肺 癌 患 者 にお け るHTLV-I感
染 と間質 性 肺 病 変
に関 す る研 究
岡 山大学 医学 部 第二 内科 学教 室(指 導:木 村 郁郎教 授)
難
波
靖
治
(平成6年3月15日
受稿)
Key words:肺 癌,び ま ん 性 間 質 性 肺 病 変, polymerase chain reaction, 間 接 蛍 光 抗 体 法, HTLV-I
緒 言
1980年Galloら に よ りHuman T-lymphot ropic virus type-I(以 下, HTLV-I)は 成 人T 細 胞 白血 病/リ ン パ 腫(ATLL)1) 2)の原 因 とな る ウ イ ル ス で あ る こ とが 明 らか に な っ た.そ の 後, 1985年Osameら に よ り本 ウ イ ル ス は 進 行 性 の 脱 髄 性 疾 患 で あ るTropical spastic par aparesis(TSP), HTLV-I associated myelo pathy(HAM)3) 4)の発 症 に も関 与 す る こ とが 知
られ る様 に な っ た.こ の ウ イ ル ス は ヒ トCD 4陽 性 リン パ 球 に 感 染5)し,本 リ ンパ 球 に はmono clonalあ る い はpolyclonalにHTLV-I provi ral DNAのintegrationが 認 め ら れ る.
木 村 ら は,特 発 性 間 質 性 肺 炎(IIP),び ま ん 性 汎 細 気 管 支 炎(DPB)の 患 者 に お い て 高 率 に 抗
HTLV-I抗 体 ま た はHTLV-I関 連 反 応 を認
め6) 7), HTLV-I associated bronchiolo-alveo lar disorder(HABA)と して 報 告8)し て い る.
さ ら に 一 部 の 抗HTLV-I抗 体 陽 性 肺 癌 に お い て はHTLV-I associated lung cancer(HALC)
と考 え る べ き症 例 の 存 在 を報 告9-11)し て い る.今 回, HTLV-I感 染 が 間 質 性 肺 病 変 と と も に 肺 癌 自体 に も関 連 す る こ と を 明 らか に す る 目的 で, HTLV-I流 行 地 で あ る沖 縄 と非 流 行 地 で あ る岡 山 の 肺 癌 症 例 を対 比 し て, HTLV-I感 染 と び ま ん 性 間 質 性 陰 影 に つ い て 検 討 を行 っ た. 対 象 と 方 法 1.対 象 症 例 肺 癌 症 例 は 沖 縄31例(琉 球 大 学 第1内 科 及 び 関 連 病 院),岡 山140例(岡 山 大 学 第2内 科)で あ り(Table 1),各 群 に お け る 男 女 比 は 沖 縄23/ 8,岡 山116/24,年 齢 中 央 値 は,沖 縄71歳(50歳 -88歳) ,岡 山63歳(26歳-82歳)と 沖 縄 の 肺 癌 症 例 が や や 高 齢 で あ っ た. 2.び まん 性 間質 性 陰 影 の 評 価 び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 評 価 に は 治 療 前 胸 部X 線 写 真 を 用 い,厚 生 省 研 究 班 の 野 辺 地 分 類12)にも とつ い て, I粒 状 影(微 細 粒 状 及 び 小 粒 状,粗 大 粒 状)II粒 状 輪 状 影(粒 状 網 状), III多 発 輪 状 影(小 輪 状,粗 大 輪 状), IV肺 野 の 縮 小(横 隔 膜 挙 上,葉 間 の 変 位)に 分 類 し, IIIま た はIVの 所 見 は 明 らか な 肺 線 維 化 病 変 と考 え た.
Table 1 Characteristics of lung cancer patients.
a: adenocarcinoma, b: squamous cell carcinoma, c: small cell carcinoma, d: large cell carcinoma.
3.抗HTLV-I抗 体 の 検 出 抗HTLV-I抗 体 の 検 索 は 間 接 蛍 光 抗 体 法 (IF)を 用 い,既 報13)の 如 く お こ な っ た.即 ち HTLV-I持 続 感 染 細 胞 株 で あ るMT-114), MT -215)を 用 い ,対 照 と し てHTLV-I非 感 染 細 胞 株 で あ るMolt-4を 用 い た.こ れ ら の 培 養 細 胞 を ス ラ イ ドグ ラ ス 上 に ア セ ト ン 固 定 し, phosphate buffer saline(PBS)で20倍 希 釈 し た 被 検 者 血 清 を 滴 下 し, 37℃ に て30分 間incubationを 行 っ た.そ の 後PBSで 洗 浄 し,蛍 光 標 識 ウ サ ギ 抗 ヒ トIgG F(ab')fragment(Jackson Immuno Reserch Laboratories)を 加 え37℃ に て30分 間
反 応 後,再 度PBSに て 洗 浄 し 蛍 光 顕 微 鏡 (Olympus)下 に て 観 察 し た.
