症例報告 〔東女医大誌 第62巻 第11号頁1500∼1504平成4年11月〕
原発性甲状腺機能低下症に伴った思春期早発症の1例
東京女子医科大学 小児科学教室（主任：福山幸夫教授） ヨシダ レイコ イズミ タツロウ フクヤマ ユキオ吉田 玲子・泉 達郎・福山 幸夫
（受付平成4年8月14日） はじめに 小児の原発性甲状腺機能低下症では一般に思春 期の発来は遅延するが，まれに思春期早発症を呈 してくる症例があることが知られている．また Barnesら1）は，骨年齢で見ると原発性甲状腺機能 低下症の57％に性早熟の兆候が見られると報告 し，その病態は決して珍しいものではないとした． しかし本邦では，小児の原発性甲状腺機能低下症 に明らかな思春期早発症を伴った症例の報告は1 例のみである．今回我々は思春期早発症の精査で 入院し，甲状腺機能低下症がその一次的原因と確 定した症例を経験したので報告する． 症 例 症例：8歳8ヵ月女児． 主訴：性器出血，乳房腫大． 家族歴：姉2人目初潮12歳，母の初潮14歳．甲 状腺疾患，自己免疫疾患など特記すべきことなし． 既往歴：胎生期，分娩時，特記すべきことなし． 38週4日2，600gにて出生．3歳頃より小柄だった こと以外，精神運動発達に特に遅れなし． 現病歴：8歳4ヵ月頃より乳房部の腫大に気付 かれ乳腺痛を伴った．1∼2週間後，性器出血が 出現し10日持続，某病院産婦人科受診，超音波検 査により右卵巣腫瘍を疑われ，経過観察されてい た．8歳8ヵ月，再び性器出血が出現し7日間続 いたため当科受診し，精査のため入院となった． 現品：緩慢なしゃべり方のおとなしい女児．身 長116cm（一1．9SD），体重21kg（一1．OSD），乳房 および乳頭は小さく隆起し，色素沈着を伴った乳 輪の増大が見られた（Tannerの分類II度）．恥毛 は極細いものが数本まばらに見られた（Tanner lI 度）．腋毛は認められなかった．また腹部は膨隆し 表 内分泌学的検査HCG
LH
FSH プロラクチン プロゲステロン E2 E3 尿中HCG 〃 E2 ”E3 〃 17KS 〃 170HCS 1．OmIU／m1以下（5．0以下） 20mIU／m1 （1．9±2．1） 18mIU／ml （5．3±2．8） ≦塾し （5．1±0．7） 0．2ng／m1以下 （一） 10．Opg／Inl以下 （12．2±8．6） 5．Opg／ml以下 （一） 5．OmIU／m1 （一） 0．302μg／day （mea血1．2） 0．144μg／day （mean 2．1） 0．6mg／day （0．56∼2．42） 1．6mg／day （2．9±0．88）TSH
T3 T4 T3U fT4 サイロイドテスト マイクロゾームテスト 抗サイログロブリン抗体 100ng／dl 25．6％ 25，600倍 （8．0以下） （90∼170） （4，5∼13．0） （23∼34） （1．03∼2．42） （一） 迦 （L5以下） Reiko YOSHII）A， Tatsuro IZUMI and Yukio FUKUYAMA〔Department of Pediatrics（Director：Prof． Yukio FUKUYAMA），Tokyo Women’s Medical College〕：Acase of precocious puberty associated with primary hypothyroidism443 ていたが，腫瘤は触知されなかった．甲状腺腫な し．その他神経学的所見に異常はなかった． 検査所見：骨年齢；5歳8ヵ月．知能指数； WISC・R知能検査，言語性IQ＝68，動作性IQ＝ 62，全IQ＝59．内分泌検査（表）；血中LH 20 mIU／ml， FSH 18mlU／ml，プロラクチン90ng／ml τSH （μU〆mの 3500 3000 2000 等00D 500 皇 TSH o「ρ一一〇一璽一冒。幅雪一一〇一r＿＿o 、臓 300 200 100 Vor 1530 6D 90 120（min，｝ Pro曇actin むコロサ ぴ” 囎Q’一一一〇一一一つ FSH （mlU／mの 70 60 50 40 30 20 10 FSH 。