PDF ヴォリブリス 製品基本情報｜HealthGSKjp volibris tab if

日本標準商品分類番号 ₈₇₂₁₉

薬品インタビュ フォ ム

日本病院薬剤師会 _IF記載要領 ₂₀₁₃年 に準拠し 作成

剤 形 コ テ ン 錠

製 剤 の 規 制 区 分

処方箋医薬品

注意－医師等 処方箋によ 使用す と 規 格 ・ 含 量 ₁錠中に ン センタン_2.5mgを含

一 般 名

和名： ン センタン _JAN 洋名：Ambrisentan JAN 製 造 販 売 承 認 年 月 日

薬 価 基 準 収 載 ・ 発 売 年 月 日

製 造 販 売 承 認 年 日 ：₂₀₁₀年_{7 23}日 薬 価 基 準 収 載 年 日 ：₂₀₁₀年_{9 17}日 発 売 年 日：₂₀₁₀年_{9 17}日 開発・製造販売 輸入 ・

提 携 ・ 販 売 会 社 名

製造販売元： ソ ン株式会社

薬情報担当者の連絡先

問 い 合 わ せ 窓 口

ソ ン株式会社 カ タ センタ

TEL^：0120-561-007 9:00^〜17:45/土日祝日及び当社休業日を除く FAX^：0120-561-047 24^時間受付

医療関係者向け http://jp.gsk.com

本_{IF 2015}年₁₁ 改訂 添付文書 記載に基 き改訂し

最新 添付文書情報 医薬品医療機器情報提供 http://www.pmda.go.jp/ ^{に 確認く} い

IF ^{利用 手引 概要}

―日 病院薬 師会―

1 薬品 ン 作成 経緯

療用 薬品 基 的 要 情報 療用 薬品添付文書 以 添付文書 略 あ 療現場 師 薬 師等 療従 者 日常業務 必要 薬品 適 使用情報 活

用 添付文書 記載 情報 裏付 更 細 情報 必要 場合 あ

療現場 当 薬品 い 製薬企業 薬情報担当者等 情報 追 請 や質疑

情報 補完 対処 い 必要 情報 網羅的 入手 情報

ュ 誕生

昭和₆₃ 日 病院薬 師会 以 日病薬 略 学術第₂ 委員会 薬品 ュ

以 _IF 略 置付 並び _IF記載様式 策定 療従 者

並び 患者 薬品情報 変化 成_{10 9} 日病薬学術第₃ 委員

会 い _IF記載要領 改訂 行わ

更 ₁₀ 経過 薬品情報 創 手 あ 製薬企業 使い手 あ 療現場 薬 師

方 薬 療環境 大 変化 成_{20 9} 日病薬 薬情報

委員会 い _IF記載要領₂₀₀₈ 策定

IF^記載要領2008 IF ^{紙媒体 冊子 提供 方式} PDF^{等 電磁的}

提供 _e-IF 原則 変更 あわ 添付文書 い 効能

効果 追 警告 禁 要 基 的注意 改訂 改訂 あ 場合 改訂

追 新版 _e-IF 提供

新版 _e-IF 薬品 療機器総合機構 薬品情報提供

http://www.pmda.go.jp/ ^{一括 入手可能 い 日 病院薬 師会} e-IF

掲載 薬品情報提供 公的 あ 配慮 薬価基準 載

あわ _e-IF 情報 検討 組織 設置 個々 _IF 添付文書 補完 適 使用情報 適 審査 検討

2008 4^{回 ュ 検討会 開催 中 指摘 再評価}

製薬企業 師 薬 師等 効率 良い情報源 考え

般 _IF記載要領 一部改訂 行い_IF記載要領₂₀₁₃ 公表 運び

「 ．F

IF ^{添付文書等 情報 補完 薬 師等 療従 者 日常業務 必要 薬}

品 品質管理 情報 処方設計 情報 調 情報 薬品 適 使用

情報 薬学的 患者 情報等 集 総合的 個 薬品解説書

