダ、イナボット社のレニン・リアキット， PACは同 社のアルドステロン・リアキットを用いた)， AVP はSep-pakC18 CODS)カラム法を用いた高感度 ラジオイムノアッセイ法7)により測定した.また S司Naは電極法， P-Osmはオスモメーターにて測 定した. 有意差検定にはStudentのttestを用いた. 結 果 起 立 性 低 血 圧 を 有 す る 糖 尿 病 患 者 の
S
お よ び-247-M
による収縮期血圧の下降値(負荷前の収縮期血 圧から負荷後の収縮期血圧を差し引いた値〉を-L1BP
とした.またSおよびMによる脈拍， PNE， PE， PRA， PAC， A VPの増加値(負荷後の脈拍， PNE， PE， PRA， PAC， A VPから負荷前の脈拍， PNE， PE， PRA， PAC， A VPを差しヲI
¥，、た値〉を 各々 L1P，L1PNE，L1PE，L1PRA，L1PAC，L1AVPと した. さらに起立性低血圧を有する糖尿病患者のM の L1BP
15分値が， Sに比し， 20mmHg以上改 善 し た12例 を I群 Cmetoclopramide有効群)， 10-19mmHg改 善 し た 7例 をI
I
群 Cmetoclo. pramideやや有効群)， 10mmHg未満の改善しな かった11例をI
I
I
群Cmetoclopramide無効群〕とし た 一方起立性低血圧のない糖尿病患者7例をIV群 とした なおI
群12例中8
例，I
I
群7
例中3
例，I
I
I
群11例中7
例には起立性低血圧の自覚症状があり，M
によ りI群およびI
I
群では自覚症状の軽快ないし消失 を認めたが，I
I
I
群では自覚症状は軽快しなかった. 1.起立性低血圧を有する 1，11， 111群と起立性 低血圧のないIV群の臨床的検討 CTable1) 1)年齢 (Mean:
t
:
SD) 年齢はI群53士7歳，I
I
群48:
t
:
9歳，I
I
I
群48:
t
:
9歳， IV群47:
t
:
7歳と各群間で明らかな差を認め なかった 2)糖原病の経過年数 (Mean:
t
:
SD) 糖尿病の経過年数はI群11士5年，I
I
群10士5 年，I
I
I
群14:
t
:
4年， IV群4士2年であり， 1，I
I
， III 群に推定擢病期間の長い症例が多くみられた.3) % Body weight index (% B WI) (Mean土
SD) %BWIはI群112
:
t
:
14%，I
I
群92:
t
5 %，I
I
I
群 86:
t
11%， IV群108土19%であり， I，IV群に比し，I
I
群とI
I
I
群特に凹群では低体重であった(I，IV群 と皿群間p<0.01，1， IV群とI
I
群間 (p<0.05). また各症例別にみると， 1，I
I
， IV群 に は %BWI 80%以下(るいそう〉となった症例はなかったが，I
I
I
群では11例中4
例にるいそうがみられた.なお I群では12例中4例 に %BWI 120%以上の肥満 248 を認めた. 4)治 療I
群では食事療法のみ1
1
9"D
，経口血糖降下剤使 用6例，インスリン使用5例，I
I
群では経口血糖 降下剤使用2
例，インスリン使用5
例，I
I
I
群では 食事療法のみl例，インスリン使用10例であった. 一方IV群では食事療法のみが5例，経口血糖降下 剤使用1例，インスリン使用l例であり， IV群に 比し， 1，1
1
， III群特に1
1
，III群ではインスリン使 用例が多くみられた. 5)合併症 (1)神経障害 a.アキレス腫反射(ATR)，膝蓋腫反射(PTR) ATR，PTRの消失例は， 1群12例中4例，I
I
群7
例中3
例，I
I
I
群11例中8
例であり，I
I
I
群に多く 認められた.IV群ではATR，PTRの消失例はな カミった. b.下肢の神経伝導速度 (MCV，SCV CMean:
t
S
D)) I群ではMCV39士5m/sec，SCV 38:
t
4m/sec，I
I
群 で はMCV34:
t
5m/sec， SCV 36土5m/sec，I
I
I
群ではMCV 30:
t
5m/sec， SCV 32:
t
4m/sec， IV群 で はMCV47士2m/sec，SCV 45土2m/sec であり， I，IV群に比し，I
I
I
群ではMCV，SCV共 に低値となった(I群とI
I
I
群間p<0.05，IV群と 皿群間p<O.01). (2)網膜症 CScott分類を用いた〉 Scott IIIb以上の増殖性綱膜症は 1群12例中4
例，I
I
群7
例中3
例，I
I
I
群11例中7
例と，I
I
I
群 にやや多い傾向がみられた.IV群ではScottIIIb 以上の症例は1例もなかった. (3) 腎不全 I群12例中2例と1II群11例中5例にクレアチニ ン・クリアランス 20ml/min以下の腎不全を認め たが，I
I
，IV群には腎不全例はなかった. 6) % BWIと合併症の相互関係 I群の腎不全2例 CCase11， 12)には肥満を認 めたが，I
I
I
群の腎不全5
例には肥満はなかった. また皿群では，腎不全がなく網膜症軽度の症例が 4例 (Case24， 25， 26， 27)みられたが，これらに はいずれもるいそうを認めた.Table 1 Clinical and laboratory characteristics in groups 1 ，I!， III and IV.