MT-1がgranular pattem, MT-2がduffuse patternを 呈 し た 場 合 を 抗HTLV-I抗 体 陽 性, MT-1, MT-2が 単 独 あ る い は 共 にdiffuse pat
ternを 呈 し た 場 合HTLV-I関 連 反 応 と し, Molt -4が 蛍 光 陽 性 の 場 合 非 特 異 蛍 光 と し た . 4.末 梢 血 単 核 球 か ら のDNAの 抽 出 末 梢 血 単 核 球 細 胞(PBMC)は ヘ パ リ ン 加 採 血 し た 静 脈 血 よ り, Ficoll-Hypaque比 重 遠 沈 法 (360g, 20分)に て 分 離 し,細 胞 数 算 定 後PBS に て2回 洗 浄 後 遠 沈 し, 10mM Tris-HCl(pH 7.5)/10mM EDTA 1mlに 浮 遊 さ せ た.細 胞 数1.0×107個 に 対 し10mM Tris-HCl(pH 7.5)/10mM EDTA, 1% sodium dodecyl sul
fate(SDS)を 各 々0.5mlと, Protease K(Sigma) 500μg/mlを10μl加 え, 70℃ に て15分 間incuba tion後,さ ら に 同 量 のProtease Kを 加 え37℃ に て 一 晩 静 置 し た.そ の 後, phenol-chloroform 法16)に てDNAを 抽 出 し, 1μg/Lの 濃 度 に て 10mM Tris-HCl(pH 8.0)/1mM EDTAに 溶 解 し, 4℃ に て 保 存 し た.
5. Polymerase chain reaction(PCR) HTLV-I特 異 的 なprimer, KI-7(sence primer; 5'ATCACGATGCGTTTCCCCGC
GAGGT 3'7053-7077)とKI-8(antisence primer; 5'ACGATGTAGGCGGGCCGAAC
ATAGT 3'7423-7399)は 自 動DNA合 成 機 380B(Applied Biosystems Inc)を 使 用 しphos poramidite法17)に て 合 成 し た. PCRは 既 報18) の 如 く行 っ た. 0.5mlの マ イ ク ロ チ ュ ー ブ に 前
述 のprimerを 各 々1μM, sample DNAを1 μg, Thermus aquaticus(Taq)DNA polymer
ase(Perkin Elmer Cetus)を2.5単 位, 50mM KCl, 10mM Tris-HCl(pH 8.3),さ ら に1.5 mM MgCl2, 0,001%(w/v)のgelatin,各 々 0.2mMのdATP, dCTP, dGTP, dTTP入 れ, 総 量85μlと し た. sample DNAはPCR反 応 前 に, 95℃ に て10分 熱 変 性 を 加 え た. PCR反 応 は 熱 変 性95℃, 1.5分, annealing 37℃, 1分, 伸 長 反 応72℃, 2分(最 終 サ イ ク ル の み10分) で35サ イ ク ル お こ な っ た. PCR産 物 は4%イ ソ ア ミ ル ア ル コ ー ル で 脱 蛋 白 し,ク ロ ロ ホ ル ム を 加 え-20℃ エ タ ノー ル で 析 出 し, 10mM Tris-HCl (pH 8.0)/1mM EDTAに 溶 解 し た. HTLV -I proviral DNAに よ る 検 体 の 汚 染 を 避 け る た め, PCR産 物 を 扱 う ピ ペ ッ ト と そ れ 以 外 の 反 応 に 使 用 す る ピ ペ ッ ト を 区 別 し, PCR産 物 の 操 作 とDNAの 抽 出 は,別 の 部 屋 で 行 っ た. 6. PCR産 物 の サ ザ ン プ ロ ッ ト法 に よ る 解 析
増 幅 し たDNAは, Tris-borate EDTA (TBE)buffer(pH 7.8)下 で ア ガ ロ ー ス ゲ ル 電 気 泳 動 を お こ な っ た.増 幅 し たDNAは ア ル カ リ 変 性,中 和 反 応 を そ れ ぞ れ20分 間 行 い, vacuum transfer法 で ナ イ ロ ン 膜, Hybond N
(Amersham Corp)に 転 写 し た.転 写 を 行 っ た Hybond Nは, 80℃, 2時 間 加 熱 し, 32Pで ラ ベ ル し たHTLV-I probe(Oncor , Inc)で hybridizationを お こ な っ た.そ の 後,洗 浄 液 で ナ イ ロ ン 膜 を4回 洗 浄 し, 3日 か ら7日 間-70℃
でFuji new RX filmを 感 光 し た. sample DNA
Fig. 1 Detection of px gene by PCR. Line 1 contain DNA from MT-2 as a positive control. Line 2 contain DNA from Molt -4 as a negative control. Line 3 negative case. Line 4 positive case.
