薬 剤誘起 性 ア レル ギー性呼吸器疾 患 の
発症病 態 に関す る研 究
第2編
動 物 モ デ ル に よ る 肺 好 酸 球 症 の 検 討
岡 山大 学医 学部 第二 内科 学教 室(指 導:木 村郁郎 教授)
御
舩
尚
志
(平成5年9月7日
受稿)
Key words:薬
剤 性 呼吸器 疾 患,肺 好酸球症,動 物モデル,BAL,
DLST
緒 言 ア レル ギ ー 反 応 に 基 づ く薬 剤 誘 起 性 呼 吸 疾 患 は,今 後 そ の 発 生 の 増 加 が 予 想 さ れ る.薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 の 臨 床 像 に つ い て は 諸 家 の 報 告1)2)があ り,新 た な 症 例 の 報 告 も次 第 に 増 加 し て き て い る.し か し,ア レ ル ギ ー 学 的 側 面 か ら の 薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 の 発 生 機 序 に つ い ては, 依 然 と し て ほ とん ど解 明 さ れ て い な い の が 現 状 で あ ろ う.そ の 理 由 の 一 つ に は,充 分 に 検 討 可 能 な 症 例 数 が 少 な く,種 々 の 病 態 に対 す る ア レ ル ギ ー 学 的 検 索 が 充 分 に 行 な い 難 い こ とに よ る と思 わ れ る. 著 者 は 第1編 に お い て,ア レ ル ギ ー 反 応 に 基 づ く薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 の 臨 床 像 の 検 討 を行 な い,bronchospasm, PIE (pulmonary infiltra tion with eosinophilia) syndrome, IP (inter stitial pneumonia)の3病 型 に 分 類 で き,そ の 各 々 に 関 与 して い る免 疫 ア レ ル ギ ー 反 応 が 異 な る こ と を 明 ら か に し,肺 の 反 応 局 所 の 病 態 を直 接 に 反 映 す るBAL (bronchoalveolar lavage) が 病 態 解 明 に 有 用 で あ る 可 能 性 を 示 した.し か し,本 疾 患 は 比 較 的 稀 な 発 症 で あ るた め 普 遍 性 が 得 が た く,ま た 継 時 的 に 病 態 を追 及 して い く こ と も困 難 で あ る.か か る 観 点 か ら実 験 動 物 モ デ ル の 確 立 が そ の 病 態 解 明 に は 不 可 欠 と考 え ら れ る.そ こ で 本 編 で は,ア レ ル ギー 反 応 に 基 づ く薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 の 動 物 モ デ ル の 作 成 を
試 み,そ のBAL (Bronchoalveolar lavage) 所 見,組 織 学 的 検 索,リ ン パ 球 の 反 応 性 の 検 討 を 行 な い,興 味 あ る成 績 が 得 ら れ た の で 報 告 す る. 対 象 と 方 法 1. 対 象 体 重250g前 後 のHartley系 雄 性 モ ル モ ッ ト 35匹 を 実 験 対 象 と し,岡 山 大 学 医 学 部 動 物 飼 育 室 に お い て,感 作 開 始 前 約2週 間 検 疫 ・飼 育 を 行 な っ た.な お,飼 育 に は 通 常 の 固 形 飼 料 と水 を 用 い た. 2. 実 験 装 置 表 面 に 直 径 数mmの 多 数 の 換 気 孔 をあ け た,ふ た の つ い た 円 筒 の プ ラ ス チ ッ ク製 吸 入 箱(直 径 15.0cm,長 さ28.0cm)を 用 い,同 筒 の 内 部 に1 匹 な い し2匹 の モ ル モ ッ トを 入 れ て,一 端 よ り ネ ブ ラ イザ ー を挿 入 して 吸 入 暴 露 を 行 な い,他 端 の 透 明 な ふ た よ り動 物 の 観 察 を行 な っ た.な お,ネ ブ ラ イ ザ ー は 日商 式 吸 入 用 ネ ブ ラ イザ ー (日 本 商 事 製)に 日商 式 吸 入 用 コ ン プ レ ッサ ー N型(日 本 商 事 製)を 接 続 し て 行 な っ た. 3. 抗 原 お よ びadjuvant
抗 原 と し て はPIPC (piperacillin sodium, 富 山 化 学)を 生 理 的 食 塩 水 で 溶 解 して3%PIPC 溶 液 を作 成 し,こ れ を 等 量 のCFA (complete Freund's adjuvant,和 光 純 薬)と 混 和 し て 懸 濁
液 と し た.
