顔面腫脹を契機に診断した節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型の1例

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(1)顔面腫脹から診断した ENKL. 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020. 症例顔面腫脹を契機に診断した節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型の 1 例滝井孝英 1）、高橋広喜 1）、八田俊介 2）、入間田萌花 3）、岡直美 4）、原嶋祥吾 4）、今村淳治 5）、飯澤理 3）、鈴木博義 4）、鈴木森香 1）、鵜飼克明 1） 1）国立病院機構仙台医療センター総合診療科 2）国立病院機構仙台医療センター血液内科 3）国立病院機構仙台医療センター皮膚科 4）国立病院機構仙台医療センター病理診断科 5）国立病院機構仙台医療センター感染症内科抄録症例は 51 歳、女性。両側眼瞼腫脹が出現し、発熱、食思不振も伴うようになった。近医にて抗菌薬加療を行うも改善せず、顔面皮膚病変ならびに全身精査のため、皮膚科および当科紹介となった。初診時、顔面腫脹に加え、両側乳房、背部、右大腿部に多発する皮下腫瘤を認め、皮下腫瘤から生検を施行した。血清 LD 高値、sIL-2R 高値も認め、皮膚リンパ腫が疑われた。入院後呼吸状態の悪化をきたし、PSL 1mg/kg/ day で加療開始した。病理組織検査の速報から悪性リンパ腫と判明したため、PSL を増量。しかし眼瞼腫脹はさらに悪化を呈したため、腫瘍増殖を抑制できていないものと判断し、病理の最終報告を待たずに CHOP 療法を導入した。皮膚生検の免疫染色から CD3 陽性、CD8 陽性、CD56 陰性、EBER 陽性、細胞傷害性分子 TIA-1 陽性から節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型（ENKL）と診断した。SMILE 療法を行うも副作用のため中止し、DeVIC 療法を行うも治療反応性に乏しく、約 7 か月後に永眠した。ENKL を含めた皮膚リンパ腫では多彩な皮膚病変を呈することが知られており、何らかの皮膚所見を認めた際には他の病変がないかを確認するために全身を観察することが肝要となる。抗菌薬や外用ステロイドで改善しない皮膚所見をみた際には、皮膚リンパ腫を鑑別に挙げ、皮膚生検を行うことが診断に寄与しうる。キーワード：節外性 NK/T 細胞リンパ腫・鼻型、皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫、Epstein-Barr virus、 CD56 陰性 1. はじめに. 断基準においては、除外診断として皮膚リンパ腫が. 皮膚リンパ腫は本邦での罹患患者数が年間 380. あげられている 3）。自験例のように抗菌薬加療で改. 人程度とまれである 1）。そのうち節外性 NK/T 細胞. 善しない蜂窩織炎や副鼻腔炎等をみた場合には皮膚. リンパ腫、鼻型（ E x t r a n o d a l N K / T- c e l l. リンパ腫を鑑別に挙げる必要がある。自験例の. lymphoma、nasal type: 以下 ENKL）は皮膚リン. ENKL は、組織学的所見が皮下脂肪織炎様 T 細胞. パ腫の 2.1％と非常に頻度が低い 2）。皮膚リンパ腫. リンパ腫に類似する ENKL としては非典型的な症. には多彩な皮膚病変が知られ、アトピー性皮膚炎診. 例であった。化学療法施行も副作用で中止となり、 52.