が371 base pairs(bp)の バ ン ドを示 した 場 合 を 陽 性 と判 定 し た(Fig.1). 結 果 1.肺 癌 症 例 の 組 織 型 の 比 較 に
沖縄 岡 山における肺 癌症例 の組 織型 を比較 す
ると,岡山 の症 例 にお いて小 細胞 癌が高 率に認 め
られ扁平 上皮 癌 がやや低 率 であった(Table 1).
2.間 接 蛍光 抗体 法 に よ る抗HTLV-I抗
体 の
検 討
血 清 中 抗HTLV-I抗 体 陽 性 は 沖 縄 に お け る 肺 癌 患 者31例 中8例(25.8%)で あ り,岡 山 で は140例 中5例(5.6%)で あ っ た.一 般 健 常 者 に お け る 抗HTLV-I抗 体 陽 性 率 は 沖 縄 で 約 20%,岡 山 県 で は0.8%と され て お り,両 地 域 に お け る肺 癌 患 者 の 抗HTLV-I抗 体 陽 性 率 は 高 率 と考 え られ た.ま た,沖 縄 で は3例(9.7%), 岡 山 で は18例(12.9%)にHTLV-I関 連 反 応 が 陽 性 で あ っ た. 3.抗HTLV-I抗 体 と肺 癌 組 織 型 沖 縄 に お け る抗HTLV-I抗 体 陽 性 の 肺 癌8 例 中7例(腺 癌3例,扁 平 上 皮 癌4例)が 非 小 細 胞 癌 で あ り,他 の1例 は小 細 胞 癌 で あ っ た. そ こ で 肺 癌 症 例 を 非 小 細 胞 癌20例 と小 細 胞 癌10 例 に 区 分 して 抗 体 陽 性 率 を比 較 した とこ ろ,夫 々 25.8%, 10%で あ り,非 小 細 胞 癌 に お い て 高 率 で あ っ た.ま た,岡 山 に お い て も抗HTLV-I抗 体 陽 性 の 肺 癌5例 中4例 と大 部 分 が 非 小 細 胞 癌 で あ っ た.そ こ で 岡 山 の 肺 癌 症 例 全 体 を 組 織 型 で 区 分 し て,抗 体 陽 性 率 を 比 較 し た.非 小 細 胞 癌71例 中4例(5.6%),小 細 胞 癌65例 中1例 (1.5%)で あ り,沖 縄 と同 様 に 非 小 細 胞 癌 に お け る 抗HTLV-I抗 体 が 高 率 に 陽 性 で あ っ た. HTLV-I関 連 反 応 陽 性 症 例 の 組 織 型 に つ い て は,沖 縄 の3例 は 全 て 非 小 細 胞 癌 で あ っ た が, 岡 山 で は18例 中11例 が 小 細 胞 癌 で あ り,組 織 型 との 間 に 一 定 の 傾 向 は み られ なか った(Table 2). 4. PCR法 に よ るHTLV-I proviral DNA(pX遺 伝 子)の 検 出
対 象 患 者 に お け る末 梢 血 単 核 球 よ り抽 出 した DNAに お け るpX遺 伝 子 の 陽 性 率 は,沖 縄31 例 中15例(48.3%),岡 山39例 中7例(17.9%)
と沖 縄 で 高率 で あ っ た.間 接 蛍 光 抗 体 法 に よ る
Table 2 Anti-HTLV-I antibody and histlogic types of lung cancer.
a: anti-HTLV-I antiboby, b: HTLV-I related reac tion, c: both negative, d: not evaluable, e: , f: , g, h: see footnotes to Table 1.