?
青
Sex Duration of %Binoddeyxw(%ei〉ght Tdhiearbaeptyesof (mM/CseVc〕 〔ms/csevc〕 Ret(iSncooptat〉thy Creatinine Group Case m: male diabetes (y) PTR， ATR 〔cmlela/rmaninc.e〕 f : female (r)I (J) 1 I 37 百l 6 110 Drug Decreased 41 39。。
73 2 I 57 m 2 115 Drug Decreased 48 42 II II 68 3 I 65 m 6 100 Drug 〔ー〉 38 40。
II 68 4 I 55 百1 10 119 Diet Decreased 46 42 lIIb lIIb 84 5 I 64 f 17 103 Drug Decreased 37 32。。
74 6 I 53 立1 4 87 Insulin Decreased 42 37 lIIb lIIb 46 7 I 52 m 12 98 Drug Decreased 36 38 II1a II1a 68 8 I 53 m 22 120 Insulin (一〉 38 38 II1b II1a 46 9 I 49 f 9 122 Drug Decreased 39 38 II II 70 10 56 ロ1 11 102 Insulin Decreased 40 42 II1a II 74 11 51 m 13 132 Insulin (-) 37 38 IV II1a 10 12 48 m 14 130 Insulin (-) 38 39 lIIa II1a 12 13 35 f 18 87 Insulin (-) 30 34 Va Va 40 14 63 m 11 100 Insulin (-) 27 27 lIIb II1b 86 15 47 百1 3 88 Insulin Decreased 40 35 II1b II1b 67 II 16 41 m 10 91 Insulin Decreased 34 44 II II 55 17 48 m 5 92 Drug Decreased 40 40 1 a 1 a 78 18 54 f 14 92 Drug 〔ー〉 30 32 II1a II1a 68 19 46 町l 9 96 Insulin Decreased 40 38 II II 76 20 40 m 12 85 Insulin Decreased 32 40 IV Va 20 21 53 m 8 92 Insulin (-) 32 29 VI IV 18 22 36 f 16 102 Insulin Decreased 34 32 羽 Va 14 23 65 f 6 101 Insulin (ー〕 28 30 Va II1b 20 24 36 f 14 80 Insulin Decreased 33 32 II1a II 68 III 25 44 m 18 65 Insulin (-) 22 37 1 a 1 a 70 26 59 m 13 78 Insulin (-) 37 37 II1a II 50 27 41 f 13 73 Insulin 〔一〉 20 31 II II 75 28 50 m 20 89 Insulin (-) 35 34 Va Va 13 29 54 m 14 92 Insulin (-) 30 28 IV IV 40 30 56 18 89 Diet (-) 28 31 IV Va 36 31 50 m 7 130 Diet Normal 47 46 II1a II 70 32 50 f 8 140 Diet Normal 44 40。。
78 33 49 f 3 97 Diet Normal 46 44。。
70 IV 34 33 m 1 93 Insulin Normal 50 45。。
74 35 53 m 1 94 Insulin Normal 48 46。。
78 36 44 m 3 96 Drug Normal 46 44。。
78 37 49 f 5 108 Diet Normal 50 48。。
8430diabetics with orthostatic hypotension were divided into three groups as follows. Group 1・12diabetics in whom L1BP after15min of standing following metoclopramide administration improved more than20mmHg， Group II : 7 diabetics in whom -L1BP improved 10to19mmHg， and Group III : 11diabetics in whom -L1BP improved less than10mmHg in comparison to the results obtained after upright posture following saline injection. Group IV consists of 7 diabetics without orthostatic hypotension
2
.
