厚生労働省科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
「特発性造血障害に関する調査研究」
分担研究報告書
わが国の原発性骨髄線維症の臨床像
研究分担者：赤司浩一 （九州大学病態修復内科学・教授）
研究要旨
わが国の原発性骨髄線維症について、17年間で780例の臨床情報を集積し、解析した。生存 期間の中央値は3.9年で、3年生存率59%である。国際的な予後スコアリングシステムである DIPSS-Plus (Dynamic International Prognostic Scoring System for PMF-Plus)は、わが国の症例にお いても、診断時および経過中の任意の時点において予後不良群の抽出が可能で、予後指標と して有用であった。
Ａ．研究目的
わが国における原発性骨髄線維症の臨床像、予後 を明らかにする。予後不良因子を同定し、治療成績 向上をはかる。
Ｂ．研究方法
日本血液学会認定施設を対象に、原発性骨髄線維 症と新規診断した症例をアンケート調査により集 積した。1999 年から 2015 年3 月までの診断例に 関し、予後調査を行った。臨床情報、予後をもとに、
原発性骨髄線維症のリスクファクター、予後予測 の検討をおこなった。
（倫理面への配慮）
臨床調査は、患者名を匿名化して行っている。
Ｃ．研究結果
294 施設より計 780 例の原発性骨髄線維症の新規 症例を集積した。初回アンケート調査への返信率
は48%、フォローアップ調査への返信率は64％で
あった。主な調査終了理由は、患者死亡、転院であ った。発症年齢中央値は66歳、男女比は2:1であ る。Hb 10g/dl未満の貧血を67%に、血小板数10万
/μL未満を30%に認めた。末梢血への芽球の出現
は57%に認めている。JAK2変異の検索は185例に
施行されており、変異が 56%に認められた。生存 期間の中央値は3.9年であり、3年生存率は59.0%
であった。死因は白血病への移行、感染症、出血、
原疾患の増悪、の順に多く見られた。
国際予後スコアリングシステムを用いて1999年 以降2015年までに前向きに経過観察しているわが 国の原発性骨髄線維症の予後を診断時のリスク因 子 を 用 い て 分 類 す る と 、DIPSS plus (Dynamic International Prognostic Scoring System for PMF-Plus) が最もわが国の原発性骨髄線維症の予後予測に有 用であった。また、DIPSS-Plusは、診断時だけでな く、臨床経過中の任意の時点においても、高リスク 群の分離が可能であった。
Ｄ．考察
現時点でわが国において診断時の予後予測には、
これまで提唱されている予後予測モデルの中で、
DIPSS plusの適応が最もよいと思われる。また、移
行期を抽出する dynamic model もわが国の患者に もよく合致し、血小板<5 万/μL、芽球≧10%、17 番染色体異常の3 項目は、診断時のみならず、経 過観察中の原発性骨髄線維症患者の治療方針を決
定する指標であった。
Ｅ．結論
わが国の原発性骨髄線維症780例の臨床情報を集 積した。国際予後スコアリングシステムのDIPSS- Plus は、わが国の予後予測に有用である。また、
血小板<5万/μL、芽球≧10%、17番染色体異常の ３項目は、造血幹細胞移植の適応を考慮する必要 のある移行期の診断に有用である。
Ｆ．研究発表 1. 論文発表
●Daitoku S, Takenaka K, Yamauchi T, Yurin o A, Jinnouchi F, Nunomura T, Eto T, Kamim ura T, Higuchi M, Harada N, Saito N, Miyam oto T, Iwasaki H, Akashi K. Calreticulin m utation does not contribute to disease pro gression in essential thrombocythemia by i nhibiting phagocytosis. Exp Hematol. 44: 8 17‑825, 2016.
●Sugio T, Kato K, Aoki T, Ohta T, Saito N, Yoshida S, Kawano I, Henzan H, Kadowaki M, Takase K, Muta T, Miyawaki K, Yamauchi T, Shima T, Takashima S, Mori Y, Yoshimot o G, Kamezaki K, Takenaka K, Iwasaki H, Og awa R, Ohno Y, Eto T, Kamimura T, Miyamoto T, Akashi K. Mogamulizumab Treatment Prio r to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Tr ansplantation Induces Severe Acute Graft‑v ersus‑Host Disease. Biol Blood Marrow Tran splant. 22: 1608‑1614, 2016.
