古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 髙橋 雅英 皮膚科学 秋山 真志
あ や さし 教授 柴田 章貴 し たあ た 客員研究者 岐阜県立多
治見病院皮膚科医長 藤田保健衛生大学病院皮膚科 杉浦 一充 う
前 古屋大学大学院医学系研究科准教授 教授 研究 汎
性膿疱性乾癬 うちインタ ロイ ン 36 受容体拮抗因子。 IL-36RN ) 損症 病
態解明 Toll-like receptor 。 TLR ) 4 標的 した治療法 開 し した
乾癬 慢性 炎症性皮膚疾患 汎 性膿疱性乾癬 乾癬 一亜系 分類さ
急激 熱 全身 皮膚 潮紅 無菌性膿疱 多 症状 起こ
生涯 再 繰 返し 遺伝性 汎 性膿疱性乾癬 病因 IL-36RN
損 あ こ 報告さ IL-36RN 損症 (deficiency of interleukin-36
receptor antagonist: DITRA ) 呼 し し 原因遺伝子 解明さ
した 皮疹部 け 炎症細胞 ロ イ 病態 解明 さ い
した
本研究 IL-36RN 損さ た ウ 対し TLR 4 作動薬 あ
サッ 背部 投 こ DITRA 皮膚病変 全身炎症 し
肝膿瘍 再現し した た後足 投 こ 関節病変 再現 行い
した さ こ 病変 TLR4 阻害因子 あ TAK-242 投 し治療
こ 成功し した
本研究 DITRA 症 ニ い TLR4 自然免疫 活
性化 重要 役割 果たし さ TLR4 阻害因子 投 治療 可
能性 示さ した
後 薬剤 作用点 い さ 解析 こ DITRA 症例
対し 新た 治療法 う 研究 進展 期待さ
こ 論文 使わ い ウ 藤田保健衛生大学皮膚科学 移管さ
後 藤田保健衛生大学 成果 出し い 予定
本研究成果 科学雑 Journal of Autoimmunity 。 2017 2 月 11 日 電
子版) 掲載さ した
汎発性膿疱性乾癬のうちインターロイキン 36 受容体拮抗
因子欠損症の病態の解明と治療法の開発について
成 「9 ３月１日
汎発性膿疱性乾癬 うちインターロイキン 36 受容体拮抗因子欠損症
病態 解明 治療法 開発 い
イン
○ 厚生労働省 難治性疾患克服事業 け 臨床調査研究対象疾患 指定難病 1 あ
汎発性膿疱性乾癬 うち 尋常性乾癬を併発し いも インターロイキン 36
※
受容体拮
抗因子欠損症 deficiency of interleukin-36 receptor antagonist: DITRA 呼ば
○ イ ン タ ー ロ イ キ ン 36 受 容 体 拮 抗 因 子 IL-36RN
※
を 欠 損 さ せ た ウ ス Toll-like
receptor TLR
※4 を し 刺激を与え こ DITRA モ ル ウス 作製 成功
した
○ 本研究 DITRA 発症 TLR4 を す 自然免疫 関与す こ 明
た
○ DITRA 患者 対す TLR4 を標的 した新た 治療法 開発 期待さ
． 背景
乾癬 慢性 炎症性皮膚疾患 汎 性膿疱性乾癬 乾癬 一亜系 分類さ 厚生労働省 難治性疾患克服研究 業 け 臨床調査研究対象疾患 指定難病 うち 1 小児期
」0 歳代 症 こ 多 国内 録患者数 2,000 人弱 特定疾患個人調査票 汎 性膿疱性乾癬 症状 急激 熱 全身 皮膚 潮紅し 無菌性膿疱 多 し 生涯 再 繰 返し 経過中 全身性炎症 伴う臨床検査異常 示し し し 粘膜症状
関節炎 合併 ほ 呼吸器 全 眼症状 性 ロイ 合併し 時 死
至 こ あ
遺伝性 汎 性膿疱性乾癬 病因 インタ ロイ ン36 受容体拮抗因子 IL-36RN 損
あ こ チュニ ン 合 研究チ 2011 8月 明 さ そ