起立性低血圧を有する1
，
1
1
，
1
1
1
群のS
およ びM
による-..1BP
，..1P
の変動(
F
i
g
.
1)1
)
-..1BP
(
M
e
a
n
:
!
:
:
S
D
)
の変動I
群のM
とS
の-..1BP
は静注1
分後までは同 程度に下降(M43
士17mmHg
，S45
:
t
19mmHg)
し たが，M
で は5
分 後3
9
士20mmHg (
S
4
8
:
t
1
8
mmHg)
，1
0
分後3
4
士22mmHg(
S
5
3
土20mmHg)
，
1
5
分後2
7
:
t
20mmHg (
S
5
8
士22mmHg)
と順次改o uz
: :
;
h H H U E O n-;
G -T l l ﹄ 事 -L1BP (mmHg) -50 Grouplll 1 n=lllo :
Saline(S) • : Metoclopramide(M) LlBP : Orthostatic fall in systolic blood pressure . :1P Increase of pulse rate Group11 In= 71 {mln)*
:
P<O.05 o 5 10 15 Groupl 1 n=111 5 10 15 0 50 5 10 15 Grouplll (n :;::11) * 1，1 n ー ー → ①イ; 回申イトー~ーーマ一一寸一一一「 5 10 15 5 10 15 0 叩 恒 imm) L1P (beats/min) Fig. 1 Changes of orthostatic fall in systolic blood pressure C -L1BP) and increase in pulse rate(L1 P) caused by upright posture following either saline CS:0) injection or metoc1opramide CM :・)administration in groups 1， II and III.Groups 1， IIand IIIare shown in Table1.Values are expressed as the mean:tSD. 普していった.一方S
の L/BP
は下降したままで あり， 15分後で、は有意差を認めた (p<0.05). II群の M の-L/BP
は5分後までは Sとの聞に 差がなかったが， 10分後で27:!:15mmHg (S38::!: 17mmHg)， 15分 後 で26:!:13mmHg (S42士13 mmHg) と各々 Sに比し改善傾向を示した. III群の-L/BP
は各時点でMとSとの間で差が 認められず，下降したままであった. なおI
V
群では血圧下降はなく，また各時点にお けるM
とS
の血圧には差異を認めなかった. 2)L/P (Mean::!::SD) の変動 I群 の M のL/P
は 静 注 1分 後14士6beats/min (S10::!:5beats/min)，
5分 後 18士6beats/mih (Sl1士 5beats/min)，
10分 後20士8beats/min (S12::!: 7beats/min)と， S ~こ比し，各時点で増加 傾向を示し，特に15分後では， Sの12::!:7beats/ minに比し， 22::!::5beats/minと有意に高値となっ た (p<0.05入 II群 の M のL/P
は5分 後 で21士13beats/min (S15::!: 12beats/min)， 10分後で23:!:14beats/min (S16::!:: 14beats/min)， 15分後で24:!:17beats/min (S16::!: 14beats/min)と， S ~こ比し，各々高値傾向 を示した. III群のMのL/P
は，各時点で， Sとの聞に差異を 認めなかった. なおI
V
群のM
のL/P
は，S
に比し， 15分後にやや 増加したものの明らかな差はなかった.3
.