●Yurino A, Takenaka K, Yamauchi T, Nunomu ra T, Uehara Y, Jinnouchi F, Miyawaki K, K ikushige Y, Kato K, Miyamoto T, Iwasaki H, Kunisaki Y, Akashi K. Enhanced Reconstitu tion of Human Erythropoiesis and Thrombopo iesis in an Immunodeficient Mouse Model wi th KitWv Mutations. Stem Cell Reports. 13:
425‑438, 2016.
●Miyamoto T, Takashima S, Kato K, Takase K, Yoshimoto G, Yoshida S, Henzan H, Osaki K, Kamimura T, Iwasaki H, Eto T, Teshima T, Nagafuji K, Akashi K. Comparison of cyc losporine and tacrolimus combined with myc ophenolate mofetil in prophylaxis for graf t‑versus‑host disease after reduced‑intens ity umbilical cord blood transplantation.
Int J Hematol. 105: 92‑99, 2016.
●Takenaka K, Shimoda K, Uchida N, Shimomu ra T, Nagafuji K, Kondo T, Shibayama H, Mo ri T, Usuki K, Azuma T, Tsutsumi Y, Tanaka J, Dairaku H, Matsuo K, Ozawa K, Kurokawa M, Arai S, Akashi K. Clinical features an d outcomes of patients with primary myelof ibrosis in Japan: report of a 17‑year nati
onwide survey by the Idiopathic Disorders of Hematopoietic Organs Research Committee of Japan. Int J Hematol 105: 59‑69, 2017.
●Komatsu N, Kirito K, Shimoda K, Ishikawa T, Ohishi K, Ohyashiki K, Takahashi N, Ok ada H, Amagasaki T, Yonezu T, Akashi K. As sessing the safety and efficacy of ruxolit inib in a multicenter, open‑label study in Japanese patients with myelofibrosis. Int J Hematol 105 :309‑317, 2017.
●Tochigi T, Aoki T, Kikushige Y, Kamimura T, Ito Y, Shima T, Yamauchi T, Mori Y, Yo shimoto G, Kamezaki K, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Akashi K, Miyamoto T. Mobiliza tion of human immature hematopoietic proge nitors through combinatory use of bortezom ib and immunomodulatory drugs. Int J Hemat ol 105:423‑432, 2017.
2. 学会発表
●赤司浩一：「ヒト白血病幹細胞研究の進歩」
第51回日本血液学会春季北海道地方会、2016年
4月9日、札幌医科大学 講堂、札幌
●Koichi Akashi：「A TIM-3/Gal-9 autocrin e stimulatory loop drives self-renewal of h u- man myeloid leukemia stem cells and l eukemic progression」THE 41st 1NAITO C ONFERENCE、2016年7月6日、CHATERAIS E Gateaux Kingdom、札幌
●赤司浩一：「ヒト白血病幹細胞研究の進歩」
第20回日本がん分子標的治療学会学術集会、20 16年5月31日、別府国際コンベンションセンタ ー B-CON PLAZA、別府
●赤司浩一：「ヒト白血病幹細胞研究の進歩」
第26回日本サイトメトリー学会学術集会、201 6年7月23日、福岡（九州大学医学部百年講堂）
●Koichi Akashi：「TIM-3 and Its Ligand, Galectin-9, Constitute an Autocrine Loop Universally Critical for Development of Human Myeloid Leukemia Stem Cells」JCA- AACR Special Joint Conference、2016年7月 14日、Tokyo Bay Maihama Hotel Club Resort、
東京 ●赤司浩一：「TIM-3/Galectin-9 axis is a po tential therapeutic target for human myel oid leukemia stem cells」第14回日本臨床腫 瘍学会学術集会、2016年7月29日、神戸展示場・
神戸国際会議場、神戸
●赤司浩一：「幹細胞コンセプト導入による造 血器腫瘍根治への挑戦」第17回日本検査血液学 会学術集会、2016年8月6日、福岡、福岡国際会 議場 ●Koichi Akashi：「Targeting leukemic ste m cells to cure AML patients」The 14th N ational Congress of Hematology、2016年10 月28日、蘇州(Suzhou)、中国(China)
●赤司浩一：「ヒト骨髄性白血病に共通する悪 性幹細胞の自己再生メカニズム』」The 47th I nternational Symposium of the Princess T akamatsu Cancer Research Fund、2016年1
1月8日、東京、パレスホテル
Ｇ．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む。）
1. 特許取得
「該当なし」
2. 実用新案登録
「該当なし」
3.その他
「該当なし」
