194 第35巻 日循協誌 第3 号 2000年 10 月 総 説
降圧 薬療 法の進歩 と将 来の展望
荻 原 俊 男* 要 約WHO-ISH1998ガ イ ドライ ン で は 降 圧 薬 療 法 の 第 一選 択 薬 とし て利 尿 薬,β 遮 断 薬, Ca 拮 抗 薬,ACE(変 換 酵 素)阻 害 薬,α 遮 断薬,ア ン ジ オ テ ン シ ンII(AII)拮 抗 薬 が 挙 げ られ て お り,そ れ ぞ れ積 極 的 に 用 い るべ き合 併 症,禁 忌 症 とす べ き合 併 症 な ど患 者 の病 態,合 併 症 な ど に よ り最 も適 した 降 圧 薬 を 用 い る こ とが勧 め られ て い る。Ca拮 抗 薬 に つ い て は 最近,老 年 者 の収 縮 期 高 血 圧 を 中心 に多 くの メ ガ トラ イ ア ル の 成 績 が報 告 され て い る。ACE阻 害 薬 に つ い て も従 来 の 心 筋 梗塞,心 不 全 にお け る成 績 に加 え,高 血 圧 に お い て もEBM(evidence based medicine)に 資 す る成
績 が 示 さ れ て い る。 遺 伝 子 解 析 の進 展 に よ り,将 来 は よ り効 率 の よい 生 活 習 慣 の 改 善 処 方 が 可 能 と
な るで あ ろ う。 遺 伝 子 治療 につ い て は現 在 は 実 験 段 階 で あ るがSHR(高 血 圧 自然 発 症 ラ ッ ト)で そ
の 可 能 性 が 示 唆 され て い る。
キ ー ワ ー ド:降 圧 薬,Ca拮 抗 薬,ACE阻 害 薬, AII拮 抗 薬,遺 伝 子 治 療
(日循 協 誌35: 194-198, 2000) I 緒 言 降 圧 薬 療 法 は近 年,多 くの 降 圧 薬 の 出 現 とメ ガ トライ ア ル の成 績 に よ りEBMに よ る治 療 が 勧 め られ て い る。WHO/ISHガ イ ドラ イ ン1)でも6種 の 降 圧 薬 が 第 一 次 薬 と して挙 げ られ て い るが,従 来 の利 尿 薬 や β 遮 断 薬 に加 え,Ca拮 抗 薬 や ACE 阻害 薬 に つ い て も メ ガ トラ イ アル の成 績 が 発 表 さ れEBMと し て これ ら薬 剤 を第 一 次 薬 とす る妥 当 性 が 説 明 さ れ て い る。 本 稿 で は最 近 のEBMに 関 す る成 績 を紹 介 し,さ らに将 来 の展 望 につ い て述 べ る。 II ガ イ ドラ イ ン に よ る 降 圧 薬 療 法 米 国 の ガ イ ドライ ン で あ るJNC-VIに よ る と利 尿 薬 と β 遮 断 薬 は 優 先 的 第 一 次 薬 で あ る が 2), WHO/ISH1999の ガ イ ドラ イ ン で は こ れ ら に加
えCa拮 抗 薬,ACE阻 害 薬,α 遮 断 薬,AII拮 抗
薬 は横 並 び で あ り,合 併 症 や 病 態 に よ り積 極 的 適 応 や 禁 忌症 が き め られ て お り,最 も適 した もの を 選 択 す べ き と さ れ て い る(表1)。 本 邦 に お い て 2000年 度 に出 さ れ る高 血 圧 治 療 ガ イ ドラ イ ン も こ れ に準 じて い る。 老 年 者 高 血 圧 で は潜 在 的 合 併 症,特 に脳 血 管 障 害 や 虚 血 性 心 疾 患 の存 在 に注 意 す べ き で あ り, 降 圧 効 果 や副 作 用,超 高齢 者 の メ タ ア ナ リシ ス な ど か ら β遮 断 薬3)や α 遮 断 薬 は第 一 次 薬 か ら は は ず され る こ とが 多 い 。 降 圧 目標 は多 くの介 入 試 験 の 結 果 か ら160/90rnmHg未 満 で 有 効 性 が み られ て い る こ とか ら,J型 現 象 の可 能 性 も考 え,若 年 者 よ り もや や マ イ ル ドにす る。 