起立性低血圧を有する1
，1
1
，1
1
1
群と起立性 低血圧のないIV群の S，M 施行前の PNE;PE， PRA， PAC， A VPの基礎値， p・Osmならびに S， M施行後における L/PNE
，L1PE
， L1PRA
， L1P
AC， L1AVP，
S-Na1) Sお よ び M 施 行 前 の PNE， PE， PRA， PAC， AVPの基礎値ならびに P・Osm (Mean::!::
SD)
PNEの基磯値は I群 S前118士40pg/ml，M 前 122士38pg/ml
， 1
1
群S前 96::!:40pg/ml，
M 前 102::!:41pg/ml，
III群S前74士42pg/ml，
M 前64:!: 40pg/ml，
IV群S前 147::!:64pg/ml，
M 前138土54 pg/m.1PRAは I群 S前 1.6:!: 1. Ong/m1/h，
M 前 1.7士0.9ng/m1/h，1
1
群S前1.2:!: O. 9ng/m1/h， M 前1.2::!:O.8ng/m1/h， III群 S前0.9士0.7ng/m1/ h，M 前1.0士0.8ng/m1/h，IV群 S前1.4::!:O.4ng/ ml/h， M 前1.5士0.4ng/m1/h.PACは I群 S前 -250400
三
300 間 色 ) 凶E
200 可 100.
.
。
2。
す一。
.
.
B.
.
w
.
B (S) (M) GroupI.
。
F一豊-E 一-マ春ァ.
.
。
(S) (M) GroupII.
0: Saline(S) • : Metoclopramide.
Meeaann (M)。
.
一一.
皇.
一一.
.
~.
ま
。
。
す
ら
。
(S) (M) (S) (M) GroupID GroupIll Fig. 2 Increase in plasma norepinephrine(L1PNE) caused by upright posture following either saline(S : 0) injection or metoc1opramide(M :・)administra司 tion in groups1
，1
1
，I
I
I
and IV. Groups1
，1
1
，I
I
I
and IV are shown in Table1.The mean values are expressed by the bar(ー). 9.3:
t
5.8ng/dl，
M前8.9:
t
5. 2ng/dl，
I
I
群S前 8.0士3.9ng/dl，
M前8.4士4.Ong/ dl，
III群S前 4.8:
t
3.6ng/dl， M前4.9:
t
2. 9ng/dl， IV群S前 9.6:
t
3.0ng/dl， M前9.2:
t
3 .1ng/dlであった.す なわちPNE，PRA， PACのSおよびM施行前の 基礎値はし、ずれもI
I
I
群では他群に比し低値傾向と なった.一方PE，AVPの基礎値ならびにP-Osm はS
およびM
施行前共各群聞で差異を認めなかっ た2) SおよびMによる.:1PNE， .:1PE， .:1PRA， .:1PAC， .:1AVP， s-Na (Mean
:
t
SD)(1).:1PNE (Fig. 2) I群のMの.:1PNEは193
:
t
75pg/ml (S117土61 pg/mI)， IV群 のMの.:1PNEは252:
t
83pg/ml (S170:
t
55pg/mI)と各々 Sに比し，有意に高値 を示した(I群およびIV群のM
とS
間でそれぞれ p<O.05). 一 方I
I
群 の M の.:1PNEは138:
t
54pg/ml (S93:
t
32pg/mI)， III群のMの.:1PNEは115:
t
30 pg/ml (S78士30pg/mI)であり，I
I
群 のMの .:1PNEはSに比し，高値傾向，I
I
I
群のそれはわず かな上昇を示したにすぎなかった. 各群聞の比較では， IV群のSの.:1PNEは，I
I
I
群 に比し，有意に高値(p<O.Ol)，また1，I
I
群に比 -251 しても高値傾向となった.またIV群のMの.:1PNE は， 1， II， III群に比し，有意に高値 CIV群と 1，II 群間p<0.05，IV群と皿群間p<O.Ol)を示し，さ らにI群のMの.:1PNEは，I
I
I
群に比し，高値(p< 0.05)，I
I
群のそれもわずかに高値傾向となった. (2).:1PE (Fig. 3) Mの.:1PEは， 1群で20:
t
14pg/ml(S37:
t
27pg/ mI)， II群で19:
t
14pg/ml (S17土16pg/mI)，III群 で'7:
t
9pg/ml (S5士7pg/mI)， IV群で38:
t
18pg/ ml (S22士18pg/mI)であり，各群のSとMでは有 意差を認めなかった. しかし1，I
I
， IV群のS
とM
の.:1PEは，I
I
I
群に比 し，わずかに高値傾向を示した. (3).:1PRA (Fig. 4) I群 の M の.:1PRAは2.7:
t
1
.
