DIABETES 2 型糖尿病治療における新しい ADA/EASD Position Statement: 患者中心のアプローチ The New ADA/EASD Position Statement on Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes

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Presented at the

◦ 糖尿病の診断後早期のHbA1c低下が

将来の死亡・心筋梗塞のリスクを決める： UKPDSのlegacy effectの解析から

Marcus Lind, MD

University of Gothenburg, Sweden

◦ 糖尿病と慢性腎臓病に関するガイドライン改訂

Rudy Bilous, MD

Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK

◦ 2型糖尿病患者に対するシタグリプチンと

メトホルミンのGLP-1および インクレチン効果に及ぼす影響

Irfan Vardarli, MD

Diabeteszentrum Bad Lauterberg, Garmany

◦ メトホルミンは高濃度グルコース下での fetuin A産生を抑制する Rudy J. Valentine, MD Boston University,USA ◦ 2型糖尿病治療における新しいADA/EASD Position Statement: 患者中心のアプローチ Silvio E. Inzucchi, MD

Yale School of Medicine, USA

◦ 高血圧と糖尿病：最新のガイドラインとエビデンス

Suzanne Oparil, MD

University of Alabama at Birmingham, USA

Peter M. Nilsson, MD

Lund University, Sweden

◦ 2型糖尿病患者における食後のインクレチン、

インスリンおよびグルカゴン分泌に及ぼす シタグリプチン単剤およびメトホルミン併用の影響

Jose de Jesus Garduno Garcia, MD

University of Texas Health Science Center School of Medicine,USA

Distribution supported by

◦記載されている薬剤の使用にあたっては添付文書をご参照下さい。 ◦HbA1c は NGSP 値による表示です。 日本語版制作日本語版問い合わせ先：メディカルカウンシル Tel：03-5430-9238

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Silvio Inzucchi �� S� �o�i�ion S�� S� �o�i�ion S��S� �o�i�ion S�� m�n� の解説動画を、大日本住友製薬医療情報サイト

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2012 年 4 月に、ADA（米国糖尿病学会）/EASD（欧州糖尿病学会）による 2 型糖尿病治療の新たな Position Statement （合同声明）が発表され（Inzucchi SE. Diabetes Care 2012; 35:

1364、Diabetologia 2012; 55: 1577）、患者中心の個別化治療が強調されている。Position Statement 策定委員会（Writing Group）の共同委員長を務めた Silvio Inzucchi 氏（Yale School of Medicine、米国）が、改訂の背景や新しい合同声明が目指す治療などについて講演を行った。 ■ なぜガイドライン改訂が必要だったのか まず Inzucchi 氏は、ガイドライン改訂に至った背景を解説した。糖尿病治療薬は、ここ 10 数年間で米国において 9 種類もの新しいクラスの薬剤が承認され（日本未発売の薬剤も含む）、臨床現場で数多くの薬剤が使用できるようになった。しかし、各薬剤の役割は明確ではなく、新規薬剤の安全性に関する懸念が高まりつつあった。さらに、近年の ACCORD や ADVANCE などの大規模臨床試験の結果から、大血管合併症に対する強化血糖降下療法のリスクとベネフィットに関する新しいデータが明らかになった（Skyler JS. Diabetes Care 2009; 32: 187、N Engl J Med 2011; 364: 818）。また一方では、プライマリケアの現場から、「患者中心の治療」と「個別化治療」に関する議論が高まっていた。こうした背景に基づき、今回 ADA と EASD の 2 学会による 2 型糖尿病治療に関する合同声明の発表に至った。 ■ 患者中心の治療と個別化治療 今回の改訂は、「患者中心の治療」という考え方を取り入れたことで従来の治療ガイドラインとは大きく異なる。Inzucchi 氏によると、患者中心の治療とは「個々の患者のニーズや価値観、嗜好を尊重した治療」である。治療上の意思決定は患者の価値観に基づき、患者の視点で行われるべきであり、この患者中心の治療は、糖尿病のような慢性疾患の管理において基本となる考え方である。医師と患者はお互いに治療に関する情報を共有し、治療薬の選択や生活習慣の改善に関して十分なコンセンサスを得る必要がある。患者が主体的に意思決定に参加することにより、治療のコンプライアンスの向上も期待できる。新しい合同声明のもう一つの特徴は「個別化治療」であり、治療目標の設定や第一選択薬以降の治療において、患者の病態やニーズを考慮した選択肢が設けられている。そして高血糖管理へのアプローチについては、治療目標に関して HbA1c 6.0 ～ 6.5％の厳格な治療か、HbA1c 7.5 ～ 8.0％の緩徐な治

