膠芽腫に対する新たな治療法の開発－ポドプラニンに対するキメラ遺伝子改変T細胞受容体T細胞療法－

名古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 髙橋雅英 脳神経外科学 夏目敦至

あ 准教授 及び東北大学大学院医学系研究科 研究科長 瀬川徹 地域

イノベ ション分 加藤幸成 うゆ 教授を中心 た研究 ル プ

腫瘍抗原 あ プラ ン 対 （AR を作製 膠芽腫 対 そ 抗腫瘍効果

を評価 ま た 本研究成果 米国科学誌 （ancer Immつnologと Re上earcし 米国

東部時間 1 「8 日付 電子版 掲載さ ま た

膠芽腫 5 生存率 10%以 いう極 予後 悪い成人 原発性脳腫瘍

近 種々 悪性腫瘍 い 免疫療法 注目さ 膠芽腫 対 そ 効

果 期待さ いま 免疫療法 一 キ ラ抗原受容体 （AR T 細胞療法 あ

ま こ 療法 よ 主要組織適合遺伝子複合体 ２H（ 依存 い腫瘍特異的細

胞障害性 T 細胞を大 作製 こ 可能 ま

プラ ン 頭頚部 食道 肺 子宮頚部 扁 皮癌 精巣セ ノ 悪性

中皮腫 多く 悪性腫瘍 発現 膠芽腫を含 星細胞系腫瘍 い

悪性度 応 発現 昇 た 膠芽腫 標的 適 いま 研究 ル プ

プラ ン 対 ノ ロ ル抗体 NZ-1 を基 （AR 遺伝子を人工合成

NZ-1-（AR T 細胞 遺伝子導入 た NZ-1-（AR T 細胞 こ NZ-1-（AR T 細胞

プラ ン陽性膠芽腫細胞株へ 抗腫瘍効果を示 ま た

本研究成果 よ プラ ンを標的 （AR T 細胞療法 膠芽腫治療 望

あ 新た 治療法 開発 期待さ ま

本研究 一部 国立研究開発法人日本医療研究開発機構 A２E） 創薬等ライフ

サイ ンス研究支援基盤事業 創薬等支援技術基盤プラッ フ 事業 及び革新

的バイ 医薬品創出基盤技術開発事業よ サ さ ま た

膠芽腫 対 新 治療法 開発

〜 ン 対 キ 遺伝子改変 T 細胞受容体 T 細胞療法〜

成 「8 日

膠芽腫 対 新 治療法 開発

〜 ン 対 キ 遺伝子改変 _T 細胞受容体 _T 細胞療法〜

イン

○ ン 対 ロー 抗体_NZ-1 殺細胞効果 高いキ 遺伝子改変_T

細胞受容体_{(NZ-1 CAR)} 人工合成 _T細胞 遺伝子導入 _{NZ-1-CAR T}細胞 発現 確

○_{NZ-1-CAR T}細胞 ン 特異的 識 癌細胞 _T細胞 傷害さ 放出さ サイ カイン あ _IFNγ 産生

○_{NZ-1-CAR T}細胞 ン陽性膠芽腫細胞株 対 細胞傷害性 示

○ ン陽性膠芽腫細胞株 脳内 移植 ウ おい _{NZ-1-CAR T}細胞 全身投与 腫瘍 増大 抑制さ 生存期間 延長

． 背景

膠芽腫 最 予後 悪い成人 原発性脳腫瘍 最大限 手術及び放射線化学療法 行 5 ^生存率 10%^{以 あ 新 治療法 開発 望 い 近 種々 悪性腫瘍 お} い 免疫療法 注目さ お 膠芽腫 対 そ 効果 期待さ い 免疫療法 一

キ 抗原受容体 _CAR 注_{1 T}細胞療法 あ _CAR 癌抗原 特異的 識 抗体 _T細胞受容体 細胞内シ イ ッ _{CAR T}細胞 発現させ こ

主要組織適合遺伝子複合体 _MHC 注₂ 依存 い腫瘍特異的細胞障害性_T細胞 大量 作製 こ 可能 膠芽腫 発現 EGFRvIII HER2 IL13R^α2 ^{い 種々}