1ng/ml/h (Sl. 4:
t
1. Ong/ml/h)で、あり， Sに比し高値となっ た II群 の M の.:1PRAは2.3:
t
1. 3ng/ml/h (Sl.4:
t
1. Ong/ml/h)と， S~こ比し，高値傾向を， ま た 凹 群 のMの.:1PRAはO.9:
t
O. 4ng/ml/h (SO.4:
t
0.3ng/ml/h)， IV群 のMの.:1PRAは 1.6:
t
O. 4ng/ml/h (Sl.l:
t
O. 4ng/ml/h)と，各々S
に比し，わずかに高値傾向を示した. 各群聞の比較では， 1，I
I
， IV群のSの.:1PRA去
(5) (M) GroupI GroupII Groupnl 400 E 300、
、
E
E
200 可 100 0: SalinelS) .: Metoclop悶mide 1M) -: Mean Fig.3 Increase in plasma epinephrine(LIPE) caused by upright posture follow. ing either saline(S:0) injection or metoc1opramide(M :・)administration in groups 1， II， III and IV. Groups 1， II， III and IV are shown in Table1.The mean values are expressed by the bar (-) 唱. .
F。
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一.且:r一 CCQ O D P O'
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(5) (M) (5) (M) (5) (M) (5) (M) Group 1 GroupII Groupill Groupnl「
一
一
一
P<O.05一
一
一
つ
5 ( z b E ¥ 回 E ) ︽ z a 可 0: SalinelS) • : Metoclopramide 1M) Mean Fig. 4 Increase in plasma renin activity(LIPRA) caused by upright posture following either saline(S:0) injection or metoc1opramide(M :・)administra. tion in groups 1， II， III and IV. Groups 1， II， III and IV are shown in Table1.The mean values are expressed by the bar(ー). は，I
I
I
群に比し，やや高値傾向を示し，またI
群 のM
の..:1PRA
は，I
I
I
群に比し，有意に高値 (p< 0.05)，さらに II，IV群のM の..:1PRA
も，I
I
I
群に 比し，高値傾向となった.(
4
)
..:1PAC (
F
i
g
.
5
)
I群 の M の..:1PAC
は10.5:!:5. 3ng/dl (S5.2::!: 3.7ng/dDで、あり， Sに比し，有意に高値となった (p<0.05). II群 の M の..:1PAC
は7.4::!:5.2ng/dl (S4.6::!: 3 . 8ng/ dD ， III群のM の..:1PAC
は6.0::!::4.0ng/dl (S2.9 士 1.9ng/dD と各々 S~こ比し，高値傾向を示 した. IV群 の M の..:1PAC
は1
1
.
0::!::5. Ong/dl (S5.2::!:: 3.0ng/dDで、あり， Sに比し，有意に高値であった (p<0.05). 各群聞の比較では1，II， IV群のSおよびMの . .:1PAC
は，I
I
I
群に比し，高値傾向となった.(
5
)
..:1A
VP (
F
i
g
.
6
)
I
群の..:1AVP
は，S
では全例において高値とな り，とくに2例では著明な高値を示したのに対し， Mでは， S ~こ比し，低値となった (S95::!:90pg/ml， M2.9::!: 1.lpg/mD. -252ーo : Saline(S) • : Metoclopramide (M) - : Mean fPく005]l
.
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。 8 (5) (M) (5) (M) (5) (M) (5) (M) Group 1 Groupll Groupm Grouplll (<0.01
n u n u ' ' ﹄ 噌 ・ ( -唱 ¥ m E ) υ 4 a 可 Fig. 5 Increase in plasma aldosterone concentration(..1PAC) caused by upright posture iollowing either saline (S: 0) injection or metc10pramide (M: ・〉 administration in groups 1， U， III and IV. Groups 1， II， III and IV are shown in Table 1.The mean values are expressed by the bar (-).o : Saline(S) • : Metoclopramide (M) Mean 。 。 し ト" 。 O
.
O.
τ
30一t
。一旦一.
•
ι
4長〉.