2 型糖尿病治療における新しい ADA/EASD Position Statement：

患者中心のアプローチ

The New ADA/EASD Position Statement on Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: State of the Art Lecture CT-OR08

健康的な食事、体重管理、身体活動の増加 初期単剤療法 ２剤併用療法 3剤併用療法 より複雑なインスリン療法 メトホルミン メトホルミン メトホルミン メトホルミン メトホルミン メトホルミン + + + + + チアゾリジン薬 SU薬 DPP-4阻害薬 GLP-1受容体_作動薬 _{（通常基礎）}インスリン 高低 不変∼低下 消化器症状、乳酸アシドーシス 低高 中等度 増加 低血糖 低 有効性（↓HbA1c） 低血糖 体重 副作用 費用 有効性（↓HbA1c） 低血糖 体重 主な副作用 費用高低増加 浮腫、心不全、 骨折低中間低不変まれ高高低減少 消化器症状 高最高高増加 低血糖 様々 3ヵ月以内にHbA1c目標値を達成しない場合、2剤併用療法を行う ※速攻型インスリン分泌促進薬はSU薬の代わりに用いることが出来る。食事の時間が 不規則な患者やSU薬投与時、次回の食事前に低血糖が発現する患者に使用を検討する。 図 1　 ��S� �o�i�ion S��m�n� ： 2 型糖尿病の血糖降下療法 G�n�r�l R�comm�nd��ion�

Adapted with permission from Inzucchi SE. Diabetes Care 2012; 35:1364.

検索スマートフォンや i��d 等での視聴は、こちらの QR コードからアクセスできます。 https://ds-pharma.jp/product/metglco/ ※ 閲覧�は大日本住友製薬医療情報サイトへの会員登録が必要です。 メトグルコ錠

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療を選択するのか、その判断の基準として①患者の治療に対する態度や意欲、②低血糖やその他の有害事象のリスク、③ 罹病期間、④平均余命、⑤重大な併存疾患の有無、⑥血管合併症の有無、⑦社会的なリソースや支援の有無の 7 つを示し（Ismail-Beigi F. Ann Intern Med 2011; 154: 554）、治療目標の

個別化について具体的に説明している。 ■ 第一選択薬メトホルミンの後に 5 つの治療選択肢 血糖降下療法の指針については、第一選択薬には 2008年に発表された前回のアルゴリズムと変わることなくメトホルミンが推奨され、3 ヶ月以内に HbA1c の目標値に達しない場合には、2 剤併用療法の選択肢を 5 つ設け、治療の個別化が図 れるようにしている（図 1）。例えば、経済的事情から治療コス トをできるだけ抑えたい患者では、SU 薬と基礎インスリンを併用する治療を選ぶことができる。また、SU 薬の替わりとして速効型インスリン分泌促進薬（メグリチニド）の使用にも言及しており、食事の時間が不規則な患者や SU 薬では次回の食事前に低血糖となるような患者では、速効型インスリン分泌促進薬が使用できるなど、きめ細かい治療選択肢が示されている。一方で、非常に治療意欲の高い患者には生活習慣の改善や運動のみによる非薬物療法で血糖を維持することも選択できる。 Inzucchi 氏は、「2008年発表の治療アルゴリズムと比べ、 2012 年の新しい合同声明はアルゴリズムで治療を決めるよう ■ 糖尿病、高血圧、慢性腎臓病を合併した患者の第一選択薬 米国の高血圧診療ガイドライン JNC 8 策定委員会の共同委員長を務める Suzanne Oparil 氏（University of Alabama at Birmingham、米国）は、糖尿病合併高血圧患者の降圧療法において、どのクラスの薬剤が第一選択薬となり得るか過去のエビデンスから考察を行った。