日病薬 記載要領 策定 薬 師等 当 薬品 製薬企業 作成及び提供 依 い 学術資料 置付

薬 法 製薬企業機密等 関わ 製薬企業 製 力 無効 及び

薬 師自 評価 断 提供 等 _IF 記載 い 言い換え 製

薬企業 提供 _IF 薬 師自 評価 断 臨床適応 必要 補完

いう認識 持 前提 い

［．F 様式］

規格 _A4版 横書 原則 ₉ 以 体 表 除 記載 一

色 添付文書 赤枠 赤 用い 場合 電子媒体 従う

IF^{記載要領 基 作成 各 目 体 記載}

表紙 記載 統一 表紙 日病薬作成 _IF利用 手引 概要 全文 記載 2

［．F 作成］

IF ^{原則 製 投 経路 内用 注射 外用 作成}

IF ^{記載 目及び配列 日病薬 策定} IF^{記載要領 準} 添付文書 内容 補完 _IF 主 沿 必要 情報 記載

製薬企業 機密等 関 製薬企業 製 力 無効 及び薬 師

療従 者自 評価 断 提供 い 記載 い

薬品 ュ 記載要領₂₀₁₃ 以 _IF記載要領₂₀₁₃ 略

作成 _IF 電子媒体 提供 基 必要 応 薬 師 電子媒体 _PDF

使用 企業 製 必須 い

［．F 行］

IF^記載要領2013 ^成25 10 ^{以降 承認 新 薬品 適用} 記以外 薬品 い _IF記載要領₂₀₁₃ 作成 提供 強 い

使用 注意 改訂 再審査結果又 再評価結果 臨床再評価 公表 時 並び 適

応症 大等 記載 内容 大 変わ 場合 _IF 改訂

」 ．F 利用 あた

IF^記載要領2013 ^い PDF ^{電子媒体 提供 基 い}

情報 利用 薬 師 電子媒体 利用 原則 あ

電子媒体 _IF い 薬品 療機器総合機構 薬品 療機器情報提供

掲載場 設定 い

製薬企業 薬品 ュ 作成 手引 従 作成 提供 _IF

原 踏 え 療現場 足 い 情報や_IF作成時 記載 い情報等 い 製薬企

業 _MR等 ュ 薬 師等自 内容 充実 _IF 利用性 高 必要

あ 随時改訂 使用 注意等 関 関 _IF 改訂

間 当 薬品 製薬企業 提供 添付文書や 知 文書等 あ い 薬品 療機

器情報配信 等 薬 師等自 整備 _IF 使用 あ 新

添付文書 薬品 療機器情報提供 確認

適 使用や安全性 確保 記載 い 臨床成績 や 主 外国 売

状況 関 目等 承認 関わ あ 扱い 十 留意 あ

4 利用 し 留意

IF ^{薬 師等 日常業務 い い 薬品情報源 活用}

い 薬 法や 療用 薬品 ョ 等 規 製薬企業

薬品情報 提供 範 自 限界 あ _IF 日病薬 記載要領 当

薬品 製薬企業 作成 提供 あ 記載 表現 得

い 認識 い

製薬企業 _IF あ 添付文書 補完 情報資材 あ

公開等 踏 え 薬 法 広告規 抵触 い う留意 作成 い 理解

情報 活用 必要 あ _{2013 4} 改訂

概要 関す 項目 ··· 1

1 開 経緯 ··· 1

「 製品 治療学的 製剤学的特性 ··· 1

称 関す 項目 ··· 「 1 販売 ··· 「 1 和 ··· 「 「 洋 ··· 「 」 称 由来 ··· 「 「 一般 ··· 「 1 和 法 ··· 「 「 洋 法 ··· 「 」 ··· 「 」 構造式又 示性式 ··· 「 4 分子式及び分子量 ··· 「 5 化学 法 ··· 「 【 慣用 、 、略号、記号番号 ··· 」 】 （A満 録番号 ··· 」 効成分 関す 項目 ··· 4