(5) (M) (5) (M) (5) (M) (5) (M) GroupI GroupD Groupm Groutlll q d O 3 q o -10 5 ( F F -E ¥白血)色﹀︽可 Fig. 6 Increase in plasma vasopressin(L1AVP) caused by upright posture iollowing either saline (S : 0) injection or metoc1opramide (M:・)administra -tion in groups 1， U， III and IV. Groups 1， II， IIland IV are shown in Table 1.The mean values are express凶 bythe bar(ー〕 各 群 のS
とM
おのおののS-Na
は 負 荷 前 後 で 変動しなかった.4
.
起立性低血圧を有する1
，
1
1
，
1
1
1
群のS
およ びM
による-LlBP
とLlAVP
の関連(
F
i
g
.7
)
I
群の各症例のS
およびM
の-LlBP1
5
分値と LlAVP
との聞にはつよい正の相関傾向がみられ たのに対し，凹群では軽度の正の相関傾向を認め たにすぎなかった.-253-I
I
群のLlAVP
はS
に比し，M
でわずかに低値と なった(
S
2
.
2
士O.7pg/ml
，M
1.3
:
t
O.4pg/m
l). 皿群のLlAVP
はS
とM
で 差 を 認 め な か っ た(
S
2
.
9
土3
.
1
p
g
/
m
l
，M2. 7
:
t
2
.
7pg/m
l). 一方I
V
群のM
のLlAVP
は， S~;こ比し，全例にお い て わ ず か に 高 値 と な っ た(
S
O
.
8
:
t
O
.
7
p
g
/
m
l
，M2.7
土1.4pg/m
l).(
6
)
S-Na
o Saline{S)
・
M etoclopramide (M) o -50 -100 -.JBP(mmHg) Fig. 7 Relationship between orthostatic fall in systolic blood pressure (-LlBP) and increase in plasma vasopressin(LlA VP) caused by upright posture following either saline(S:0) injection or metoc1opramide(M:・)administration in each case of groups 1， II and III.Group 1:0 -・， Group II:0 ---・， Group III:0 ・. 考 察 糖尿病患、者では，しばしば起立性低血圧がみら れ，最近この治療薬としてドパミンアンタゴニス トの1
つである metoclopramideが有効であった 症例が報告されたりが，その機序は明らかにされ ていない. 一方ドパミンはドパミンレセプターのサブタイ プであるドパミンー2
(DA
2) レセプターを介して 末梢交感神経からのノルエビネフリン放出を抑制 すると言われており制)，臨床的にも Zieglerら8) は，パーキンソン病， Shy-Drager症候群の患者に ド、パミンアゴニストのブロモクリプチンを経口投 与したところ，プラセボーに比して，臥位，立位 時共に血圧と血葉ノルエピネフリンの明らかな低 下 お よ び 脈 拍 の 減 少 傾 向 を 認 め た と 報 告 し て い る.それ故， ドパミンアンタゴニストの metoclo-pramideは 血 奨 ノ ル エ ビ ネ フ リ ン お よ び 血 圧 を 上 昇 さ せ る こ と が 推 測 さ れ ， ま た metoclo-pramideは ア ル ド ス テ ロ ン 分 泌 を 刺 激 し へ さ ら にアルドステロンはナトリウム貯留作用を有する ことから， metoclopramideがノノレエビネフリン およびアルドステロンを介して，糖尿病患者の起 立性低血圧の改善に関与していることが推測され る. 起立性低血圧を有する糖尿病患者を， metoclo-pramide静注後立位とし，血圧と脈拍の変動を検 討した結果，生理食塩水静注後立位に比し， meto-clopramide静注後立位では， 30例中19例C
I