抗HTLV-I抗 体 陽 性 例 で は 全 例 か らpX遺 伝 子 が 検 出 さ れ た.ま たHTLV-I関 連 反 応 陽 性 の9例 中3例(沖 縄1例,岡 山2例)33.3%か もpX遺 伝 子 が 検 出 さ れ,さ らに 抗HTLV-I抗 体,関 連 反 応 が 共 に 陰 性 で あ っ た 症 例 に お い て も沖 縄18例 中5例(27.8%),岡 山26例 中1例 (3.8%)にpX遺 伝 子 が検 出 され た(Table 3). 各 肺 癌 組 織 型 に お け るpX遺 伝 子 の 陽 性 率 の 検 討 を行 っ た が,組 織 型 との 関 連 は 認 め な か っ た (Table 4). 5.肺 癌 患 者 に お け る び ま ん 性 間 質 性 陰 影 び ま ん 性 間 質 影 の 評 価 可 能 症 例 は 沖 縄31例 中 29例,岡 山140例 中132例 で あ り,こ の 内,沖 縄 15例(51.7%),岡 山49例(37.1%)に び ま ん 性 間 質 性 陰 影 が 存 在 して お り,沖 縄 の 症 例 に よ り 高 率 に 認 め ら れ た. 各 肺 癌 組 織 型 に お け るび ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 出 現 頻 度 は 沖 縄,岡 山 に お い て 各 々 腺 癌3例 (50.0%), 14例(33.3%),扁 平 上 皮 癌6例 (60.0%), 6例(37.5%),大 細 胞 癌0%, 4 例(57.1%),小 細 胞 癌6例(60.0%), 23例 (35.9%)で あ り,各 肺 癌 組 織 型 に お け る び ま ん 性 間 質 影 の 出 現 頻 度 に 差 は み ら れ な か っ た (Table 5).ま た,び ま ん 性 陰 影 の 有 無 で 肺 癌
Table 3 Results of IF assay and PCR method.
a: , b: see footnotes to Table 2.
Table 4 pX gene of HTLV-I integration each histologic types.
a: , b: , c: , d: see footnotes to Table 1.
組 織 型 の 比 較 を行 っ た が,陰 影 有 り群,陰 影 な し群 そ れ ぞ れ の 肺 癌 組 織 型 の 頻 度 に 差 は 認 め な か っ た. 6.び ま ん性 間 質 性 陰 影 と抗HTLV-1抗 体 の 検 討 び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 有 無 で症 例 を 区 分 し て 抗HTLV-I抗 体 陽 性 率 を比 較 し た と こ ろ,沖 縄 の 陰 影 有 り群15例 中4例(26.7%)に 抗 HTLV-I抗 体 が 陽 性 で あ り,陰 影 な し群13例 中 4例(30.8%)に 陽 性 で あ っ た.同 様 に,岡 山 で は 陰 影 有 り群49例 中4例(8.2%)に 抗HTLV -I抗 体 が 陽 性 で,陰 影 な し群83例 中1例(1.2%) に 陽 性 で あ っ た.従 っ て,び ま ん 性 陰 影 の 有 無 とHTLV-I抗 体 陽 性 と の 関 連 は 明 らか で な か っ た.そ こ で,間 質 性 陰 影 を 前 述 の 野 辺 地 分 類 に従 っ て 分 類 し, I又 はIIを 呈 す る症 例(以 下, I+II), IIIま た はIVを 呈 す る症 例(以 下, III+
IV)の2群 に 分 類 し,抗HTLV-I抗 体 と の 関
連 を検 討 した(Fig. 2). III+IV群 で は 沖 縄6
Table 5 Interstitial pulmonary shadows in each histologic types.
a: , b: , c: d: see footnotes to Table 1.