一一一◎璽塵『o冒一一一〇一一一＿o LH （mlU〆mの 70 60 50 40 30 20 10 Vor 15 33 60 90 120（min．） LH 一一一〇一一一，o、㌔ 〇一 ℃冒一一曹。 V㏄15 30 EO 90 120（mi”，） Vor 15 30 60 90 120（min，｝ 図l TRH負荷試験（TRH 100μg IM） 一●一：治療前（8歳8ヵ月），…○一一一：T、補充療法後 （9歳3ヵ月） と前思春期の同年齢の女児と比べ高値で，特にプ ロラクチンの異常高値を認めた．またTSH 540 μU／mlと高く，T3100ng／dl， T3 U 25．6％と正常， T、2．7μg／d1， free T40．66ng／mlと低値であっ た．マイクロゾームテスト25，600倍，サイロイド テスト陰性，抗サイログロブリン抗体3．4μg／m1 と陽性であった．TRH負荷試験（図1，実線）； TSH， RPLは過剰反応を示し， FSHも軽度上昇 した．LH−RH負荷試験（図2，実線）；FSH過剰 反応，LH無反応であった．甲状腺シンチグラムで は甲状腺は正常位置に良好に描出され，1231摂取 率は24時間値で24％と正常であった． 経過：以上のことより，原発性甲状腺機能低下 症（橋本病）による思春期早発症と診断し，チラー ジンS25μg／日より投与開始し徐々に増量した が，それに伴ってTSH，プロラクチン， LH， FSH は低下，T3， T4は上昇し正常範囲となった（図3）． また投与開始後は性器出血も見られず，半年後の
9歳3ヵ月時には，身長は約7cm増加123．2cm
（一1．5SD），骨年齢も5歳8ヵ月より6歳10ヵ月 と進み，乳房肥大，恥毛も消失していた．また腹 部エコー検査では卵巣腫大も消失していた．内分泌学的にはTRH負荷試験（図1，破線）では
TSHの前値は正常であるが全体に低反応，プロ ラクチンは正常反応．LH−RH負荷（図2，破線） ではLH， FSHの前値は正常範囲で， FSHの軽度 上昇を見た．その後13歳0ヵ月時に月経富来を見 PRL （ng！mの 700 600 500 400 300 200 100 駐 Prolactin O＿一一C一一一一〇一一一〇一9−O FSH （mlu／mの 70 60 50 40 30 20 10 V併 15 30 60 90 120くmin，） o， ’ 〆 ！ ρ’ FSH ，一〇一一囎rD ，o” LH （mlU／mの 70 60 50 40 30 20 10 Vor τ5 3α 60 90 120〔min，） LH ／。一幅一一。曹一一一。’＼。 o’ノ Vor 15 30 60 90 120（mln，） 図2 LH−RH負荷試験（LH・RH 80μg IM） 一●一：治療前（8歳8カ，月），…○一一一：T4補充療法後（9歳3ヵ月） 一1501一μ9 ThyradめS100 投与量50 S601／92／1 3／4 ・SH 511λ柴 μU／・240 、一一一一一一一 20 4擁 駿
副L＝＝＝二＝二
級 L∠＝＝＝＿
鷲しこ＿＿＿＿
micro5㎝e 25600x 25600x 25600× 25600x te5t 図3 退院後経過 ている．身体発育は，1992年4月，15歳9ヵ月の 時点で身長158．5cm（＋0．2SD）体重41．5kg（一1．1 SD）と正常である．しかしWISC−Rによる全IQ は改善せず，治療前の8歳9ヵ月時IQ59，治療開 始1年後の9歳9ヵ月時IQ 44，最終検査11歳1 ヵ月時IQ 40と逆に徐々に低下傾向を示した． 考 察 重症の甲状腺機能低下症では，身体発育，骨年 齢とも遅れている．そこで性発達と骨年齢の関連 から見て，乳房発達や睾丸の発達を注意深く観察 すれぽ性早熟症は決してまれではないといわれ る1）．しかし一般的な思春期早発症の原因からみ ると甲状腺機能低下症によるものはまれであり， また卵巣の腫大や，トルコ鞍の拡大が見られるこ とが多いため，卵巣腫瘍や下垂体腺腫による性早 熟症と診断され，不適切な治療を受けていること がある．