(2) 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020. 顔面腫脹から診断した ENKL. 初発から約 7 か月で死去となった ENKL を経験し. 直径約 3cm で赤紫色の隆起を触れた。皮下硬結は. たので報告する。. 境界不明瞭で弾性硬、熱感・潰瘍なし、無痛性で可動性なし。Performance status：2。血液検査所見：可溶性インターロイキン -2 受容体. 2. 症例症例：51 歳、女性。. （sIL-2R）と乳酸脱水素酵素（LD）が高値を呈し. 主訴：顔面腫脹。. ていた。LD のアイソザイムは 2 と 3 が有意に上昇. 現病歴：X-50 日頃から左眼瞼腫脹が出現した。. していた。Epstein-Barr virus（EBV）関連抗体は. X-35 日に近医耳鼻科で急性副鼻腔炎として抗菌薬. IgM 抗体陰性、IgG 抗体陽性で既感染パターンで. 加療された。X-30 日頃から眼瞼腫脹は両側に広. あったが、EBNA は陰性であった。HTLV-1 も陰. がった。X-22 日に発熱、食思不振を認め、X-19 日. 性であった（Table 1）。. にかかりつけ内科入院となり抗菌薬加療されたが改善しなかった。顔面皮膚病変ならびに全身精査目的. 血算 WBC. に X 日に皮膚科および当科に紹介となった。顔面腫脹、乳房や背部の皮下硬結の所見、血清 LD と sIL-2R 高値、CT での副鼻腔等への軟部組織びまん. 生化学 4,100. /μL. TP. 6.3. g/dL. Na. 135. mEq/L. Neut. 76.0. %. Alb. 3.4. g/dL. K. 4.4. mEq/L. Eosi. 0.0. %. T-Bil. 1.8. mg/dL. Cl. 97. mEq/L. Lym. 20.6. %. AST. 70. U/L. CRP. 1.4. mg/dL. Mono. 3.2. %. ALT. 33. U/L. 血沈(1hr). 18. mm. RBC. 458. 104/μL. LDH. 1,145. U/L. Hb. 11.8. g/dL. LDH1. sIL-2R. 126. U/L. 7.3. 104/μL. LDH2. 447. LDH3. 389. U/L. 137. U/L. Plt. 性浸潤像から、皮膚リンパ腫と暫定的に診断し、同. 凝固. 日皮膚生検施行の上、精査加療目的に X 日入院とした。. LDH4. PT-INR. 1.04. APTT. 36.1. Sec. D-dimer. 1.4. μg/mL. LDH5. 血糖. 既往歴：精神発達遅滞、聾唖のため生来施設に入居. 随時血糖. 111. mg/dL. HbA1c. 4.3. %. 46. U/L. 286. U/L. γ-GTP. 21. U/L. CK. 32. U/L. BUN. 17. mg/dL. 0.46. U/mL. U/L. ALP. Cr. 3,246. U/L. していた。初診時現症：身長 142cm、体重 48kg。体温. 血清. 36.8℃、脈拍 128/ 分、整、血圧 93 / 69mmHg、酸. 抗核抗体抗CCPｰ抗体. 素飽和度 97％（鼻カニューレ 2L）。両側眼瞼腫脹、. フェリチン. 左頬部に腫脹。両側乳房、背部、右大腿内側に皮下硬結（Figure 1）。生検を施行した背部皮下硬結は. (ｰ). CMVｰIgM抗体. (ｰ). (ｰ). CMVｰIgG抗体. (+). EBVｰEBNA抗体. (ｰ). 1,191. ﾏｲｺﾌﾟﾗｽﾞﾏIgM抗体. (ｰ). dsｰDNA抗体. 3.0. ﾙｰﾌﾟｽｱﾝﾁｺｱｸﾞﾗﾝﾄ抗CLｰB2GP1複合体. ng/mL. EBVｰEADR抗体. 10. EBVｰVCA IgM抗体/FA. ＜10. (ｰ). EBVｰVCA IgG抗体/FA. (ｰ). 80(+). EBVｰVCA IgM抗体/EIA. (ｰ). 0.0. 抗Joｰ1抗体. EBVｰVCA IgG抗体/EIA. 1.4(+). 抗ｶﾙｼﾞｵﾘﾋﾟﾝ抗体 PAｰIgG. 58. U/L. 104. U/L. MPOｰANCA. (ｰ). PR3ｰANCA. (ｰ). 直接クームス. (ｰ). 間接クームス NTｰproBNP. 2,521. U/L. HTLVｰ1(ATLA)抗体. (ｰ). (ｰ) pg/ml. Table 1 入院時血液検査成績. 入院時画像所見：CT 検査にて眼窩、副鼻腔、上咽頭、両側乳房および背部の皮下軟部組織にびまん性浸潤像を認めた（Figure 2）。病理組織学的所見：背部皮下硬結より生検した。表皮、真皮には明らかな所見は認められなかった（Figure 3a）。脂肪織に限局して大型で異型の強いリンパ球が正常組織を置換して密に増殖していた Figure 1：両側眼瞼腫脹、左頬部に腫脹を認める。両側乳房、背部に皮下硬結を認める。. （Figure 3b）。血管構造に異型はみられなかった。免疫染色、フローサイトメトリーでは CD2 一部陽 53.