958 御 舩 尚 志 4. 感 作 方 法 3%PIPC懸 濁 液 を0.2mlず つ モ ル モ ッ ト背 部 に 皮 下 注 射 し た.こ れ を1週 間 ご とに4回 繰 り 返 す こ と に よ り感 作 を行 な っ た(n=16) 。 な お, CFAの み(n=6)あ る い はPIPCの み(n= 6)で 感 作 を行 な っ た モ ル モ ッ トお よ び 無 感 作 (n=7)の モ ル モ ッ トを対 照 群 と した. 5. 抗 原 暴 露 感 作 終 了1週 間 後 に,生 理 的 食 塩 水 に て 調 製 した20%PIPC溶 液1.5mlを,ネ ブ ラ イ ザ ー を 用 い て 吸 入 暴 露 させ た.
Fig.
1 Histological
findings
of lungs
after
antigen
challenge.
A: non-sensitized
animal,
B: 3% PIPC
sensitized
animal,
C:
CFA sensitized
animal,
D:
3% PIPC+CFA sensitized
animal.
No abnormal
findings
are
present
in
A, B and
C.
Diffuse
alveolitis
with
intense
inflammatory
cell
infiltration
including
eosinophils
and mononuclear
cells
were shown in
D.
6. 病 理 組 織 標 本
吸 入 暴 露24時 間 後 に,モ ル モ ッ ト.pentobar bital sodium (Abbot laboratories) 40mg/kgの 麻 酔 後,心 臓 を 穿 刺 脱 血 し て 死 亡 さ せ た.気 管
切 開 後,14-gaugeポ リエ チ レ ン 製 カ テ ー テ ル を 挿 管 し,横 隔 膜 を 切 開 し 開 胸 後,70mlのheparin
溶 液(2units heparin/ml 0.9% saline)を 右 心 よ り肺 血 管 に 注 入 し,血 管 床 内 の 血 球 を 除 き, 心 臓 と肺 を一 塊 と し て 摘 出 して 生 理 的 食塩 水 に 浸 し た.つ い で 組 織 学 的 検 討 に 供 す る ため に, 左 主 気 管 支 を結 紮 し た 後 に 左 側 肺 を摘 出 し,10 %ホ ル マ リン を気 管 か ら 注 入 して伸 展 固 定 した. 固 定 肺 標 本 を パ ラ フ ィ ン 包 理 した 後,切 片 を5 μmに薄 切 し て 組 織 標 本 と し,型 の ご と くHema toxylin-Eosin染 色 を行 な って光 学 顕 微 鏡 で観 察 し た. 7. Bronchoalveolar lavage 右 側 肺 は 生 理 的 食塩 水30mlを 用 い,挿 入 し た カ テー テ ル よ り1回2.5mlず つ 注 入 回収 を繰 り返 してBALを 行 な っ た.BAL液 は500g, 10分 間遠 沈 後,RPMI 1640 (Gibco)に 再 浮 遊 させ た.Burger-Turkの 血 球 計 算 盤 で 有 核 細 胞 数 を 算 定 し,サ イ トス ピ ン に て 細 胞 成 分 を ス ラ イ ド グ ラ ス に 付 着 ・固 定 後,May-Giemsa染 色 に て 細 胞 分 類 を 行 な い,細 胞 比 率 を 算 出 し た.
8. Drug lymphocyte stimulation test
(DLST)
Fig. 2 Total cell nomber in BALF recovered
from control and sensitized animals.
The number increased significantly
in
response to 3% PIPC+CFA
sensitiza
tion.
Fig. 3 Proportion
of cells
recovered
by lavage of control
and sensitized
guinea pigs.
There were
significant
increases
in lung
lymphocytes
and eosinophils
in 3% PIPC+CFA sensitized
animals.