我々の症例も他院にて，卵巣腫瘍の疑い で経過観察されていた．本症における性早熟は， 甲状腺ホルモンの補充療法で甲状腺機能低下の症 状と共に速やかに消失するものであり，患児や家 族の精神的苦痛を考えると早急に診断し治療に結 びつける必要がある．甲状腺機能低下症に伴う性 早熟症の臨床的特長とは，女子では乳房の発達， 乳漏症，小陰唇の発達，早発月経，嚢胞を伴う卵 巣腫大，男子では睾丸，陰茎の肥大であり，両者 とも性毛の発育は乏しいとされる．また，トルコ 鞍の拡大が約半数に見られる2）．基礎疾患である 甲状腺機能低下症のため，骨年齢の遅れが見られ， 思春期発来前の身長増加のスパートも見られない ことは，診断上，他の原因による思春期早発症と の鑑別に重要な特長である． 甲状腺機能低下症における思春期早発症の発現 機序としては，①下垂体におけるフィードバック 機構は各丸ごとに厳密な特異性を持っておらず， 負のフィードバックによるTSH分泌二進に伴い多種類の下垂体ホルモンが産生されるという
説3），②負のフィードバックによりTSHの分泌が充進しTSHと共通のα一subuitを有するLH，
FSHも産生されるという説4），③TRHとLH−
RHの分泌中枢が接近しているために， TRH分泌充進に伴ってLH−RHの分泌も充進しゴナド
トロピンの分泌を促進するという説‘），④TRHに よって分泌充進されたPRLが直接ゴナドトロピ ン（FSH）を誘導するという説1）5）6），⑤甲状腺ホル モンの低下により性ステロイドの代謝が遅延する という説6）7），⑥甲状腺機能低下状態ではゴナドト ロピンに対する性腺の感受性が高くなるという説 など1）4）8），様々なものがあり，未だ不明な点が多 い． 内分泌学的検査では，過去に報告された症例で は，血清TSH， PRLの高値は測定された例のほと んどで見られるが，ゴナドトロピンについては， FSH， LH両者とも上昇しているもの， FSHのみ が上昇しているもの，LHのみ高いものなど様々 である．我々の症例では，TSH， PRLは異常高値 を示し，FSH， LHはともに上昇していた．また TRH負荷試験では， TSH， PRLの過剰反応とと もにFSHが上昇， LHは無反応だった． LH−RH 負荷試験では，FSHの過剰遅延反応， LHは無反 応であった．以上より，上例では基礎値はLH，FSHともに上昇しているが， LHに比しFSHが
優位に分泌貯蔵されていると考えられた． 外来性のTRHは， TSHのみではなく，プロラ445 クチンの分泌も刺激する．したがって，負のフィー
ドバックによって分泌が充進しているTRHに
よって，プロラクチンの分泌が刺激されることは 確かである．しかしJacobsら9）によれぽ成人の慢 性の甲状腺機能低下症の患者では，正常範囲か正 常よりやや高めという程度であり，また別の報告 では治療されていない甲状腺機能低下症では0∼30％に高プロラクチン血症が見られると言
うlo）．これに対し性早熟症を示してくる症例では， プロラクチンの異常高値がほとんどの例で見られ ており一部の症例で見られる乳汁分泌の原因と考 えられる．性早熟症を示した例では甲状腺機能低 下が長期間続いた例が多く，TSHの過剰分泌で 増大した細胞が下垂体の茎を圧迫し，プロラクチ ンの分泌を増大させるという役割も唱えられてい る．このように，プPラクチソの高値については 諸家の意見は一致を見ているが，ゴナドトロピン の高値についてはいろいろな説がある．Van Wyk ら3）は，下垂体におけるフィードバック機構には 厳密な系特異性がなく，負のフ冠一ドパックで TSHが過剰に分泌されると同時に，他の下垂体 ホルモンも過剰に産生される可能性を示し，その 後多くの報告者に支持されている．しかしこれら の症例でFSH， LH以外の下垂体ホルモンが上昇 しているという報告はなく，Eversら4）は分子構造 上，TSHとαサブユニットが共通であるFSH， LHが過剰に分泌されるのではないかとした．こ の説では，過去の報告例で，FSH， LHの値にぱ らつきがあることの説明には適していると思われ る． また未熟なラットにプロラクチンを皮下に注 射，あるいは視床下部に埋め込むことによってFSHが上昇し思春期が発来するという報