Oparil 氏はまず、ADA の Standards of Medical Care 2012 年版の降圧治療ガイドライン（表 1）を紹介し、そのエビデン スとして UKPDS（United Kingdom Prospective Diabetes Study）と ALLHAT （Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial）の結果をレビューした。UKPDS38 では高血圧合併 2 型糖尿病患者1,148 名のうち、厳格降圧（＜ 150/85mmHg）群 758 名をアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬（カプトプリル）群またはβ遮断薬（アテノロール）群に無作為化割付けを行ったが、2 治療薬群間でなものではない」と述べ、新ガイドラインのポイントとして以下の 7 点を強調した。 ①血糖の目標値と治療法は個別化されなければならない。 ②食事、運動、教育はいかなる 2 型糖尿病治療プログラムにおいても基本である。 ③禁忌でない限り、メトホルミンが第一選択薬である。 ④メトホルミン単剤で目標値に達しない場合、メトホルミンに追加する薬剤を決めるデータは限られており、副作用を最小限とした 1 ～2 種類の経口薬や注射薬の併用療法を考慮する。 ⑤最終的には多くの患者で、インスリン単独またはインスリンと他の治療薬との併用療法で血糖値を維持することになるだろう。 ⑥治療の意思決定は患者の嗜好やニーズ、価値観を考慮して行う。 ⑦治療は包括的な心血管系リスクの軽減に焦点をあてる。最後に、この新しい合同声明を検証するために、メトホルミンによる治療にも関わらず HbA1c が 6.5 ～ 8.5％の患者を対象に、SU 薬、DPP-4 阻害薬、GLP-1 受容体作動薬、インスリンとの併用療法に割り付けた 6,000 例規模の臨床試験 GRADE （Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Compara-tive EffecCompara-tiveness Study）が計画されていることを Inzucchi 氏は紹介した。

高血圧と糖尿病：最新のガイドラインとエビデンス

New Lessons in Hypertension and Diabetes: An Update on Clinical Trials and Clinical Guidelines: Symposium CT-SY12

表 1 �� 降圧治療ガイドライン ◦糖尿病および高血圧合併患者の薬物療法には ACE 阻害薬と ARB を使用すべきである。一剤に忍容性がない場合はもう一剤を代替とする（Level C）* ◦_{降圧目標に達するには、一般的に多剤併用療法（2 ～ 3} 剤を最大用量で投与する）を要する（Level B） ◦_{ACE 阻害薬、ARB、または利尿薬による治療時には、腎機} 能および血清カリウム値をモニターすべきである（Level E） ◦_{糖尿病および慢性高血圧を合併した妊娠中の患者には、}

ACE 阻害薬および ARB は禁忌である（Level E）

Standards of Medical Care in Diabetes 2012, Diabetes Care 2012: 35(supple 1), S29

*A: 無作為化比較試験によるエビデンス　B: ケース・コントロール研究またはコホート研究によるエビデンス　C: 十分にコントロールされていない臨床試験からのエビデンス　E: エキスパート・コンセンサスまたは臨床経験

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の推奨に、糖尿病および CKD を合併した高血圧患者の第一選択薬として ARB または ACE 阻害薬が位置づけられている。（http://www.kdigo.org/）。以上の講演をまとめて Oparil 氏は、「蛋白尿を伴う CKD の合併が認められない糖尿病合併高血圧患者では、第一選択薬として一つのクラスの降圧薬を選ぶエビデンスは乏しい。しかし、CKD を合併した患者では ACE 阻害薬や ARB が第一選択薬となり、糖尿病合併高血圧患者では降圧目標に到達するには 2 剤以上の降圧薬が必要となる」と述べた。 ■ 糖尿病合併患者�おけ�降圧目標