BALFの 中 の リン パ 球 を分 離 す る た め,遠 沈 し たBALの 沈 査 を10mlのRPMI 1640に 再 浮 遊 し,そ の 細 胞 浮 遊 液 を10mlのsodium diatr izoate (d=1.142g/ml) (Sigma)上 に 重 層 し, 4℃ に て600g, 4分 間 遠 沈 し た3).遠 沈 後 境 界 面 よ り 単 核 球 を 回 収 し,RPMI 1640で 洗 浄 後,5× 105cell/mlと な る よ う に100μg/ml streptomycin 及 び100 units/ml penicillin-G含 有RPMI 1640 に 再 浮 遊 さ せ た.こ の 細 胞 浮 遊 液 に,PIPC,モ ル モ ッ ト血 清 を 添 加 し,37℃ で72時 間 培 養 し た.
960 御 舩 尚 志
つ い で,3H-thymidine (1μCi/ml)を 加 え て24 時 間 培 養 し,放 射 活 性 の 酸 不 溶 分 画 へ の 取 り込 み をliquid scintilation counterで 測 定 し た. DLSTの 成 績 は,薬 剤 添 加 培 養 の3H-thymidine uptake (dpm/well)と 無 添 加 培 養
の3H-thymidine uptakeの 比(stimulation index; S. I.)で 表 し た.ま た,モ ル モ ッ ト 末 梢 血 か ら も 同 様 の 方 法 で リ ン パ 球 を 分 離 し,DLSTを 測 定 し た. 9. 成 績 の 解 析 in vitroの 実 験 は す べ てtriplicateで 行 な い, そ の 結 果 はMean±SDに て 表 示 し推 計 学 的 検 討 はStudent's t testに よ り 行 な い,p valueは 0.05以 下 を 有 意 差 あ り と し た.
結 果
1. 病 理 組 織 像
非 感 作 群(Fig. 1A), ＣFA感 作 群(Fig. 1C) に お い て は,肺 胞 中 隔,気 管 支 壁 な ど に 少 数 の 好 酸 球 の 存 在 を認 め た 以 外 は 正 常 で あ っ た.そ れ に 対 し3%PIPC+CFA感 作 群 で は,肺 胞 壁 の 肥 厚 を 伴 う胞 隔 炎 を16例 中12例 で 認 め,気 管 支 壁,肥 厚 し た 肺 胞 中 隔 に 好 酸 球,単 核 球 の 浸 潤 が 多数 認 め られ た.胞 隔 へ の 単 核 球 浸 潤 は 他 の3群 で も軽 度 に 認 め られ た が,3%PIPC+ CFA感 作 群 と比 較 し,明 らか に 少 数 で あ っ た. ま た,3%PIPC+CFA感 作 群 に お け る 胞 隔 炎 で は,肺 胞 マ ク ロ フ ァ ー ジ が 著 明 に 増 加 し て い た(Fig. 1D),な お 正 常 モ ル モ ッ トに お い て 認 め ら れ るlymphoid folliclesは す べ て の 群 に 存 在 した. 2. BAL液 中総 細 胞 数 回 収 し たBALFの 中 の 総 細 胞 数 は,無 処 置 の 正 常 モ ル モ ッ トで,9.6±4.0×106(以 下 同 様), 3%PIPCで 感 作 を 行 な っ た モ ル モ ッ トで は 14.2±6.3, CFAの み で は9,2±2.4, 3% PIPC+CFAで は28.6±9.2で あ り,3%PIPC+ CFA感 作 群 に お い て,有 意 にBALF中 細 胞 数 は 増 加 し て い た(p<0.05) (Fig. 2).
Fig. 4 DLST of peripheral leukocyte from nor
mal and sensitized guinea pigs. Stimula
tion index
(S. I.) of DLST from 3%
PIPC+CFA
sensitized animal revealed
high value, but not significantly.
Fig. 5 DLST of BAL cell recovered from nor
mal and sensitized guinea pigs. Stimula
tion index
(S. I.) of DLST from 3%
PIPC+CFA
sensitized animal revealed
significant high value.