図1に 本 邦 にお け る厚 生 省 長 寿 科 学 総 合 研 究 班 の2000年 ガ イ ドラ イ ン を示 す。 III 最 近 のEBMに 関 す る話 題 Ca拮 抗 薬 に つ い て は か つ て 短 時 間 作 用 型 カ プ セ ル を多 量 に用 い た場 合 の 急 激 な 降 圧 に も とつ く 心 筋 梗 塞 の増 加 が 問題 に され た が,最 近 は この よ * 大 阪 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 加 齢 医 学 講 座 (〒565-0871大 阪 府 吹 田 市 山 田丘2-2) 受 付 ・受 理 日2000年6月29日
2000年 10 月 第35巻 日循協誌 第3 号 195 う な治 療 は行 わ れ ず,高 血 圧 治 療 に は1日2回 な い し1回 投 与 型 の 持 効 型 ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ンCa拮 抗 薬 に関 す るEBMが 行 わ れ る よ う に な っ た 。 持 効 型Ca拮 抗 薬 の メ ガ トラ イ ア ル が 続 々 と発 表 さ れ て お り,特 に老 年 者 の収 縮 期 高 血 圧 で は積 極 的 適 応 とな っ て い る。HOT研 究 は フ ェ ロ ジ ピ ン を用 い てCa拮 抗 薬 の有 用 性 を示 す と と も に至 適 降圧 値 は お よそ138/84mmHgで あ り,拡 張 期 血 圧70mmHgま で はJ型 現 象 を認 め て い な い 4)。 Syst-Eur,Syst-China研 究 は老 年 者 収 縮 期 高 血 圧 にお い て 持 効 型 ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ンCa拮 抗 薬 ニ トレ ン ジ ピ ン の有 用 性 を示 した 。 さ ら にSyst-Eurで は糖 尿 病 合 併 剤 に心 管 系 合 併 症 予 防効 果 が よ り優 れ て い る こ と を示 して い る5)。また サ ブ ス タ デ ィでCa拮 抗 薬 は痴 呆 と くに ア ル ツハ イ マ ー 型 の 予 防 効 果 が 認 め られ て い る。 PRAISE2研 究 は ア ム ロ ジ ピ ン を 用 い て非 虚 血 性 心 疾 患 に よ る心 不 全 の 生 命 予 後 に対 す る影 響 を み た も の で あ るが,PRAISE1の 結 果 の よ うな予 後 改 善 効 果 は確 認 さ れ な か っ た 。 ま たPREVENT 研 究 で は頸 動 脈 壁 肥 厚 の 改 善 効 果 が確 認 さ れ,抗 動 脈 硬 化 作 用 が 示 唆 さ れ て い る。 STOP-Hypertension2で は 老 年 者 高 血 圧 に お い て,ACE阻 害 薬 お よびCa拮 抗 薬 は従 来 の利 尿 薬, β 遮 断薬 治 療 薬 群 と同 等 の有 効 性 を示 し,こ れ ら2種 が 老 年 者 の 第 一 次薬 と な り う る こ とを示 し た 。ACE阻 害 薬 とCa拮 抗 薬 の 群 間比 較 を行 う と ACE阻 害 薬 群 は心 筋 梗 塞,心 血 管 事 故,う っ血 性 心 不 全 の発 症 率 が よ り低 く,ACE阻 害薬 が 老 年 者 高 血 圧 の 治 療 薬 と し て よ り有 用 な こ と を 示 唆 し た6)。 CAPPP試 験 はACE阻 害 薬(カ プ トプ リル)と 従 来 法(利 尿 薬 ・β 遮 断 薬)と の 比 較 でACE阻 害 薬 が ほ ぼ 同 等 で あ り,第 一 次 薬 とな りう る こ と を 示 す と と も に糖 尿 病 合 併 例 で は特 に有 用 な こ と を 示 した7)。