(3) 顔面腫脹から診断した ENKL. 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020. した。X+2 日に病理速報で T 細胞系リンパ腫となった。腫脹改善に乏しく、PSL 100mg/day に増量した。X+5 日に眼瞼腫脹増悪がみられ、PSL だけでは腫瘍増殖を抑制できないと考え、病理結果到着前に 80％ dose で CHOP 療法（Cyclophosphamide、 Doxorubicin、Vincristine、Prednisolone）を開始した。皮膚リンパ腫においても他の悪性リンパ腫と同様に血清 LD が病勢マーカーとして知られている. Figure 2：眼窩、副鼻腔、上咽頭、両側乳房および背部の皮下軟部組織にびまん性浸潤像を認める。. が 4）、本症例でも LD が治療効果判定に有用で、腫脹軽減とともに LD 387 U/L まで低下した。経過良好にて X+21 日に一時退院となった。X+23 日に. (a). ENKL（WHO 分類 2017）と判明した。ENKL は. (b). CHOP 療法の有効性が低いことが知られているが、精神遅滞があり長期入院が必要ない CHOP 療法を継続することとし、X+29 日より CHOP 療法 2 コース目を 100％ dose で開始した。一時 LD 197 U/L (c). まで低下したが、LD 300 ～ 400 U/L に上昇し、顔. (d). 面腫脹が悪化したため治療抵抗性と判断した。 X+58 日より造血器腫瘍診療ガイドライン 5）におい (e). て、進行期 ENKL の治療法の第 1 選択とされる. (f). SMILE 療法（Dexamethasone、Methotrexate、 Ifosfamide、L-Asparaginase、Etoposide）を開始. Figure 3：（a）H&E 染色。表皮、真皮に異常所見はない。脂肪織に限局してリンパ球が正常組織を置換して密に増殖している。（b）大型で異型の強いリンパ球が密に増殖している。（c）CD3陽性。（d）CD8陽性。（e）CD56陰性。（f）MIB-1：90％以上陽性。. した。鼻腔周囲限局ではないため、放射線療法は適応外と判断した。X+65 日に L- Asparaginase の副作用が原因と思われる急性膵炎を発症し、SMILE 療法を中止した。X+82 日に腹部症状は落ち着いたが、他の化学療法を選択しても長期寛解を維持する. 性、CD3 陽性（Figure 3c）、CD4 陰性（M Φのみ. ことは困難であると判断し一旦退院とし、外来フォ. 陽性）、CD5陰性、CD7少数陽性、CD8陽性（Figure. ローとした。X+117 日に下腿腫脹、呼吸苦を主訴. 3d）、CD10 陰性、CD15 陰性、CD20 陰性、CD30. に当院救急外来を受診し、LD 1302 U/L と再上昇. 陰性、CD34 陰性、CD45 陽性、CD56 陰性（Figure. していたことから再燃と判断した。同日より. 3e）、MIB-1 90％以上で陽性（Figure 3f）、EBER. DeVIC 療法（Dexamethasone、Etoposide、. 強陽性、細胞傷害性因子 TIA-1 陽性、Granzyme B. Ifosfamide、Carboplatin）を開始した。顔面腫脹. 一部陽性。. は軽減せず、これ以上の化学療法は難しいと判断. 遺伝子検査：T 細胞受容体β鎖において D β /J β. し、緩和ケアチームに介入を依頼した。X+178 日. に遺伝子再構成あり。免疫グロブリン H 鎖におい. に死去した。. て VH（FR1）/JH、VH（FR2）/JH、VH（FR3） /JH に遺伝子再構成あり。. 3. 考察. 入院後経過：X+1 日に呼吸状態悪化あり、皮膚リ. 皮膚リンパ腫は非ホジキンリンパ腫（non-. ンパ腫の病勢が早く、病理の最終結果は未着であっ. Hodgkin lymphoma）のひとつで、腫瘍細胞の由. たが、プレドニゾロン（PSL）1mg/kg/day で開始. 来から皮膚 T 細胞リンパ腫（cutaneous T-cell 54.