，II群〉 において血圧下降の改善と脈拍の増加を認め，さ らにこれら19例中，起立性低血圧の自覚症状を有 していた11例すべてにおいて症状の軽快ないし消 失を認めた.一方血圧下降が改善しなかった凹群 11例では， metoclopramide静注後立位によって も脈拍は増加せず，起立性低血圧の自覚症状の軽 快はみられなかった. metoclopramideにより血圧下降が著しく改善 したI
群1
2
例について，糖尿病の合併症との関連 をみると，神経障害ではアキレス臆反射・膝蓋臆 反射の消失例およびMCV.SCVの低下例は少な く，またScottI
I
I
b
以上の増殖性網膜症を有して いた症例はわずかに 4例であった.腎機能は正常 ないしごく軽度低下した症例が10例あり，残り 2 例 (Case11，1
2
)
は腎不全例であったが，いずれ も%BWI120%以上の肥満を認めた. これに対してmetoclopramideにより血圧下降 が改善しなかったIII群11例 で は ， ア キ レ ス 臆 反 射・膝蓋臆反射の消失例およびMCV.SCVの低 下例が多くみられ，神経障害は高度であった.さ らにScottI
I
I
b
以 上 の 増 殖 性 網 膜 症 は7
例 と 多 く，このうち5例では腎不全も合併していた.な お増殖性網膜症がなく，腎機能も正常ないし軽度 低下したにすぎない症例も 4例 (Case24， 25， 26， 27)認められたが，これらの症例にはいずれも% BWI80以下のるいそうがみられた. 内分泌学的検査では， metoclopramide静注に より血圧下降が明らかに改善した1
2
例(I群〉で は ， 生 理 食 塩 水 静 注 後 立 位 に 比 し ， metoclo-pramide静注後立位時にはノルエピネフリン，ア ルドステロンは有意に上昇し，レニンも高反応を 示した. 一方，血圧下降が改善しなかった11例(III群〉 では，血圧下降改善例(I群〉に比し，ノルエビ ネプリン， レニン，アノレドステロンの基礎値は低 値であり，また生理食塩水静注後立位時のノルエ 254ーピネフリン， レニン，アルドステロンの反応も悪 く，かつmetoclopramioe静注後立位によっても ノルエビネフリン， レニンの上昇はごく軽度にと どまった.これに対してアルドステロンは比較的 上昇した. 最近パゾプレシンが生体の血圧調節機構破綻時 の血管収縮性昇圧因子として注目されてきてお り へ ま たL-DOPAのバゾプレシン分泌抑制作用 の報告がある6)ことから， ドパミンアンタゴニス トのmeto
c
1
opramideはパゾプレシン分泌を介し て起立性低血圧改善に関与していることも推測さ れる.それ故パゾプレシンについても検討したと ころ， metoc
1
opramide により血圧下降が改善し た症例(I群〉では，パゾプレシンはノルエビネ プリン， レニン，アルドステロンとは全く逆の反 応を呈した.即ちバゾプレシンは生理食塩水静注 時のノルエビネフリン， レニン，アルドステロン の反応不十分かつ血圧下降著しい場合には著明な 高値を示し， metoc
1
opramide静注による起立性 低血圧改善時には， ノルエビネフリン，レニン， アルドステロンが高値となったのに対し，むしろ 低反応となった.血圧下降非改善例(III群〕では， metoc
1
opramide静注時のノルエピネプリン，レ ニン，アルドステロンは生理食塩水静注時に比し， わずかに高値となったが，パゾプレシンは低値の ままであった. 以上のことから，起立性低血圧を有する糖尿病 患者のmetoc
1
opramide有効例は， (1)肥満があ り， (2)糖尿病の合併症(神経障害，網膜症，腎 症〉が軽度であり，かっ， (3)るいそうがない症 例であった.またその機序としては，ノルエビネ フリン， レニン，アルドステロン特にノルエビネ プリンとレニンの上昇が重要な役割りを演じてい ることが示唆された.一方，パゾプレシンが血圧 下降改善に直接関与している可能性は少なく，む しろカテコールアミン，レニンーアルドステロン系 の機能が不十分でかつ血圧下降が著しい場合に血 圧下降を緩和していることが推測された. 現在のところmetoc
1
opramideのアルドステロ ン分泌刺激はレニンアンジオテンシン系を介す るのか，副腎への直接作用かは一定の結論を得て 255 いないが，今回の研究において， metoc
1
opramide 静注による血圧下降の改善がレニンとアルドステ ロンの上昇，特にレニンの上昇と関連していた理 由の一つに，レニンーアンジオテンシン系の賦活に より生成されたアンジオテンシン1
1
による血管収 縮の関与があると思われる.またアノレドステロン が短時間のうちに体液貯留をするとは考え難いこ と，アンジオテンシンIIおよびアルドステロン自 体には脈拍増加作用がないことから， metoc