例 中2例(33.3%),岡 山8例 中1例(12.5%) に 抗HTLV-I抗 体 陽 性 で あ り, I+II群 で は 沖 縄9例 中2例(22.2%),岡 山40例 中3例(7.5%) に 抗HTLV-I抗 体 陽 性 で あ り, I+II群 よ り も III+IV群 に お い て 抗HTLV-I抗 体 が 高率 で あ っ た.従 っ て 抗HTLV-1抗 体 と肺 の 線 維 化 病 態 の 関 連 が 推 察 さ れ た. 7.び ま ん 性 間 質 性 陰 影 とpX遺 伝 子 の 関 連 び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 有 無 で 症 例 を区 分 して, pX遺 伝 子 検 出 率 を 比 較 し た.陰 影 有 り群 で は沖 縄15例 中7例(46.7%),岡 山14例 中6例 (42.9%)で あ り陰 影 な し群 で は 沖 縄14例 中8 例(57.1%),岡 山24例 中1例(4.1%)で あ り, 沖 縄 に お い て は び まん 性 間 質 陰 の 有 無 とpX遺 伝 子 の 関 連 は 認 め な か っ た が,岡 山 で は 陰 影 有 り群 で 高 率 に 検 出 さ れ た.さ ら に 肺 線 維 化 とpX 遺 伝 子 の 存 在 との 関 連 を検 討 す る た め に,野 辺 地 分 類 に 従 っ て 症 例 を 区分 し て 比 較 し た(Fig. 3).沖 縄 で は, III+IV群6例 中2例(33.3%) に 対 し てI+II群9例 中5例(55.5%)で あ り, pX遺 伝 子 検 出 率 はIII+IV群 で低 値 で あ っ た. 一 方,岡 山 で はIII+IV群4例 中2例(50.0%) に 対 し, I+II群10例 中3例(30.0%)でIII+ IV群 で 高 値 で あ っ た.従 っ て,陰 影 の 性 状 とpX 遺 伝 子 の 間 に 一 定 の 傾 向 は 認 め な か っ た. 考 察 ATLL,特 に くす ぶ り型 や 慢 性 型ATLの 症 例 に種 々 の 呼 吸 器 疾 患 の 合 併 が 報 告19)さ れ て い る.木 村 ら は,抗HTLV-I抗 体 陽 性 のDPB, IIPをHABAと し て 把 握 し, HABA(IIP)症
Fig. 2 Positive rate of anti-HTLV-I antibody according to grade of fibrosing changes of lung. a: , b according to the classification of interstitial shadows by Dr. Nobechi.
Fig. 3 Positive rate of pX gene according to grade of fibrosing changes of lung. a: , b: according to the classification of interstitial shadows by Dr. Nobechi.
例 の 経 過 中 に 肺 癌 を発 症 した こ と か ら, HTLV -I感 染 と肺 の 線 維 化 さ ら に は 肺 癌 との 関 連 に 注
目 し, HTLV-I associated lung cancer (HALC)の 存 在 を 提 唱 して い る. HTLV-I感 染 に も とつ くHABAの 病 態 に 関 し て は い ぜ ん 不 明 な部 分 が 多 い が 宿 主 免 疫 応 答 に 重 要 な働 きを す る リン パ 球 機 能 が 修 飾 さ れ こ れ ら リン パ 球 が 細 気 管 支 肺 胞 領 域 へ 集 積 し, IIPあ る い はDPB 様 の 病 像 を形 成 し て い る 可 能 性 を述 べ て い る8).
今 回,肺 癌 にお け るHTLV-I感
染 とび まん
性 の 間質性 肺病 変 との関連 につ いて検 討 を行 っ
た.対 象症 例 は沖 縄31例,岡 山140例 で肺 癌組 織
型 は 当科 入院例 にお い て小細 胞癌 が 高率 で あ っ
た.こ れ は 当科入 院症 例 の 多 くが手術 適 応 の な
い進行 肺 癌症 例 の ため と思 われ た.肺 癌 症例 に
おけ る間 接蛍 光抗 体法 に よ る抗HTLV-I抗
体
陽性率 は,肺 癌症 例全例 で は沖 縄,岡 山の 両 地
域 とも一 般健 常 人 よ り高 率 で あ った. Asouら
は, 40歳 以 上 の 悪 性 腫 瘍 患 者 中 に お け る 抗 HTLV-I抗 体 陽 性 率 は 同 じ地 域 の 健 常 人 の 抗 HTLV-I抗 体 陽 性 率 と比 較 し有 意 に 高 率 で あ る こ と を報 告20)し て い る.さ ら に 抗HTLV-I抗 体 と肺 癌 組 織 型 と の 関 連 で見 た場 合,沖 縄,岡 山 の 両 地 域 で 非 小 細 胞 癌,特 に 腺 癌,扁 平 上 皮 癌 に 抗 体 陽 性 例 が 多 く認 め られ た.く す ぶ り型 ATLに お け る 多 臓 器 癌 の 合 併 に つ いて は 以 前 よ り報 告21)が あ り,そ の 原 因 と し てHTLV-I感 染 リン パ 球 に 組 み 込 ま れ た ウ イ ル ス 遺 伝 子 の 発 現 に よ り リンパ 球 機 能 特 にT-cell機 能 が 崩 壊 し, 個 体 の 免 疫 不 全 を き たす こ と に よ り 多機 臓 癌 の 発 生 を 高 め て い る と考 え ら れ て い る22).しか し な が ら, HTLV-I感 染 に よ る免 疫 監 視 機 構 の 障 害 の み が 発 癌 の 要 因 で は な く, HTLV-Iが 肺 線 維 化 に 関 与 し,線 維 化 病 態 を母 地 と して の 発 癌 を 考 慮 す る必 要 が あ る と思 わ れ る.