(4) 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020. 顔面腫脹から診断した ENKL. lymphoma）、皮膚 NK 細胞リンパ腫（cutaneous . 分子のいずれかひとつ以上が陽性の場合、ENKL と. NK-cell lymphoma）、皮膚B細胞リンパ腫. 診断される。本症例の病態は SPTCL とオーバー. （cutaneous B-cell lymphoma）、血液前駆細胞腫瘍. ラップしている可能性が否定できないが、現行の. （precursor hematologic neoplasm）に分類され. WHO 分類においては ENKL の診断が妥当と考え. 6）. られた。. る。病理組織学的所見から細分類化されるが、本. ENKL における CD56 陰性症例は散見される。. 症例は組織像、フローサイトメトリー、免疫染色の結果から ENKL と診断した。. 齋藤らの報告によると 11）、国内外で 66 例の報告を. ENKL は悪性リンパ腫の数％程度とまれであり、. 認めるとされる。性別は男性 40 例、女性 26 例で. 本邦を含めた東アジアに好発する。鼻腔、皮膚、. あり、原発巣は鼻腔 36 例、鼻腔以外 30 例（歯肉. 軟部組織などの節外病変を生じるとされる。. 1 例、直腸 1 例、膵臓 1 例、胃 1 例、鼻腔以外の上. Epstein-Barr virus 関連疾患のひとつと考えられ、. 気道・上部消化管 26 例）であった。現段階では. 血管中心性、血管破壊性の腫瘍細胞の浸潤を組織学. CD56 陰性例は、CD56 陽性例と比べ臨床的な相違. 7）. は明確でない。本症例では T 細胞受容体、免疫グ. 8）. 的所見の特徴とする。そのため、皮膚所見として 9）. 潰瘍を生じたとする報告が散見される。ENKL. ロブリンの両者において遺伝子再構成がみられた. のほとんどは NK 細胞由来であるが、一部に細胞. が、既存の症例報告はわずかであり、さらなる症例. 傷害性 T 細胞の表現型をとるものもあることから. の蓄積が必要と考えられる。. NK/T 細胞リンパ腫と名付けられている. ENKL 細胞には P-glycoprotein が発現している. 10）. 。. 自験例は前医で蜂窩織炎などの炎症性皮膚疾患が. ため、アントラサイクリンに耐性をもつとの報. 疑われ抗菌薬投与も改善せず、当院紹介となった。. 告もあり 12）、近年では CHOP 療法に代わって. 皮膚所見と併せて血清 LD 高値から菌状息肉症やセ. L-Asparaginase をキードラッグとした多剤化学療. ザリー症候群などの皮膚リンパ腫も鑑別に挙げ、皮. 法が推奨されており、本邦では進行期 ENKL に対. 膚生検を行ったことで皮膚リンパ腫としても頻度の. しては SMILE 療法が用いられることが多い 13）。本. 低い ENKL と判明した。. 症例では L- Asparaginase による急性膵炎発症によ. 自験例における病理組織学的所見としては皮下脂. り SMILE 療法は中止せざるを得なかったが、治療. 肪織に限局して大型で異型の強いリンパ球が正常組. 開始時期は予後を左右しうるため、早期発見が重要. 織を置換して密に増殖しているため、皮下脂肪織炎. と考えられる。. 様 T 細胞リンパ腫（Subcutaneous panniculitislike T-cell lymphoma; SPTCL）に近い像と考えら. 4. 結語. れたが、鼻腔病変が存在したことから ENKL が鑑. 今回われわれは顔面腫脹を契機に診断した. 別となった。ただし血管中心性、破壊性増殖がみら. ENKL の 1 例を経験した。ENKL は組織学的には. れないことは ENKL としては非典型的であった。. 血管破壊性の腫瘍細胞浸潤が典型的とされ、皮膚所. 表面マーカーで細胞質 CD3 陽性、CD8 陽性と腫瘍. 見としては潰瘍を呈することが知られているが、自. 細胞は T 細胞系で、NK 細胞由来のマーカーである. 験例においては血管構造が保たれていたため、潰瘍. CD56 陰性であることから NK 細胞の関連は否定的. 形成はせず、腫瘍細胞浸潤による皮膚腫脹が現れた. であった。ただし 2017 年度版 WHO 分類による. と考えられる。ENKL を含めた皮膚リンパ腫では. と 6）、CD3 陽性かつ CD56 陰性のリンパ腫でも細. 組織学的差異により多彩な皮膚病変を呈するため、. 胞傷害因子陽性で EBV 感染のあるリンパ腫では. 何らかの皮膚所見を認めた際には他の病変がないか. CD56 陽性例と極めて似た臨床経過を辿ることか. を確認するために全身を観察することが肝要とな. ら、CD56 陰性例においても EBER（EBV encoded. る。抗菌薬や外用ステロイドで改善しない皮膚所見. small RNA in situ hybridization）陽性に加え、. をみた際には、皮膚リンパ腫を鑑別に挙げ、積極的. perforin、granzyme B、TIA-1 などの細胞傷害性. に皮膚生検を行うことが診断に寄与しうる。 55.