3. BAL液 細 胞 分 画
BALF中 の 細 胞 分 類 で,3%PIPC+CFA感
作 群 に お い て好 酸 球 が31.1±6.5%と 増 加 してお り,非 感 作 群 お よ び他 の2群 に 比 べ て 有 意 の 増
加 を 示 した(p<0.05),リ ンパ 球 は,3%PIPC+ CFA感 作 群 に お い て9.1±5.2%で あ り,非 感 作 群,3%PIPC感 作 群 に 比 べ,有 意 に 増 加 し て い た(p<0.01, p<0.01) .ま た 好 中 球 も,CFA 感 作 群 に お い て 較 度 に 増 加 し て い た が,有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た(Fig. 3). 4. DLST 末 梢 血 に お け るDLST (drug lymphocyte stimulation test)は,非 感 作 群 及 び3%PIPC
感 作 群,CFA感 作 群 の3群 と も同 様 のS. I.値 を示 し た.一 方3%PIPC+CFA感 作 群 に お け るDLSTはS. I.=236.3±134.8%と 高 値 を示 す 傾 向 を 認 め た が,他 の3群 と の 間 に 有 意 な差 は 認 め られ な か っ た(Fig. 4). BALF中 の リ ンパ 球 を用 い たDLSTは,非 感 作 群,3%PIPC感 作 群,CFA感 作 群 と も に,末 梢 血 の そ れ と同 様 に3群 と も 同 程 度 のS. I.値 を示 し た.し か し3%PIPC+CFA感 作 群 に お け るDLSTは,S. I.=432.4±376%と 他 の 3群 に 比 し 有 意 に 高 値 を 示 し た(p<0.02) (Fig. 5).
Fig. 6 Comparison of stimulation index of blood and BAL lymphocyte. Results are illustrated an individually paired data. Five of seven animals revealed higher S. I. value of BAL lymphocytes than those of blood cells. 3%PIPC+CFA感 作 群7匹 に お い て,末 梢 血 とBALのDLSTを 測 定 し た が,そ の 両 者 間 に は 有 意 な 差 は 認 め られ な か っ た,一 方,BAL 中 の リ ンパ 球 を用 い て行 な っ たDLSTは 高 値 を 示 す 傾 向 が 認 め ら れ,そ の う ち2匹 は 末 梢 血 に 比 較 し て 著 明 に 高 値 を示 し た(Fig. 6). 考 察 ア レ ル ギー 反 応 に 基 づ く薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 は,近 年 そ の 報 告 例 が 増 加 し て き て お り,特 に 抗 生 剤 に よ る もの の 増 加 が 著 し い4).しか しそ の 症 例 は 限 られ て お り,現 在 に い た る も 比 較 的 稀 な 疾 患 と考 え られ て い る.著 者 は 第1編 で 自 験 例 に つ い て の 臨 床 解 析 を行 な い,気 管 支 攣 縮 ・ PIE症 候 群 ・間 質 性 肺 炎 の3型 に 分 類 しそ の 病 態 の 違 い を検 討 し た.し か し,そ の 発 症 機 序 に は ま だ まだ 不 明 な 点 も少 な くな い た め,本 編 で は か か る ア レ ル ギ ー 反 応 に 基 づ く薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 の 機 序 を詳 細 に 解 明 す る 目的 で,PIPC を 用 い て 好 酸 球 浸 潤 を呈 す る動 物 モ デ ル の 作 成 を試 み,そ の病 態 を検 討 し た.そ の 結 果,CFA とPIPCを 併 用 し て 感 作 を行 な っ た 群 で は肺 胞 壁 へ の 多数 の 好 酸 球 ・単 核 球 の 浸 潤 を伴 う胞 隔 炎 を 認 め,肺 好 酸 球 症 に 一 致 す る病 理 所 見 で あ っ た.ま た,気 管 支 肺 胞 洗 浄(BAL)液 中 の 総 細 胞 数,好 酸 球 比 率 もCFAあ る い はPIPC単 独 感 作 群 に 比 し,有 意 に 増 加 し て お り,BAL液 中 の リン パ 球 を用 い たDLSTで は,末 梢 血 リ ン パ 球 の そ れ と比 較 し て よ り高 いS . I.値 を示 す 傾 向 が 認 め ら れ た. まず 動 物 実 験 モ デ ル の 作 成 に つ い て は,oval buminを 用 い た 過 敏 性 肺 臓 炎 の 動 物 実 験 モ デ ル5,6)や,ascaris suumを 用 い た肺 好 酸 球 症 の 動 物 実 験 モ デ ル7)の報 告 が あ る が,こ れ は 抗 原 と し て 蛋 白 質 を 用 い て お り,1価 のhaptenで あ る 薬 剤 に そ の ま ま 適 応 で きな い.一 方,Schneider8) や 村 中9)はbenzylpenicillin (PcG)に 対 す る ア ナ フ ィ ラ キ シー を動 物 実 験 で 報 告 し て お り,ま た,Sunら10)は,Polymyxin Bの エ ア ゾ ー ル を吸 入 させ,モ ル モ ッ トに 好 酸 球 性 胞 隔 炎 を 惹 起 さ せ て い る.し か し,Polymxin Bは 肥 満 細 胞 の 脱 顆 粒 を お こ させ る作 用 を も ち,肥 満 細 胞 か ら放 出 さ れ たECF (eosinophil chemotoactic
962 御 舩 尚 志 factor)の 作 用 で 好 酸 球 性 胞 隔 炎 を惹 起 して い る
と も考 え られ る.