この 他ABCD研 究 やFACET試 験 で は Ca拮 抗 薬 に 比 しACE阻 害 薬 の 方 が 糖 尿 病 合 併 例 で 心 血 管 系 合 併 症 予 防効 果 に優 れ て い る こ と を 示 し て い る。た だ しUKDPS研 究 で は厳 密 な 血 圧 管 理 が 重 要 で あ り,こ の 場 合ACE阻 害 薬 と β 遮 断 薬 との 間 に差 は な い こ とを示 した が,糖 尿 病 合 併 例 で は β遮 断 薬 を 第 一 次 薬 とす る こ と は一 般 的 で は な い 。 表 1 臨床 的特徴 および合併症 に基づ く降圧 薬選択指針
196 第35巻 日循協誌 第3 号 2000年 10 月 IV 本 邦 で 行 わ れ た 介 入 試 験 NICS-EH試 験 は築 本 らが 中 心 とな っ て サ イ ア ザ イ ド(ト リク ロル メ チ ア ジ ド)とCa拮 抗 薬(ニ カ ル ジ ピ ンLA)を 二 重 盲 試 験 に よ り,老 年 者 高 血 圧 にお い て5年 間 の比 較 検 討 を行 っ た 。Ca拮 抗 薬 と利 尿 薬 は心 血 管 系 合 併 症 の 予 防 効 果 は同 等 で あ っ た8)。た だ し,医 学 的 イ ベ ン ト(合併 症+副 作 用) に よ る 中止 率 は利 尿 薬 の 方 が 高 い傾 向 に あ り,老 年 者 で は利 用 薬 は有 用 で あ るが 使 い に くい症 例 も か な りあ る こ と を示 して い る。 PATE-Hypertension研 究 は老 年 者 高 血 圧 に お い てACE阻 害 薬(デ ラ プ リル)とCa拮 抗 薬(マ ニ ジ ピ ン)の 単 独 療 法3年 間 の 比 較 検 討 を行 っ た もの で,心 血 管 事 故 総 数 は1000人 当 た り ACE阻 害 薬22.5人/1000人 ・年,Ca拮 抗 薬19.7人 / 1000 人 ・年 で あ り両 者 は同 等 に有 用 で あ り,こ れ らの 数 値 は 欧米 に お け る老 年 者 高 血 圧 の介 入 試 験 の成 績 と ほ ぼ 同 様 で あ っ た 。 ま た PATE-hyperten-sionで は治 療 後 血 圧 と心 事 故 発 症 率 の 問 にJ型 現 象 を認 め て い る 9)。 V 開 発 中 の 降 圧 薬 AII拮 抗 薬 は レ ニ ン ・ア ン ジ オ テ ン シ ン系 経 路 外 か ら産 生 され たAIIも 含 め,あ ら ゆ る経 路 で 産 生 さ れ たAIIの 生 物 学 的 作 用 をAT1受 容 体 レベ ル で 特 異 的 に抑 制 し,AT2受 容 体 へ の 作 用 は活 性 化 され る。AT2の 作 用 は完 全 に は明 らか に な っ て はい な い がAT1の 作 用 の全 く逆 の 作 用 を示 し, 血 管 拡 張,降 圧 作 用 ・細 胞 増 殖 抑 制 作 用 が 認 め られ, ※ACE阻 害薬 で咳が 出た場合、ア ンジオテ ンシ ンII受 容体拮抗 薬に変 更す る。 老 年者 高 血 圧 治療 ガ イドラインー1999年 改 訂 版 一長 寿 科学 総 合研究 班(班 長 日和 田邦 男) 図 1 合併症 を有 さない高齢者 高血圧患者 の治療計画
2000年 10 月 第35巻 日循協誌 第3 号 197 最 近 で はNOの 産 生 増 加 が報 告 さ れ て い る。 A II 拮 抗 薬 は動 的 実 験,さ ら に臨 床 的 に もACE阻 害 薬 と同様 な臓 器 保 護 効 果 が 認 め られ,ELITE2で は心 不 全 患 者 の 予 後 はACE阻 害 薬 と全 く同 等 で あ り,心 保 護 効 果 も期 待 で き る。さ らにACE阻 害 薬 の よ う に咳 が な い た め認 容 性 が よ り高 く,今 度 第 一 次 薬 と して大 い に期 待 され る。 