Peter M. Nilsson 氏（Lund University、スウェーデン）は、欧米のガイドラインにおける糖尿病合併高血圧患者の降圧目標に関してレビューした。ACCORD-BP の結果によると、収縮期血圧（SBP）＜120mmHg とした厳格療法群と、SBP ＜ 140mmHg とした標準療法群では、両群間で心血管疾患や死亡率に有意な差は認められず、脳卒中のリスクは厳格療法群で有意（p=0.01）に低下した（N Engl J Med 2010; 362: 1575） （図 3）。このエビデンスに基づき、欧州高血圧学会（ESH）で は個々の糖尿病患者に応じた降圧目標を推奨している。新規に診断された 2 型糖尿病患者では厳格なリスクファクターの管理が治療目標であるが、罹病歴が長く合併症の多い高齢者では SBP 140mmHg 以下が妥当とされている。一方、ESH では高血圧治療を開始すべき時期に関して、血圧≧ 140/90mmHgであるか、さらに低い血圧であっても、微量アルブミン尿などの標的臓器障害の兆候がみられれば治療開始するとしている。正常血圧の 2 型糖尿病患者でも仮面高血圧の診断に 24 時間血圧測定を薦めている。心血管疾患予防に関する欧州ガイドライン（Perk J. Eur Heart J 2012; 33: は降圧効果、糖尿病または心血管疾患関連イベント、さらに腎機能への影響に差は認められなかった。 ALLHAT は、早期中断されたα遮断薬群を除く33,357 名の高血圧患者をサイアザイド系利尿薬（クロルタリドン）、Ca 拮抗薬（アムロジピン）、または ACE 阻害薬（リシノプリル）に無作為化割付けし、そのうち糖尿病合併患者は 12,063 名であった。心血管疾患および末期腎不全（ESRD）の発症頻度は、糖尿病合併患者と非合併患者では差がなく、利尿薬群に比べ、Ca 拮抗薬群では心不全の発症リスクが高く、ACE 阻害薬群では脳卒中、心不全、および複合心血管疾患の発症リスクが高いという結果であった。しかし Oparil 氏は、ALLHAT では慢性腎臓病（CKD）や尿蛋白を有する患者に着目していないことを指摘し、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）の糖尿病性腎症に及ぼす影響を検討した 2 つの臨床試験を紹介した。まず、IRMA 2（Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria ）は、微量アルブミン尿（尿中アルブミン排泄率 20 ～200μg/ 分）を呈する 2 型糖尿病合併高血圧患者（＞135/85mmHg）を対象とし、イルベサルタンの投与により腎保護作用が得られるのかを検証した無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。その結果、イルベサルタンは顕性腎症の発症を有意（p=0.001） に抑制し（図 2）、尿中アルブミン排泄量も減少させた（Parving HH. N Engl J Med 2001; 345: 870）。RENAAL（Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes With the An-giotension Ⅱ Antagonist Losartan）の結果からも、ロサルタンの追加により一次エンドポイント（血清クレアチニン値の倍化、ESRD、死亡）を有意（p=0.02）に抑制したことが示された（Brenner BM. N Engl J Med 2001; 345: 861）。これらの結果から、KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes ）

20 15 10 5 0 0 3 6 12 18 22 24 (%) 糖尿病性顕性腎症の累積発症率プラセボイルベサルタン 150mg* イルベサルタン 300mg** 追跡期間（月） *p=0.06、vs. プラセボ **p=0.001、vs. プラセボリスク減少率 p 値ハザード比 (95% CI) –13% 0.25 –12% 0.20 –41% 0.01 +6% 0.74 +19% 0.55 –6% 0.50 0.5 1.0 2.0 平均 119.3 mmHg 平均 133.5 mmHg 厳格療法群が良好標準療法群が良好一次エンドポイント非致死性心筋梗塞脳卒中心血管死亡総死亡うっ血性心不全

Adapted with permission from Parving HH. N Engl J Med. 2001; 345: 870. Adapted with permission from N Engl J Med. 2010; 362:1575.

図 2　 IRM� 2：2 型糖尿病合併の高血圧患者�おけ�顕性腎

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1635）では、糖尿病合併患者の降圧治療を正常高値（130 ～ 139/85 ～ 89mmHg）から開始することを支持するエビデンスはないとしている。それに対し、ADA では SBP ＜ 130mmHg、拡張期血圧（DBP）＜80mmHg を降圧目標としているが、SBP の目標値は個々の患者の特徴や治療への反応を考慮して設定することが望ましいとも記載している（Standards of Medical Care in Diabetes 2012）。さらに、13 の無作為化試験のメタ解析より、2 型糖尿病および空腹期血糖異常の患者では、より積極的な降圧治療（SBP 血糖値の恒常性維持のためにインクレチンが重要な役割を担っていることが、近年認識されているが、DPP-4 阻害薬を単剤あるいはメトホルミンと併用投与した場合の血糖降下作用のメカニズムについてはまだ十分な解明がなされていない。 Jose de Jesus Garduno Garcia 氏（University of Texas、米国）らは、2 型糖尿病患者におけるシタグリプチンまたはメトホルミン単剤あるいはそれらの併用投与による治療が消化管ホルモンや血糖動態へ及ぼす影響について検討した。本研究は、診断から1 年未満の 2 型糖尿病患者 16 名（年齢 47 ± 10 歳、男性 9 例、BMI 34 ± 5 kg/m2_{、HbA1c 値 8.8 ±} 1％）をプラセボ群、メトホルミン群、シタグリプチン群、シタグリプチン＋メトホルミン併用群に無作為化割付けし、4 週間の治療を行った。2 週間の休薬期間をおいた後、食事負荷試験（600kcal、たんぱく質 20g、脂肪 25g、グルコース 75g）を行ない、空腹時血糖、インスリン、およびグルカゴンのほか、インクレチン（活性型 GLP-1 と GIP）、インスリン分泌率（血漿中の C-ペプチド分泌動態から deconvolution 解析）の測定を行なった。＜130mmHg）は大血管症や細小血管症（心、腎、網膜）のリスク低下にベネフィットはなく、重篤な有害事象の頻度が高まることも示唆され、SBP の目標値は 130 ～ 135mmHg が望ましいと報告されている（Bangalore S. Circulation 2011; 123: 2799）。これらのエビデンスに基づき、Nilsson 氏は「新しいガイドラインの多くは、降圧目標＜140/90 mmHg とし、糖尿病や CKD を合併した患者では 130/80 mmHg 未満とされる（Flynn C. Curr Hypertens Rep 2011; 6: 452）」と述べた。