今 回 検 討 した モ デ ル で はpiperacillin (PIPC) を用 い,complete Freund's adjuvant (CFA) と混 合 投 与 して 感 作 を行 な っ た.そ の 結 果,肺 組 織 に お い て 胞 隔 の 肥 厚,好 酸 球 ・リ ンパ 球 の 胞 隔 へ の 浸 潤,肺 胞 マ ク ロ フ ァ ー ジ の 増 加 が 特 徴 的 なalveolitisの 所 見 が 認 め られ た.こ れ は, ヒ トの 薬 剤 誘 起 性 肺 好 酸 球 症 の 病 理 組 織 所 見 で あ る 多 数 の 好 酸 球,マ ク ロ フ ァ ー ジ を混 じ た 間 質 と肺 胞 の 水 腫 像11)とほ ぼ 一 致 した.ま た,PIPC の み,あ る い はCFAの み を投 与 した 群 に 比 較 し,BAL中 の総 細 胞 数 お よ び好 酸 球 の 有 意 な 増 加 を 認 め た。 正 常 の モ ル モ ッ トのBAL中 に は 15%前 後 の 好 酸 球 が 認 め られ る10)が,今 回検 討 し た モ デ ル に お い て は 非 感 作 群 ・3%PIPC感 作 群 は 正 常 モ ル モ ッ ト と同 程 度 の 値 を 示 し,PIPC 皮 下 投 与 あ る い は エ ア ゾー ル 吸 入 で は,好 酸 球 の 増 加 は 生 じな い こ とが 示 さ れ た.ま た,CFA 単 独 感 作 群 に お い て は,む しろ 好 酸 球 比 率 は 正 常 よ り低 下 して い た.こ れ はCFA処 置動 物 に 出 現 す る好 酸 球 遊 走 抑 制 因 子12)によ るもの と考 え られ る. 呼 吸 器 領 域 で は な いが,池 澤 ら13)はモ ル モ ッ ト に ほ ぼ 同 様 な 方 法 に よ っ て 感 作 を成 立 させ,そ の 後 腹 腔 内 に 抗 原 を 投 与 す る こ とに よ っ て,実 験 的 薬 疹(generalized rash)を 誘 発 した こ と を 報 告 して い る.こ のgeneralized rashは,感 作 リ ンパ 球 に よ る トラ ン ス フ ァ ー が 可 能 で あ る こ とか ら,細 胞 性 免 疫 に よ る もの と考 え られ て い る14).し か し,こ のgeneralized rashの 組 織 学 的 所 見 は,表 皮 下 へ の 好 塩 基 球 の 浸 潤 を特 徴 と す るcutaneous basophil hypersensitivity15)に 一 致 す る こ と も報 告 され て い る16).今 回検 討 した モ デ ル で は 好 酸 球 の 増 加 ・浸 潤 を特 徴 と して お り,肺 と皮 膚 の 臓 器 の 違 い に よ り池 澤 ら の モ デ ル と は 解 離 が 認 め ら れ る もの と考 え られ るが, Polymyxin Bに よ る肺 好 酸 球 症 の ご と く,肥 満 細 胞 あ る い は 好 塩 基 球 を介 し た 好 酸 球 集 簇 の可 能 性 も考 え られ る.