HTLV-Iの 遺 伝 子 に はgag, pol, env, long terminal repeat(LTR)とenvと3'LTRの 問 にpXと い わ れ る遺 伝 子 領 域 が 存 在 して お り, gag遺 伝 子 は ウ イ ル ス粒 子 を構 成 す る ウ イ ル ス 構 造 物 を, pol遺 伝 子 は 逆 転 写 酵 素 な どの 各 種 酵 素 を コー ドして お り, env遺 伝 子 は 感 染 の 際 にreceptorと 結 合 す る リガ ン ドとな る蛋 白 を コ ー ド して い る23).さ ら にpX遺 伝 子 は ウ イ ル ス 遺 伝 子 発 現 に 際 して2回 のsplicingに よ り40kd のTaxと, 27kdのREX, 21kdの 少 な く と も 3つ の 蛋 白 をつ く る こ とが 知 られ て い る.こ の 中 で 特 にTaxは ウ イ ル ス の 転 写 活 性 因 子 で, 自 ら のLTRに 作 用 し て 転 写 を 活 性 化 す る と 同 時 に トラ ン ス 活 性 化 作 用 に よ り細 胞 遺 伝 子 中 の サ イ トカ イ ン(IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF), 細 胞 転 写 因 子(IL-2R, c-fos)な ど を 活 性 化 す る こ と が 知 ら れ て い る. Hatanakaら は ラ ッ ト 及 び マ ウ ス の 線 維 芽 細 胞 株 にTax遺 伝 子 を導 入 して こ れ ら を 過 剰 発 現 させ る こ と に よ り本 細 胞 をtransformし て コ ロニ ー を 形 成 せ しめ,さ ら に ヌー ドマ ウ ス に 移 植 す る こ と に よ り高 率 に 腫 瘍 化 の お こ る こ と を 報 告24)し て い る.即 ち HTLV-I感 染 リ ンパ 球 で はIL-2Rが 過 剰 発 現25)して お り ま た,ヒ トIL-2, IL-2R遺 伝 子 を 組 み 込 ん だtransgenic mouseが 高 率 に 肺 に 線 維 化 を 惹 起26)す る. Tax遺 伝 子 を導 入 し た transgenic mouseで は 線 維 肉 腫27),神 経 の Schwann細 胞 腫28)な ど の,間 葉 系 由 来 腫 瘍 の 発 症 を認 め て い る.従 っ て, HTLV-Iの 遺 伝 子 産 物 で あ るTaxに よ り活 性 化 さ れ るサ イ トカ イ ン の 産 生, IL-2Rな ど の 細 胞 側 転 写 因 子 活 性 化 の ため 肺 の 線 維 化,さ らに はHTLV-I感 染 細 胞 のtransformや 腫 瘍 発 生 自体 にHTLV-I感 染 の 関 連 し て い る可 能 性 が 考 え ら れ た.今 回 の 検 討 では,沖 縄 と岡 山 の 両 地 域 にお いて 抗HTLV -I抗 体 と間 質 性 陰 影 の 出 現 頻 度 との 関 連 に 差 は な か っ た が,肺 線 維 化 の 進 行 した 症 例 で は 抗 体 陽 性 率 の 高 い傾 向 が あ っ た. 一 方,肺 線 維 化 病 変 を背 景 とす る肺 癌 の 発 症 に 関 し て は,こ れ ま で 特 発 性 肺 線 維 症 に しば し ば 肺 癌 が 合 併 す る こ と が 報 告 さ れ て い る.そ の 後 も,肺 線 維 症 に 高 率 に 肺 癌 の 発 生 を 認 め る報 告 が な さ れ て お り, Turner-Warwickら は特 発 性 肺 線 維 症 に お い て9.8%の 肺 癌 合 併 を 認 め て お り一 般 の 発 症 率 と比 べ14.1倍 高 率 で あ っ た こ と を 報 告29)し て い る.本 邦 に お け るIIPと 肺 癌 の 合 併 に つ い て は7.8%30)か ら65.2%31)と 様 々 の 報 告 が さ れ て い る.