(5) 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020. 顔面腫脹から診断した ENKL. Japanese Pathologists : The World Health. 本症例の要旨は、第 20 回日本病院総合診療医学. Organization classifi cation of malignant. 会学術総会（2020 年 2 月、福岡）にて報告した。. lymphomas in Japan : Incidence of recently 5. 文献. recognized entities. Pathol Int. 2000;50 9:696-. 1 ） H a m a d a T, I w a t s u k i K . C u t a n e o u s. 702. lymphoma in Japan: a nationwide study of. 8 ） Chan JK, Quintanilla-Martinez L, Ferry JA,. 1733 patients. J Dermatol. 2014;41:3-10. et al. Extrannodal NK/T-cell lymphoma,. 2 ） Fujii K, Hamada T, Shimauchi T, et al.. nasal type. In: Swerdlow SH, Campo E,. Cutaneous lymphoma in Japan, 2012-2017: A. Harris NL, et al. eds. WHO Classiﬁcation of. nationwide study. Journal of Dermatological. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid. Science. 2020. In press.. Tissues. Lyon: IARC, 2008;285-8. 3 ）加藤則人、大矢幸弘、池田政憲、他：アトピー. 9 ） Chen T, Yong Y and Yizhuo Z. A case report of. 性皮膚炎診療ガイドライン、日皮会誌. primary cutaneous natural killer/T-cell. 2018;128:2431-2502. lymphoma. Molecular and clinical oncology. 4 ） Scarisbrick JJ, Prince HM, Vermeer MH, et. 2016;5:777-778. al. Cutaneous Lymphoma International. 10）川井弘光：皮膚悪性腫瘍取扱い規約第 2 版、金. Consortium Study of Outcome in Advanced. 原出版：東京 2010;p145-149. Stages of Mycosis Fungoides and Sezary. 11）齋藤恭子、高野哲郎、三井純雪、天羽康之：下. Syndrome: Effect of Specific Prognostic. 肢の紫斑で初発した CD56 陰性の節外性 NK/T. Markers on Survival and Development of a. 細胞リンパ腫、鼻型と考えた 1 例皮膚臨床. Prognostic Model. J Clin Oncol.. 2019;61 12:1899 ～ 1903. 2015;33:3766-3773. 12）Egashira M, Kawamata N, Sugimoto K, et al.. 5 ）日本血液学会（Japanese society of hematology） . P-glycoprotein expression on normal and. 造血器腫瘍診療ガイドライン 2018年度版. abnormally expanded natural killer cells and. http://www.jshem.or.jp/gui-hemali/2_9.. inhibition of P-glycoprotein function by. html#soron :2020 年 2 月 19 日アクセス. cyclosporin A and its analogue, PSC 833. Blood. 1999;93 2: 599-606. 6 ）清水宏：第 22 章皮膚の悪性腫瘍、悪性リンパ腫および類縁疾患（malignant lymphoma and. 13）Yamaguchi M, Suzuki R, Oguchi M, et al.. other hematopoietic tumors）平田直・編：. Advances in the treatment of extranodal NK/. あたらしい皮膚科学第 2 版東京：中山書店. T-cell lymphoma, nasal type. Blood. 2018;. 2011;444-445. 131 23:2528-2549. 7 ） S h i g e o N . Ly m p h o m a S t u d y G r o u p o f. 56.

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