Drug lymphocyte stimulation test (DLST) は 報 告 者 に よ り陽 性 率 が 異 な り,感 受 性 を 高 め る 試 み が 種 々 行 な わ れ て い る が,第1編 で 示 唆 し た様 に,反 応 局 所 で あ る 肺 胞 ・気 道 の 細 胞 を 用 い たDLSTで は鋭 敏 な 反 応 を示 す 可 能 性 が あ る.今 回 の モ デ ル で は,3%PIPC+CFAで 感 作 し た群 の み,末 梢 血 を用 い た 場 合 と比 べBAL 中 の リ ンパ 球 が 高 いS. I.値 を 示 した.さ ら に 末 梢 血 お よびBALの 両 者 を 検 討 し た7匹 で は 有 意 差 は 認 め られ な か っ た が5匹 が 高 値 を示 し, そ の う ち2匹 が 著 明 な 高 値 を 示 した.有 意 差 が 得 ら れ なか っ た理 由 と して,BALの 場 合 に は リ ン パ 球 の 分 離 時 に マ ク ロ フ ァ ー ジ が 大 量 に 混 入 す る こ とが 影 響 し て い る 可 能 性 が あ る.こ の た め リ ンパ 球 分 画 分 離 後,更 に マ ク ロ フ ァー ジ を 分 離 し た上 でDLSTを 検 討 す る 必 要 が あ ろ う. また,池 澤 ら17)は実 験 的 薬 疹 を 惹 起 した 動 物 モ デ ルに お け るDLSTを 全 血 を 用 い て検 討 して お り, 薬 剤 に よ っ て特 異 的 に リ ン パ 球 増 殖 を 抑 制 す る もの と,逆 に感 作 の 有 無 に か か わ ら ず リン パ 球 増 殖 を亢 進 す るmitogenetic activityを 有 す る もの が 存 在 す る こ と を 報 告 して い る.今 回 用 い たPIPCで は,抑 制 や 非 特 異 的 反 応 亢 進 は 認 め られ な か っ た が,DLSTを 広 く応 用 す る た め に は 更 に 検 討 が 必 要 で あ ろ う. 以 上,ヒ トの 検 討 が 困 難 な ア レ ル ギー 性 の 薬 剤性 呼 吸 器 疾 患 の 動 物 実 験 モ デ ル を検 討 し,そ の 発 症 病 態 に は ヒ トと 同様 に 好 酸 球 と リ ンパ 球 の 関 与 が 想 定 さ れ,診 断 と治 療 へ の 指 針 と な り 得 る もの と考 え られ,今 後 の 更 な る研 究 が 望 ま れ る. 結 語 ア レ ル ギー 機 序 に 基 づ く薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 の 動 物 実 験 モ デ ル の 作 成 を試 み,そ の 際 の 細 胞組 織 学 的 検 討 を行 な い,以 下 の 結 果 を得 た.
1, complete Freund's adjuvant (CFA)と 抗 原(PIPC)を 併 用 した 場 合 に は,そ れ ぞ れ の 単 独 投 与 と比 較 して 肥 厚 した 肺 胞 中 隔 が 認 め ら れ,多 数 の 好 酸 球 ・単 核 球 浸 潤 が み られ た.ま た,肺 胞 マ ク ロ フ ァー ジ も増 加 し,肺 好 酸 球 症 に 一 致 す る 所 見 で あ っ た. 2. CFAと 抗 原 を併 用 した 群 に お い て は,気 管 支 肺 胞 洗 浄 液 中 の 総 細 胞 数,好 酸 球 比 率 は 単 独 投 与 と比 較 して 有 意 に 増 加 して い た(p<0.05, p<0.05).
3. 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液 中 の リン パ 球 を 用 い た drug lymphocyte stimulation test (DLST)は, 末 梢 血 リンパ 球 の そ れ と比 較 し,よ り高 いstimu lation index (S. I.)値 を示 す 傾 向 が 認 め られ た .
以 上 よ り,動 物 モ デ ル の 病 態 の 研 究 は,薬 剤 誘 起 性 ア レ ル ギー 性 呼 吸 器 疾 患 の 機 序 解 明 に有 益 で あ り,特 に 反 応 局 所 で あ る肺 ・気 道 の 細 胞 は 病 態 を よ り明 確 に 反 映 す る こ とが 示 唆 さ れ た . 稿 を終 え るに あ た り御指 導,御 校 閲 を賜 りま した 恩 師 木村 郁 郎教 授 に 深 謝す る とと もに,終 始 懇 切 な る御 指 導 と助 言 を頂 き ま した高 橋 清 講 師に 深 謝 いた します. な お,本 論 文 の要 旨は,第39回 日本 ア レル ギー学 会総 会(平 成 元 年9月29日)に お い て発 表 した.