今 回 検 討 し た 肺 癌 患 者 に お け る び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 頻 度 は 肺 癌 診 断 時 の 胸 部X線 像 に 基 づ い て 評 価 し た もの で あ り,必 ず し も全 例IIPの 経 過 中 に 発 症 し た 肺 癌 で は な い. しか し な が ら沖 縄51.7%,岡 山37.1%の 陰 影 合 併 は 高 率 で あ っ た. Spain32)ら は 慢 性 間 質 性 肺 炎 あ る い は 肺 線 維 症 に お い て,肺 癌 の 合 併 す る機 序 と し て 以 下 の5項 目 を挙 げ て い る. 1.両 者 が 無 関係 に 共 存 す る もの, 2.肺 の 線 維 化 が 腫 瘍 の 二 次 的 変 化 と して 発 症 した もの, 3.両 者 が 共 通 の 因 子 を 基 盤 と し発 生 した もの, 4.間 質 性 肺 炎, 肺 線 維 症 を 基 盤 と し て 発 生 した 肺 癌, 5.肺 線 維 化 組 織 な い し過 形 成 上 皮 の 癌 原 性 物 質 に 対 す る 感 受 性 の 亢 進 な どが あ る.又IIPに 肺 癌 合 併 の 多 い 原 因 と してIIPに お け る免 疫 異 常 の 関 与 も 指 摘33)さ れ て お り,既 に 述 べ たHTLV-Iに よ るT-cellの 機 能 異 常 が これ らの 肺 癌 発 症 に 関 連 し て い る もの と考 え ら れ た.さ ら にIIPに 合 併 す る肺 癌 組 織 型 は 一 般 の 肺 癌 と差 が 無 い と考 え ら れ て い る34).し か しな が ら,肺 病 変 局 所 に お い て は 腺 上 皮 化 生 や 扁 平 上 皮 化 生 を し ば しば 伴 っ て い る こ と は よ く知 られ て お り35) 36),これ ら を母
地 と した 肺 癌 発 症 が 推 定 され て い る.今 回 の 検 討 で もび まん 性 間 質 性 陰 影 の 有 無 で 区分 し た肺 癌 組 織 型 に 差 は 認 め な か っ た.し か し な が ら特 に 岡 山 に お い て は 対 象 症 例 に 小 細 胞 癌 が 多 く認 め ら れ た に も関 わ ら ず,抗HTLV-I抗 体 陽 性 の 肺 癌 で は 非 小 細 胞 癌 が 高 率 に 認 め られ,沖 縄 の 肺 癌 に お い て も同 様 で あ っ た.従 っ て, HTLV -I感 染 が 肺 癌 発 症 に お い て 非 小 細 胞 癌 と して の 組 織 型 特 異 性 を持 っ て い る 可 能 性 が 考 え られ た. PCR法 を 用 い たpX遺 伝 子 の 検 索 で は 沖 縄 の 肺 癌 症 例 の48.3%,岡 山 で は17.9%にpX遺 伝 子 の 存 在 が 証 明 さ れ た.両 地 域 と も間 接 蛍 光 抗 体 法 に よ る抗 体 陽 性 率 よ り もpX遺 伝 子 が 高 率 に 存 在 して い た.こ れ は 各 宿 主 にお い てHTLV -I感 染 か ら抗 体 産 生 に 至 る まで の 多 様 な 感 染 状 態 を反 映 し て い る と考 え ら れ た.古 木 ら は,妊 婦 を対 象 に し て 間 接 蛍 光 抗 体 法 とPCR法 を 用 いHTLV-I感 染 に つ い て検 索 し,抗 体 陰 性 の キ ャ リア ー の 存 在 は 稀 で あ る と報 告37)して い る. 今 回,抗HTLV-I抗 体 陽 性 例 で は 全 例PCR法 に よ りpX遺 伝 子 が 検 出 さ れ た が, HTLV-I関 連 反 応 陽 性 例 で 約30%,さ ら に は 抗 体 も関 連 反 応 も認 め な い 陰 性 例 に お い て も沖 縄 で27.8%, 岡 山 で3.8%にpX遺 伝 子 が 検 出 さ れ た.