後 尋常性乾癬 伴わ い汎 性膿疱性乾癬 病因 IL-36RN 損 あ こ 本研究 報告さ い
IL36RN遺伝子 表皮角化細胞 分泌さ インタ ロイ ン36受容体拮抗因子。IL-36RN)
コ し い IL-36RN IL-36作動薬 拮抗しIL-36受容体。IL-36R) した炎症反応 抑制し IL-36RN 遺伝子変異 機能 損 症因子 汎 性膿疱性乾癬 別
IL-36RN 損症。deficiency of interleukin-36 receptor antagonist: DITRA) 呼 い し し 原因遺伝子 解明さ した 皮疹部 け 炎症細胞 ロ イ 病態
解明 さ い 従来 汎 性膿疱性乾癬 誘 因子 し 知 い ウイ 感染
細菌感染 薬剤 妊娠あ い 炎症性 サイ イン 生体内 う し IL-36 産生分泌
引 起こ いう極 重要 い 殆 明 い 本研究
Toll-like receptor (TLR) 自然免疫 着目し DITRA し 汎 性膿疱性乾癬
ウ 作成 こ 病因 病態 解明 び治療法 開 こ 目的 し した
． 研究成果
IL-36RN 損さ た ウ 対し TLR4作動薬 あ サッ 。LPS) 背部 皮下注射した こ 膿瘍 形成さ DITRA 皮膚病変 再現さ した。図1) た こ 皮
膚病変 肝臓 膿瘍 DITRA 全身 炎症 再現し い した。図「) そ 結果
全身 炎症 ロ 関 し い 考え した
さ LPS 後足 皮下注射 こ 関節 腫脹 再現さ DITRA関節炎症
ウ 作成 こ した。図」) こ う IL-36RN 損さ た ウ TLR4作動 薬 あ LPS 投 した場合 DITRA し 汎 性膿疱性乾癬 ウ あ こ 示 さ した ウ 病変 TLR4 阻害因子 あ TAK-242 投 こ 治療
こ した DITRA 症 ニ い TLR4 自然免疫 活性化
重要 役割 果たし さ TLR4阻害因子 投 治療 可能性 示さ した
． 後 展開
TLR4阻害因子 敗血症性 ョッ 対 治療薬 し 治験 行わ た薬剤 あ
け 安全性 証明さ い 薬剤 薬剤 作用点 い さ 解析 こ
DITRA症例 対し 新た 治療法 う研究 進展 期待さ
． 用語説明
※ インターロイキン36 IL-36
炎症性サイ イン インタ ロイ ン 1 一 インタ ロイ ン 36 , , 3
サ タイ あ インタ ロイ ン」β 受容体 結合し 炎症 惹起し
※ インターロイキン36 受容体拮抗因子 IL-36RN
炎症抑制性 サイ イン一 インタ ロイ ン 36 受容体 結合し インタ ロイ ン36 インタ ロイ ン36 受容体へ 結合 拮抗し 炎症 抑制し 主 表皮角化細胞 分泌さ
※ Toll-like receptor
動物 細胞表面 あ 受容体タン 質 種々 病原体 感知し 自然免疫 獲得免疫 異 一般 病原体 排除 非特異的 免疫作用 作動さ 機能 あ Toll-like receptor 4
陰性菌 外膜 成分 LPS や 陽性菌 ペ チ ン層 あ イコ酸
ン し 識 受容体
．
発表雑誌：
Shibata A, Sugiura K, Furuta Y, Mukumoto Y, Kaminuma O, Akiyama M.
Toll-like receptor 4 antagonist TAK-242 inhibits autoinflammatory symptoms in DITRA. Journal of Autoimmunity (2017 2月11日 電子版 掲載)
English ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/2016/ditra_20170301en.pdf