まず、食事負荷試験後６時間までの血糖値上昇の血糖曲線下面積（incremental AUC）で評価した食後血糖値の上昇 は、併用群で最も抑制された（表 2）。空腹時血漿インスリン 濃度はいずれの治療群でも差はなかったが、食事負荷試験後 180 分間のインスリン分泌率は併用群で高い傾向が認められた（ピーク・インスリン分泌率）（表 2）。 また、空腹時血漿グルカゴン濃度は 4 群間で差はなかったが、食事負荷試験におけるグルカゴン濃度の減少は併用群で有意に大きいことが示された（p ＜ 0.05 vs.プラセボ群）（表 2）。 血漿中 GIP 濃度には 4 群間に差はなかったが、食事負荷試験による GLP-1 の血漿中濃度下曲線（AUC）は併用群で最も増加した（p ＜ 0.05 vs. プラセボ群）。以上の結果から、Garcia 氏は「シタグリプチンとメトホルミンはともに単剤で空腹時および食後血糖値の改善効果をもたらすが、併用によりさらにその効果は増強した。この併用による血糖コントロールの改善は、GLP-1 の血漿中濃度の上昇によるインスリン分泌の増加とグルカゴンの抑制によりもたらされると考えられる」と述べた。

2 型糖尿病患者における食後のインクレチン、インスリンおよびグルカゴン分泌

に及ぼすシタグリプチン単剤およびメトホルミン併用の影響

Postprandial Incretin, Insulin and Glucagon Secretion in T2Dm Patients Treated with Sitagliptin Alone or in Combination with Metformin: Poster 1155-P

表 2 結果のまとめ 併用群 メトホルミン群 シタグリプチン群 プラセボ群 p 値 空腹時血糖 (mg/dL) 125 ± 2* 149 ± 3 154 ± 3 161 ± 4 <0.05 食事負荷試験後の平均血糖値 (mg/dL) 155 ± 9* 181 ± 11 182 ± 15 208 ± 15 <0.01 ピーク・インスリン分泌率 (pmol/kg・min) 12.3 11.0 ± 1.3 11.2 ± 1.2 10.2 ± 1.2 グルカゴン濃度減少率（％）（食事負荷試験時） 29* 17 21 21 <0.05 食事負荷試験前の GLP-1 濃度（pg/mL） 121 ± 7* 28 ± 6 78 ± 15 32 ± 6 <0.05 *p 値：併用群 vs. プラセボ群

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UKPDS（United Kingdom Prospective Diabetes Study）の 10 年間追跡研究の結果から、強化療法群と従来療法群の HbA1c にはほとんど差がなかったにもかかわらず、強化療法群の患者では大血管症のリスク低下が 10 年経過した後でも観察された（N Eng J Med 2008; 359: 1565）。Marcus Lind 氏（University of Gothenburg, スウェーデン）は、この「legacy