ロ サ ル タ ン, カ ンデ サ ル タ ン シ レ キ シ チ ル に加 え,バ ル サ ル タ ン,テ ル ミサ ル タ ン,イ ルベ サ ル タ ン等 多 数 のA II拮 抗 薬 が 開発 中 な い し申請 中 で あ る。 そ の他 新 しい 降 圧 薬 とな る可 能 性 の あ る もの と して ACE/ ニ ュー トラ ル エ ン ドペ プ チ ダ ー ゼ 阻 害 薬 オ マパ ト リ ラー ト,エ ン ドセ リ ン受容 体 拮 抗 薬,ア ル ドス テ ロ ン受 容 体 選 択 的 拮 抗 薬 エ プ レ レ ノ ン な どが 臨 床 治 験 の段 階 に あ り,将 来 降 圧 療 法 の オ プ シ ョ ン と し て期 待 され る。 IV 高 血 圧 の 遺 伝 治 療 21世 紀 に は循 環 器 疾 患 の 領 域 で も遺 伝 子 治 療 が 主 要 な治 療 法 の 一 つ とな ろ う。 既 に VGEF
(vas-cular endothelial growth factor)を 用 い た遺 伝
治 療 が 末 梢 動 脈 閉 塞 症(ASO),心 筋 梗 塞 な どで 試
み られ て い る。我 々 も細 胞 増 殖 促 進 転 写 因 子 E2F
デ コ イ を用 い た 核 酸 医 薬 療 法 をASOの バ ル ー ン
療 法 後 再 狭 窄 の抑 制 を 目的 と して 既 に臨 床 応 用 を
開 始 し,さ らに冠 動 脈 へ の応 用 を予 定 して い る。
ま た,HGF (hepatocyte growth hormone)遺 伝
子 を 用 い たASOに 対 す る遺 伝 子 治 療 に つ い て も 申請 中 で あ る。 高 血 圧 の 遺 伝 子 治 療 は実 験 段 階 で あ り,我 々 は 高 血 圧 自然 発 症 ラ ッ ト(SHR)に お い て,ア シ ジ オ テ ン シ ノ ー ゲ ン遺 伝 子 の ア ンチ セ ンス オ リゴ ヌ ク レオ チ ドHVJリ ボ ゾ ー ム 法 に よ り肝 臓 内 に導 入 した と ころ,血 中 ア ン ジ オ テ ン シ ノ ー ゲ ン の低 下 と と も に一 週 間 にわ た り降 圧 が 認 め られ た 。 同 様 に ア ン ジ オ テ ン シ ノ ー ゲ ン遺 伝 子 の転 写 因 子 が 結 合 す る プ ロ モ ー タ ー領 域 で あ るAGE2デ コ イ の 肝 内 導 入 に よ り降 圧 が 確 認 され,さ ら に中 枢 に も この デ コ イ を 導 入 す る こ と に よ り降圧 が 認 め られ た 10)。 そ の 他ACE遺 伝 子 や β1受 容 体 遺 伝 子 の ア ン チ セ ン ス オ リ ゴ ヌ ク レ オ チ ドをSHR静 脈 内 に投 与 して 降 圧 が認 め られ た との 報 告 が あ る。 ヒ トの 高 血 圧 の大 部 分 は多 因 子 に よ る本 態 性 高血 圧 で あ り,遺 伝 子 解 析 も まだ 十 分 で は な く,遺 伝 子 治 療 に つ い て は さ ら に遠 い未 来 の こ と と考 え られ る が SHRで の 検 討 は そ の 可 能 性 を示 唆 す る も の と し て注 目す べ きで あ る。 一 方,Liddle症 候 群 な ど単 一 遺 伝 子 に よ る家 族 性 高血 圧 で は原 因遺 伝 子 も同 定 され て お り,こ の よ うな 弛 緩 で は遺 伝 子 治 療 に よ る原 因 療 法 も よ り可 能 性 が 高 い、 (本論 文 の 要 旨 は,第35回 日本 循 環 器 管 理 研 究 協 議 会 総 会 ・日本 循 環 器 病 予 防 学 会:シ ン ポ ジ ウ ム I「 高 血 圧 症 の 管 理 の実 際 」にお い て発 表 され た) 文 献
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