腫瘍抗原 対 _CAR 報告 あ 膠芽腫 様々 表現型 持 お 新 腫瘍

抗原 対 _CAR 作製 治療 有利

． 研究成果

ン 頭頚部 食道 肺 子宮頚部 扁 皮癌 精巣 ー 悪性中皮腫 多 く 悪性腫瘍 発現 お 膠芽腫 含 星細胞系腫瘍 おい 悪性度 応 発現 昇

い そ 膠芽腫 標的 適 い ン 対 ロー

抗体 注_{3 NZ-1 CAR}遺伝子 人工合成 _NZ-1-CAR 図_{1 T}細胞 遺伝子導入 NZ-1-CAR T^細胞 NZ-1-CAR T^{細胞 細胞傷害性 カ インアッ イ 評価} こ ン陽性膠芽腫細胞株 あ _LN319や_U87MG 対 _E/T比 従

有意 細胞傷害性 一方 ン ッ アウ LN319 U87MG

有意差 せ 図_{2 NZ-1-CAR T}細胞 ン陽性膠芽腫細胞株

あ _LN319や_U87MG 共 養 こ ッ _{CAR T}細胞 比 癌細胞 _T細胞 傷害さ 放出さ サイ カイン あ _IFNγ 産生量 有意 多く _NZ-1-CAR

T^{細胞 ン 特異的 識 い こ 示さ 図}3 ^{ウ 脳内}

ン陽性膠芽腫細胞株 移植後 _{CAR T}細胞 ウ 全身投与 非治療群 ッ _{CAR T(}対

照_{CAR T)}細胞群 _{NZ-1-CAR T}細胞群 おい 腫瘍サイ 生存期間 評価 行い NZ-1-CAR T^{細胞群 腫瘍 増大 抑制さ 図}4 ^約60% ^{ウ 生存期間 延長}

図₅

． 今後 展開

ン ターゲッ _{CAR T}細胞療法 膠芽腫治療 有望 ン

ンパ管内皮細胞や肺胞 皮細胞 正常細胞 発現 お _{NZ-1-CAR T}細胞 正常細胞

攻撃 う いう欠点 あ 加藤教授 既 癌 発現 い ン

識 癌特異的 ロー 抗体 _CasMab 開発 お 夏目准教授 こ 抗体 正常細胞 傷害 い_{CAR T}細胞 作製 目指 い

．用語説明

注 キ 抗原受容体 _CAR ：腫瘍特異抗原 対 単鎖抗体 _T細胞受容体 _TCR 細 胞内シ イン あ _CD3ζ 融合させ 人工的 _{TCR CD28}や_4-1BB い 共刺 激分子 組 込 第₂ 第₃世代 _CAR 開発さ 今回_{CD28 4-1BB} 組 込 第₃世 代 _CAR 使用 い

注₂ 主要組織適合遺伝子複合体 _MHC ：腫瘍抗原や細胞 感染 ウイ _MHC

結合 細胞表面 提示さ こ _T細胞 識さ 免疫反応 起こ 腫瘍細胞

MHC ^{発現 させ い 免疫 回避 機構 持 い} MHC ^{依存 い}

CAR ^{免疫回避機構 打 破 手段 有用}

注₃ ロー 抗体：単一 抗体産生細胞 由来 抗体 抗原 特定 部 反応

注₄ ッ _{CAR T}細胞： ン 含 抗原 識能 い_CAR 導入 _T細胞

．発表雑 ：

Satoshi Shiina, Masasuke Ohno, Fumiharu Ohka, Shunichiro Kuramitsu, Akane Yamamichi, Akira Kato, Kazuya Motomura, Kuniaki Tanahashi, Takashi Yamamoto, Reiko Watanabe, Ichiro Ito, Takeshi Senga, Michinari Hamaguchi, Toshihiko Wakabayashi, Mika K. Kaneko, Yukinari Kato, Vidyalakshmi Chandramohan, Darell D. Bigner, Atsushi Natsume. CAR T cells targeting podoplanin reduce orthotopic glioblastoma in mouse brains. Cancer Immunology Research,

^{米国東部時間 1 「8 日付 電子版}

English ver.

http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/2015/CAR_T_20160201en.pdf