effect （遺産効果）」について統計学的モデルを当てはめ、大血管症のハザード比を HbA1c の変動から検討し、糖尿病診断早期からの HbA1c の改善がその後長年にわたる心筋梗塞や死亡リスクの低減に寄与することを明らかにした。 ■ 糖尿病診断後すぐに HbA1c を 1％下げると、20 年後の死 亡リスクを 24.7％減少させる UKPDS で明らかにされた遺産効果とは、追跡研究開始時の 1997 年では従来療法群に対する強化療法群の心筋梗塞発症のハザード比が 0.84（p=0.052）であったものが、2007 年でも 0.85（p=0.014）であり、また、総死亡のハザード比についても 1997 年では 0.94（p=0.44）であったものが、2007 年では 0.87 （p=0.006）となり、強化療法群における大血管症に対するベネフィットが、HbA1c にほとんど差のない 10 年後においても持続して観察されたことである。今回の研究の目的は、過去の HbA1c の経過が後年の心筋梗塞や死亡のリスクにどの程度影響を及ぼすのか、また、診断後早期の HbA1c 推移が時間の経過とともにどのような影響を及ぼすのか解明することである。 Lind 氏は、UKPDS の 3,849 名のデータを用い、0 ～ 20 年における死亡と心筋梗塞に対する連続ハザード関数を、 HbA1c、年齢、性別、治療群との関連から計算し、総死亡を予測するモデルを作成した。このモデルを用いて生存曲線を作成し、それが実際の観察値によるカプラン・マイヤー曲線とほぼ重なることを確認した。このモデルを用いて死亡リスクを予測すると、診断後早期に HbA1c を 1％低下させた場合、15 年および 20 年後の死亡リスクはそれぞれ 21.0％、24.7％減少させるが、診断から10 年経過してから HbA1c を 1％低下させた場合、死亡リスクの減少は 7.1％と14.1％であった（図 4）。 この結果を基に、50 歳で 2 型糖尿病と診断され、診断時の HbA1c が 8％の男性に当てはめると、診断から10 年後に HbA1c を 7％に低下させた場合、70 歳までの死亡確率を 6.6％低下させるにすぎないが、診断後早期に HbA1c を 7％に低下させた場合は 70 歳までの死亡確率は 18.6％低下することにな る（図 5）。

Lind 氏は、「UKPDS のデータから、早期の HbA1c の改善が死亡や心筋梗塞のリスク低下に寄与することが確認された。2 型糖尿病の診断からなるべく早期に治療を開始し、良好な血糖コントロールを達成し維持することで、長期にわたり合併症のリスクを最小限に抑えることができる」と述べた。図 5　新規 2 型糖尿病患者（50 歳、Hb�1c 8%、男性）の Hb�1c を診断後直ち�低下させた場合と 10 年経過してから低下させた場合の 70 歳までの死亡確率�及ぼす影響 50歳 60歳 70歳 診断後直ちに HbA1c を 7％に低下診断後 10 年経過してから HbA1c を 7％に低下死亡確率の低下 -6.6％死亡確率の低下 -18.6％図 4　 2 型糖尿病患者で Hb�1c を 1％低下させ�こと�� 死亡リスクへの影響 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 （年） 5 10 15 20 –14.1% –24.7% –21.0% –7.1% 診断後 10 年経過してから HbA1c 低下診断後直ちに HbA1c を低下死亡に対するオッズ比

糖尿病の診断後早期の HbA1c 低下が将来の死亡・心筋梗塞のリスクを

決める：UKPDS の legacy effect （遺産効果）の解析から

Time-dependent Relationship Between HbA1c and Subsequent Death or Myocardial Infarction May Explain the Ukpds Legacy Effect: Late Breaking Session 146-LB

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この改訂は、糖尿病および CKD 患者に対して脂質低下療法が糸球体濾過速度の改善にほとんど影響を及ぼさなかったという数々の臨床試験の結果に基づいている。Study of Heart and Renal Protection（SHARP）試験によると、スタチンによる LDL- コレステロールの低下は、糖尿病患者における主要な動脈硬化イベントの発症を減少させたが、死亡率には影響が認められなかった（Baigent C. Lancet 2011; 377: 2181）。これらの臨床試験の結果は、透析導入患者に対するスタチン治療の改訂の根拠にもなっている。 ■ Guideline 6 の改訂 6.1: ACE 阻害薬や ARB を正常血圧および正常アルブミン尿の糖尿病患者に対して糖尿病腎症の一次予防のために使用することは推奨されない（Level 1A） 6.2: 正常血圧の糖尿病患者でアルブミン尿≧ 30 mg/g の糖尿病性腎症のリスクが高いか、あるいは腎症が進行している患者には、ACE 阻害薬または ARB を使用することが薦められる（Level 2C）正常血圧で正常アルブミン尿の糖尿病患者において、ACE 阻害薬または ARB が微量アルブミン尿への進展を抑制するというエビデンスはない。いくつかの臨床試験では、2 型糖尿病患者のレニン・アンジオテンシン系（RAS）を阻害することが、微量アルブミン尿の発症抑制につながることが示唆されている （図 6）。しかしながら、これらの試験の対象患者は高血圧患 者であって、「これらの試験から分かることは、RAS 阻害によって 2 型糖尿病患者の血圧を効果的に管理することが重要であり、RAS を阻害することが直接アルブミン尿を減少させるとはまだ言えない」と Bilous 氏は述べた。図 6 2 型糖尿病�おけ� R�S 阻害��微量アルブミン尿発症のオッズ比 0.80（0.67-0.95） 0.57（0.31-1.05） 0.79（0.72-0.86） 0.91（0.70-1.20） 0.82（0.67-1.01） HOPE 0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 臨床試験 BENEDICT ADVANCE DIRECT ROADMAP オッズ比（95%CI）