今 回 対 象 と し た 肺 癌 症 例 は 高 齢 者 が 多 く,抗HTLV-I 抗 体 に 関 して は こ れ ま で 若 者 年 群 よ り高 齢 者 群 に お い て 高 い 陽 性 率 が 報 告38)され て い る.従 って, 肺 癌 患 者 で あ っ た た め に,免 疫 能 の 低 下 か ら抗 体 産 生 が 障 害 さ れ て い る可 能 性 も考 え られ た. ま た, Imajo39)ら も抗HTLV-I抗 体 陰 性 肺 癌 患 者 リン パ 球 中 よ りPCR法 を用 いHTLV-I特 異 的pX遺 伝 子 の 存 在 を証 明 して い る.今 回, 抗HTLV-I抗 体 と肺 癌 組 織 型,肺 線 維 化 の 進 行 度 との 間 に 一 定 の 傾 向 が 認 め ら れ た が, pX遺 伝 子 との 関 連 は 明 らか で は な か っ た.従 っ て, HTLV-I感 染 は 宿 主 側 の 免 疫 能 に 対 応 して様 々 な感 染 状 態 に あ る と考 え ら れ,肺 線 維 化 病 変 の 形 成 か ら肺 癌 発 症 に 至 る 過 程 に は ウ イ ル ス の integrationに 伴 う ウ イ ル ス 遺 伝 子 発 現,特 に 前 述 のTax,さ ら に はTaxに 誘 導 され たIL-2 Rに 代 表 さ れ る細 胞 側 転 写 因 子 の 発 現 の 有 無 が 関 係 す る と考 え られ た. 肺 癌 患 者 に お い てHTLV-Iの 感 染 を 抗 体 の 産 生 と ウ イ ル ス遺 伝 子 の 存 在 に つ い て,び まん 性 間 質 性 肺 病 変 と の 関 連 で 検 討 し,一 部 に は HALCと 考 え られ る患 者 群 の 存 在 が 推 察 さ れ た. 結 論 沖 縄 と岡 山 両 地 域 の 肺 癌 患 者 にお け るHTLV -I感 染 に つ い てIF法 とPCR法 を用 い 検 索 し, び ま ん 性 間 質 性 肺 病 変 との 関 連 を 検 討 した. 1.肺 癌 症 例 中抗HTLV-I抗 体 陽 性 率 は 一 般 健 常 者 の そ れ よ り も高 率 で あ り, PCR法 を用 い pX遺 伝 子 を 検 索 し た 場 合 さ ら に 高 感 度 に HTLV-I感 染 の 証 明 が 可 能 で あ っ た. 2.抗HTLV-I抗 体 と肺 癌 組 織 型 との 関 わ り で み る と腺 癌,扁 平 上 皮 癌 が 高 率 に 認 め ら れ た が, pX遺 伝 子 の 存 在 と肺 癌 組 織 型 に 関 連 は み ら れ な か っ た. 3.抗HTLV-I抗 体 の 有 無 と び ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 出 現 頻 度 に 差 は み ら れ な か っ た が,肺 線 維 化 の 進 行 した症 例 に お い て は 抗HTLV-I抗 体 陽 性 率 が 高 値 で あ っ た. pX遺 伝 子 の有 無 とび ま ん 性 間 質 性 陰 影 の 出 現 頻 度,線 維 化 の 進 行 度 と は い ず れ も一 定 の 傾 向 が み られ な か っ た. 以 上 よ り,抗HTLV-I抗 体 の 存 在 と肺 線 維 化 の 進 行 さ ら に は 腺 癌,扁 平 上 皮 癌 の 発 症 の 間 に 関 連 が 示 唆 さ れ た. 稿 を終 え るに あ た り,症 例 を提 供 頂 い た琉 球 大 学 第 一 内科 斎 藤 厚 教 授,始 終 ご指 導 御校 閲 を賜 っ た恩 師 木 村 郁郎 教 授 に 深 甚 の 意 を表 す る と共 に直 接 ご指 導 頂 いた多 田慎也 講 師,今 城健 二 先 生に深 謝 致 します. (本文 の要 旨 は第34回 日本 肺 癌 学 会 総会 に お いて発 表 した.)
文
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