1
o -pramide静 注 に よ る 脈 拍 増 加 を 伴 な う 血 圧 下 降 改善には，レニンーアルドステロン系よりは，むし ろノルエビネフリンの増加が関与しているものと 推測された. ま た 腎 不 全 を 有 し て も 肥 満 を 伴 な う 場 合 に は metoc
1
opramideが有効で、あったが，肥満者では 交感神経系の機能が充進していることが9) この 理由の1
つ に な っ て い る 可 能 性 が あ る と 思 わ れ る.事実，本研究でも腎不全と肥満を有する症例 のノルエビネフリンは， metoc
1
opramide無 効 で あったるいそう例に比し高反応を呈した. 一方metoc
1
opramide無効群 (III群〉ではレニ ン，アルドステロン， ノルエビネプリンの基礎値 ならびに反応性が低下していたが， この原因とし て次のことが考えられる.即ち，従来より腎症， 神経障害(特に交感神経障害〉を有する糖尿病患 者ではレニンーアルドステロン系の抑制川-13) カ テコールアミンの分泌低下14ト16)が 報 告 さ れ て お り，本研究のmetoclopramide無効例でも神経障 害および腎機能障害が高度であったことから，こ のことがレニン，アルドステロン， ノルエビネプ リン分泌低下の原因になっていると思われた.ま たこれらの症例の中には，ノルエビネフリン，レ ニン，アルドステロンの反応が悪く，血圧下降著 明にもかかわらず，パゾプレシンの反応が不良で あった症例もみられたが， これは庄受容体反射弓 の求心性領域の障害では，パゾプレシンの反応が 悪くなるとの報告がある川ことから，圧受容体反 射弓の障害部位と関連している可能性が推測され る なおmetoclopramide有効例(I群〉の中には， 起立性低血圧を有するにもかかわらず， ノルエピネフリンの反応が比較的保たれていた症例もみら れたが，これには交感神経以外の要因，即ち循環 血獲量および血管拡張作用を有する諸因子(プラ ディキニン，プロスタグランジン， ヒスタミン， ニューロテンシン，サブスタンス
P
等〉の関与も 推測され，今後これらの点についても検討する必 要があると思われる. 結 語 糖尿病患者にみられる起立性低血圧に対する metoclopramideの 効 果 の 機 序 を 解 明 す る 目 的 で，起立性低血圧を有する糖尿病3
0
例と起立性低 血圧のない糖尿病7例に 2日連臼で第1日目に 生理食塩水2ml静注直後15分間立位負荷試験，第 2日自にmetoclopramide10mg静注直後15分間 立位負荷試験を施行し，血圧，脈拍と血奨カテコー ノレアミン， レニン， アノレドステロン，パゾプレシ ンとの関連を検討し，次の結論を得た. 起立性低血圧を有する糖尿病患者の metoclo-pramide有効例では，(1)臨床的には， (1)肥満が あり， (2)糖尿病の合併症(神経障害，網膜症， 腎症〉は軽度で、あり，かっ， (3) るいそうがなかっ た. (II)内分泌学的検査では， (1) metoclo-pramide静注後， 〆ルエビネプリン，レニン，ア ノレドステロンの反応は，生理食塩水静注時に比し， 良好で、あったのに対し， (2) パゾプレシンは生理 食塩水静注時のノノレエピネフリン， レニン， アノレ ドステロンの反応不十分で、かっ血圧下降著明な場 合に高反応を示し， metoclopramide投与による 血圧下降改善時には，むしろ低反応となった. 一方metoclopramide無効例では，臨床的にる いそう例が多く，糖尿病の合併症は高度であり， 内分泌学的検査ではmetoclopramide投与後のノ ルエビネプリン， レニン，アルドステロン，パゾ プレシンは低反応であった. 以上のことから， metoclopramide による起立 性低血圧の改善にノルエビネプリン，レニン，ア ノレドステロンの上昇が重要な役割を演じているの に対し，パゾプレシシが直接関与している可能性 は少ないことが示唆された. 稿を終えるにあたり，御指導，御校聞を賜わりまし た平田幸正教授および小田桐玲子先生に深謝致しま す. またパゾプレシンの測定に御協力を頂いた本学ラ ジオアッセイ科の出村博教授および三菱油化メデイ カルサイエンスの栗本文彦氏に謝意を表します. (なお本論文の要旨は，第56回および第57回日本内 分泌学会秋季大会において発表した.) 文 献 1)Beretta-Piccoli，
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