Adapted with permission from R. Bilous, MD

Rudy Bilous 氏（Newcastle University, 英国）は、National Kidney Foundation（NKF）と Kidney Disease Outcomes Quality Initiative （KDOQI）による糖尿病と CKD の治療ガイドライン 2007 年版の改訂について講演を行った。今回、改訂されたのは Guideline 2「CKD における血糖降下療法および一般的な糖尿病治療」、Guideline 4 「糖尿病と CKD における高脂血症の治療」および Guideline 6 「正常血圧の糖尿病患者におけるアルブミン尿の治療」の項目であった。新しいガイドラインは、American Journal of Kidney Diseases誌の 2012 年 9/10 月号に掲載される予定であり、オンラインでも公表される（http://www.kidney.org/professionals/）。 ■ Guideline 2 の改訂 2.1: 糖尿病性腎症を含め、糖尿病の細小血管合併症の予防や進展抑制には HbA1c 目標値は 7.0％までとすることが推奨される（Level 1A）* 2.2: 低血糖のリスクのある患者では HbA1c 目標値＜ 7.0％とすることは推奨されない（Level 1B） 2.3: 併存疾患を有する、または余命が短い患者で低血糖のリスクがある場合は、HbA1c の目標値は 7.0％より高い値とすることが推奨される（Level 2C）これらの改訂は、厳格な血糖管理が 2 型糖尿病患者の腎症進展や死亡に対して効果があることを示すデータが十分でないことを反映している。観察研究では厳格な血糖コントロールにより 2 型糖尿病患者の死亡や心血管疾患のリスクが低下することが示されているものの（DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med 2011; 365: 2366）、ADVANCE などの臨床試験の結果からは、強化療法による心血管疾患や死亡率の有意な低下は認められていない（ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560、 Duckworth W. N Engl J Med 2009; 360: 129）。また、27,769 例を対象に強化療法（HbA1c＜7％）と通常の血糖降下療法を比較したメタ解析の結果から、強化療法が糖尿病腎症に及ぼす効果に有意な差は認められなかったと報告されている（Hemmingsen B. BMJ 2011; 343: d6898）。 ■ Guideline 4 の改訂 4.1: スタチンやスタチン＋エゼチミブの合剤などによる LDL- コレステロール低下療法は、腎移植を受けた患者も含め、糖尿病および CKD 患者に対して主要な動脈硬化イベントのリスク軽減のために推奨される（Level 1B） 4.2: 透析治療を受けている糖尿病患者にスタチン治療を行うことは推奨されない（Level 1B）

糖尿病と慢性腎臓病（CKD）に関するガイドライン改訂

Diabetes and Chronic Kidney Disease Guidelines Update: Symposium CT-SY12

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■ 2 型糖尿病患者に対するシタグリプチンとメトホルミンの GLP-1 およびインクレチン効果に及ぼす影響