1 物理化学的性質 ··· 4

1 外観 性状 ··· 4

「 溶解性 ··· 4

」 吸 性 ··· 4

4 融 分解 、沸 、凝固 ··· 4

5 酸塩基解 定数 ··· 4

【 分配係数 ··· 4

】 そ 他 主 示性値 ··· 5

「 効成分 各種条件 け 安定性 ·· 5

」 効成分 確認試験法 ··· 5

4 効成分 定量法 ··· 5

製剤 関す 項目 ··· 【 1 剤形 ··· 【 1 剤形 、外観及び性状 ··· 【 「 製剤 物性 ··· 【 」 識 ··· 【 4 p－、 透圧比、粘度、比重、 無菌 旨及び安定 p－ 域等 ··· 【 「 製剤 組成 ··· 【 1 効成分 活性成分 含量 ··· 【 「 添加物 ··· 【 」 そ 他 ··· 【 」 懸濁剤、乳剤 分散性 対す 注意 ···· 【 4 製剤 各種条件 け 安定性 ··· 】 5 調製法及び溶解後 安定性 ··· 】 【 他剤 配合変化 物理化学的変化 ·· 】 】 溶出性 ··· 】 〒 生物学的試験法 ··· 】 9 製剤中 効成分 確認試験法 ··· 】 10 製剤中 効成分 定量法 ··· 】 11 力価 ··· 】 1「 混入す 可能性 あ 夾雑物 ··· 〒 1」 注意 必要 容器 外観 特殊 容器 関す 情報 ··· 〒 14 そ 他 ··· 〒 治療 関す 項目 ··· 9

1 効能又 効果 ··· 9

「 用法及び用量 ··· 9

」 臨床成績 ··· 10

1 臨床 ッ ··· 10

「 臨床効果 ··· 11

」 臨床薬理試験··· 14

4 探索的試験 ··· 14

5 検証的試験 ··· 1】

【 治療的使用 ··· 「4

薬効薬理 関す 項目 ··· 「5

1 薬理学的 関連あ 化合物 又 化合物群 ··· 「5

「 薬理作用 ··· 「5

1 作用部位 作用機序 ··· 「5

「 薬効 裏付け 試験成績 ··· 「【 」 作用 現時間 持続時間 ··· 「〒 薬物動態 関す 項目 ··· 「9

1 血中濃度 推移 測定法 ··· 「9

1 治療 効 血中濃度 ··· 「9

「 最高血中濃度到達時間 ··· 「9

」 臨床試験 確認さ た血中濃度 ··· 「9

4 中毒域 ··· 」0

5 食事 併用薬 影響 ··· 」1

【 母集団 ョン 解析 明した薬物体内動態変動 要因 ··· 」「 「 薬物速度論的 ··· 」「 1 解析方法 ··· 」「 「 吸 速度定数··· 」「 」 ベ ··· 」「 4 消失速度定数··· 」「 5 ン ··· 」「 【 分 容積 ··· 」」 】 血漿蛋白結合率 ··· 」」 」 吸 ··· 」」 4 分 ··· 」」 1 血液 脳関門通過性 ··· 」」 「 血液 胎盤関門通過性 ··· 」」 」 乳 移行性 ··· 」」 4 髄液 移行性 ··· 」」 5 そ 他 組織 移行性 ··· 」」 5 代謝 ··· 」」 1 代謝部位及び代謝経路 ··· 」」 「 代謝 関 す 酵素 （YP450 等 分子種 ··· 」4

」 初回通過効果 無及びそ 割合 ··· 」4

4 代謝物 活性 無及び比率 ··· 」4

5 活性代謝物 速度論的 ·· 」5

【 排泄 ··· 」5

1 排泄部位及び経路 ··· 」5

「 排泄率 ··· 」5

」 排泄速度 ··· 」5

】 ン 関す 情報 ··· 」【 〒 透析等 除去率 ··· 」【 安全性 使用 注意等 関す 項目 ·· 」】 1 警告内容 そ 理由 ··· 」】 「 禁忌内容 そ 理由 原則禁忌 含 ··· 」】 」 効能又 効果 関連す 使用 注意 そ 理由 ··· 」〒 4 用法及び用量 関連す 使用 注意 そ 理由 ··· 」〒 5 慎重投 内容 そ 理由 ··· 」〒 【 重要 基本的注意 そ 理由及び処置 方法 ··· 」9