文
献
1) Cooper JAD, White DA and Matthay RA: Drug-induced pulmonary disease. Part 2: noncytotoxic
drugs. Am Rev Respir Dis (1986) 133, 488-505.
2) Rosenow EC: Drug-induced bronchopulmonary
pleural disease. J Allergy Clin Immunol (1987) 80,
780-787.
3) Gleich GJ and Loegering D: Selective stimulation and purification of eosinophils and neutrophils
from guinea pig peritoneal fluids. J Lab Clin Med (1973) 82, 523-528.
4) 近 藤 有 好:間 質 性 肺 炎.最 新 医 学 (1990) 45, 962-972 .
5) Richerson HB, Cheng FHF and Bauserman SC: Acute experimental hypersensitivity pneumonitis in
rabbits.
Am Rev Respir Dis (1971) 104, 568-575.
6) 原 田 寛:呼 吸 器 ア レ ル ギ ー に お け る肺 の 組 織 学 的 研 究.第2編 実 験 的 感 作 に お け る 肺 の 組 織 学 的 検 討. 岡 山 医 誌 (1980) 92, 531-544.
7) 野 上 誠,須 甲 松 信,奥 平 博 一,宮 本 昭 正,志 賀 淳 治,粕 谷 志 郎:肺 好 酸 球 症 の マ ウ ス モ デ ル.炎 症 (1989) 9, 205-208.
8) Schneider CH, Guenin R and Toffler o:
Penicillin derivatives as monovalent elictors of anaphylaxis:
The importance of the thiozolidine moiety.
Mol Immunol (1981) 18, 341-352.
9) 村 中 正 治,水 井 晃,大 利 隆 行:薬 物 に よ る過 敏 反 応 に 関 す る新 し い 知 見.内 科 (1987) 59, 655-663.
10) Sun X, Davis WB, Fukuda Y, Ferrans VJ and Crystal RG: Experimental polymyxin B-induced
interstitial
lung disease characterized
by an accumulation of cytotoxic eosinophils in the alveolar
structures.
Am Rev Resuir Dis (1985) 131, 103-108.
11) 吉 田 稔,中 西 真 之:薬 物 誘 発 性PIE症 候 群.最 新 医 学 (1990) 5, 973-978,
12) Hirashima M, Tashiro K and Hayashi H: The regulation of tissue eosinophilia.
I. Coexistence of
chemotactic factor and inhibitor inallergic skin lesions of complete Freund's adjuvant-treated
guinea
pigs.
13) 池 澤 善 郎,永 井 隆 吉:モ ル モ ッ トに お け るpenicillin疹 お よ びcephalosporin疹 の 研 究-実 験 的 薬 疹 に お け る細 胞 性 免 疫 と 血 中 抗 体-.日 皮 会 誌 (1981) 91, 419-431.
14) 北 村 和 子,池 澤 善 郎,村 上 淳 子,永 井 隆 吉,岩 田 正 之:ペ ニ シ リ ン お よ び セ フ ァ ロ ス ポ リン に よ るgeneralized rash(実 験 的 薬 疹)の 免 疫 学 的 性 質 に つ い て 。 ア レ ル ギ ー (1980) 29, 503.
15) Dvorak HF,
Hammond ME, Colvin RB, Manscau EJ and Goodwin J: Systemic expression of
cutaneous gasophil hypersensitivity.
J Immunol (1977) 118, 1549-1557.
16) 北 村 和 子,池 澤 善 郎,村 上 淳 子,永 井 隆 吉:実 験 的 薬 疹 とsystemic cutaneous busophil hypersensitivity, 日 皮 会 誌 (1981) 91, 829-835.
17) 池 澤 善 郎,北 村 和 子,村 上 淳 子,長 岡 英 和,永 井 隆 吉:モ ル モ ッ トの 実 験 的Penicillin疹 お よびCephalosporin 疹 に お け る 全 血 を 用 い た リ ン パ 球 幼 若 化 試 験.ア レ ル ギ ー (1981) 30, 124-137.
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