告11）∼13），甲状腺機能低下状態にした動物の性腺は ゴナドトロピンに対する感受性が増加し，またそ れは，甲状腺機能低下状態の期間が長いほど著明 であるという報告14）15）より，Barnesら1）は甲状腺 機能低下が長く続くことによって上昇したプロラ クチンが直接FSHを増加させ，ゴナドトロピン 刺激に感受性の増加した性腺は，男児では睾丸の 肥大，女児では嚢i胞形成を伴った卵巣腫大となり， エストロゲン産生を来すものと考えた．またその エストロゲンの作用により，乳房の発達や，性器 出血を来すとした．我々の症例でもFSHの分泌 上昇を認め，Barnesらの説が本症例の病態を良く 説明するものと考えた． 甲状腺機能低下症の発症時期に関しては，後天 性の場合は徐々に機能低下状態に陥るため特定す るのは困難なことが多い．年例においても生来お となしい児ということで，特に動作の緩慢さや知 能低下については気づかれていなかった．成長曲 線にて身長の伸びが鈍化した時点が認められれぽ その時期を推定することもでぎるが，本例におい ては，過去の身長の推移が確認できなかった．し かし甲状腺ホルモンの補充療法開始後も，知能指 数の改善は見られず，軽度から中等度の精神遅滞 を残したことを考えると，甲状腺ホルモンの欠乏 状態は乳幼児期，少なくとも3歳以前には存在し たのではないかと思われた． 本論文の要旨は，第351回日本小児科学会東京都地 方会（1985年7月13日 駿河台日大病院）で発表した． 文 献 1）Barnes ND， Hayles AB， Ryan RJ：Sexual maturation in juvenile hypothyroidism． Mayo Clin Proc 48：849−856， 1973 2）新美仁男：甲状腺疾患に伴う性成熟の異常．「性の 分化と成熟の異常」小児科Mook，59，（日比逸郎 編），pp219−228，金原出版，東京・大阪・京都（1990） 3）Van Wyk JJ， Grumbach MM：Syndrome of precocious menstruation and galactorrhea in juvenile hypothyroidism：An example of hor・ monal overlap in pituitary feedback． J Pediatr 57：416−435， 1960 4）Evers JLH， Rolland R：Primary hypothyr・． oidism and ovarian activity：Evidence for an overlap in the synthesis of pituitary glyco・ proteins． Br J Obstet Gyneco188：195−199，1981 5）Costin G， Kershnar AK， Kogut MD et aL Prolactin activity in juvenile hypothyroidism and precocious puberty． Pediatrics 50： 881−889， 1972 6）Hemady ZS， Siler・Khodr TM， Najjar S： Precocious puberty in luvenile hypothyroidism， JPediatr 92：55−59， 1978 7）Jones RG：Effect of a pituitary gonadotro− phin on the ovaries of hypothyroid rats． Endo一 一1503一crinology 54:464-470, 1954
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