（Oral 60-OR）

DPP-4 阻害薬（シタグリプチン）はインクレチン（GLP-1 や GIP）の不活化を阻害する。また、メトホルミンは GLP-1レベルを上昇させる効果が示唆されている。Irfan Vardarli 氏（Dia-beteszentrum Bad Lauterberg、ドイツ）らは、シタグリプチンまたはメトホルミン単剤療法、あるいはその併用療法が経口ブドウ糖負荷試験後の GLP-1 およびインクレチン効果に及ぼす影響を検討した。本研究では、薬物治療歴がないか経口糖尿病薬の単剤療法を行っている 2 型糖尿病患者 20 名（年齢 30 ～ 75 歳、BMI 25 ～ 35kg/m2_{、HbA1c 値は薬物治療を行っていない患者では 6.5} ～ 9.0％、メトホルミンまたは SU 剤による治療中の患者は 6.0 ～ 8.5％）を対象として、プラセボ群、シタグリプチン群、メトホルミン群、およびシタグリプチン＋メトホルミン併用療法群の 4 群にクロスオーバーして割付けられた。シタグリプチンの用量は 100mg/ 日、メトホルミンは 500mg の 1 日 1 回投与から開始し 2,000mg/ 日まで増量した。患者は、それぞれ 6 日間の治療を行い、5 日目に経口ブドウ糖負荷試験（75g）を行い、6 日目にグルコースクランプ試験を行い、血糖、インスリン、 C- ペプチド、インスリン分泌率、GLP-1 や GIP を測定した。患者背景は、年齢 59 ± 7 歳、糖尿病の罹病期間 5 ± 3 年、 HbA1c 7.0 ± 0.6％、BMI 30.6 ± 3.0 kg/m2_{であり、80％が経} 口糖尿病薬の治療を受けており、75％がメトホルミンによる治療を受け、その投与量の平均は 1,480 ± 585mg/ 日であった。経口ブドウ糖負荷試験により、total GLP-1 の AUC はメトホルミン群では増加したが、シタグリプチンでは減少することが示された。これは L 細胞のフィードバック抑制によるものと考えられた。一方、活性型 GLP-1 はメトホルミン群およびシタグリプチン群で増加した。また、経口ブドウ糖負荷後のインスリン分泌は、シタグリプチンでは有意に増加したが、メトホルミン群における増加は有意ではなかった（p=0.39）。いずれの治療群でも経口ブドウ糖負荷試験によるインスリン分泌は、グルコースクランプ試験のグルコース静注時よりも高く、これらの数値から算出されたインクレチン効果はどの治療群でも有意な差は認められなかった。以上の結果から、Vardarli 氏は「メトホルミンは GLP-1 分泌を亢進させることが示された。一方、シタグリプチンによるインスリン分泌の増強は経口および静注グルコース投与に反応して認められたが、そのインクレチン効果はメトホルミン群や併用群と差はなかった。これは、今まで考えられていた以上に基礎インクレチン・レベルでもインスリン分泌効果が高いか、 DPP-4 にインクレチン以外の基質も存在する可能性が考えられる」と述べた。 ■ メトホルミンは高濃度グルコース下での fetuin A 産生を抑 制する（Poster 1790-P） メトホルミンは長年にわたり広く使用されてきた治療薬であるが、その作用メカニズムについては未だ解明されていない点も多い。本年の ADA においてもメトホルミンのインスリン抵抗性改善作用のメカニズムの解明をめぐる研究成果が報告された。 Fetuin A は肝臓から分泌される蛋白で、インスリンシグナルを阻害、インスリン抵抗性を惹起する。糖尿病や心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）などのメタボリック症候群に関連した疾患では血漿中の fetuin A が上昇していることが報告されている。Rudy J. Valentine 氏（Boston Univer-sity、米国）らは、ヒト肝癌細胞（HepG2）を用いて、高血糖が fetuin A の産生量の増加をもたらし、メトホルミンがその fetuin A の産生を抑制できるのか検討を行った。細胞は低グルコース濃度（5.5mM）および高グルコース濃度（25mM）において、メトホルミン（2mM）添加の有無で 24 時間培養した。高グルコース濃度での培養では、fetuin A の産生量は著明に増加したが、メトホルミンによりその増加は抑制された（6.5 vs. 2.8μg/mL）。メトホルミンはまた、低グルコース濃度の培養でも fetuin A の産生量を抑制した（3.9 vs. 2.4 μg/mL）。一方、AMPK 活性化薬である AICAR でも同様な結果が得られた。また、メトホルミンは細胞内 p-AMPK を有意に上昇させ、 p-AMPK と fetuin A とは逆相関を示した（r=-0.66、p＜0.05）。 Valentine 氏は「HepG2 細胞において高血糖の状態は fetuin A の産生を高め、メトホルミンは AMPK の活性化を介して fetuin A の産生を抑制する」との結論を述べた。

メトホルミンに関する ADA の話題

American Diabetes Association

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_{Annual Scientific Sessions}

MET-133-0-1208/12A384 2012 年 8 月作成 GUT 10 MDK