】 相互作用 ··· 41

1 併用禁忌 そ 理由 ··· 41

「 併用注意 そ 理由 ··· 4「

〒 副作用 ··· 4「

1 副作用 概要 ··· 4「

「 重大 副作用 初期症状 ··· 4」

」 そ 他 副作用 ··· 44

4 項目 副作用 現頻度及び臨床検査値 異常一覧 ··· 44

5 基礎疾患、合併症、重症度及び 手術 無等背景 副作用 現 頻度 ··· 4【

【 薬物 対す 注意及び 試験法 ··· 4【

9 高齢者 投 ··· 4【

10 妊婦、産婦、授乳婦等 投 ··· 4】

11 小児等 投 ··· 4】

1「 臨床検査結果 及ぼす影響 ··· 4】

1」 過量投 ··· 4〒

14 適用 注意 ··· 4〒

15 そ 他 注意 ··· 4〒

1【 そ 他 ··· 49

非臨床試験 関す 項目 ··· 50

1 薬理試験 ··· 50

1 薬効薬理試験 ··· 50

「 副次的薬理試験 ··· 50

」 安全性薬理試験 ··· 50

4 そ 他 薬理試験 ··· 51

「 毒性試験 ··· 51

1 単回投 毒性試験 ··· 51

「 投 毒性試験 ··· 51

」 生殖 生毒性試験 ··· 5」

4 そ 他 特殊毒性 ··· 54

管理的事項 関す 項目 ··· 55

1 規制 分 ··· 55

「 効期間又 使用期限 ··· 55

」 貯法 保存条件 ··· 55

4 薬剤 扱い 注意 ··· 55

1 薬 扱い 留意 い ··· 55

「 薬剤交付時 扱い い 患者等 留意す 必須事項等 ··· 55

」 調剤時 留意 い ··· 55

5 承認条件等 ··· 5【

【 包装 ··· 5【

】 容器 材質 ··· 5【

〒 一成分 効薬··· 5【

9 国 誕生 日 ··· 5【

10 製造販売承認 日及び承認番号 ··· 5【

11 薬価基準 載 日 ··· 5【

1「 効能又 効果追加、用法及び用量 変更追加等 日及びそ 内容 ··· 5【

1」 再審査結果、再評価結果公表 日 及びそ 内容 ··· 5【

14 再審査期間 ··· 5】

15 投薬期間制限 薬品 関す 情報 ··· 5】

1【 各種 ··· 5】

1】 保険給付 注意··· 5】

文献 ··· 5〒

1 引用文献 ··· 5〒

「 そ 他 参考文献··· 5〒

参考資料 ··· 59

1 主 外国 売状況 ··· 59

「 外 け 臨床支援情報 ··· 【0

1 妊婦 関す 外情報 ··· 【0

「 小児等 関す 記載 ··· 【0

備考 ··· 【1

そ 他 関連資料 ··· 【1

略語一覧

APAH Associated Pulmonary Arterial Hypertension ^{各種疾患 伴う肺動脈性肺高血 症} BDI Borg Dyspnea Index ^{呼吸困 指数}

BNP Brain Natriuretic Peptide ^{脳性 利} BSEP Bile Salt Export Pump ^{胆 郿排泄}

ET Endothelin

ERA Endothelin Receptor Antagonist ^{容体拮抗薬} ET-1 Endothelin-1 -1

ETA Endothelin Receptor Type A A ^容体 ETB Endothelin Receptor Type B B ^容体

FPAH Familial Pulmonary Arterial Hypertension ^{家族性肺動脈性肺高血 症} hERG human Ether-a-go-go Related Gene ether-a-go-go^{関連遺伝子} IPAH Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension ^{特 性肺動脈性肺高血 症} LOCF Last Observation Carried Forward ^{終観察 引 延 補完法} LVEDP Left Ventricular End-diastolic Pressure ^{張 期}

MCT Monocrotaline

mPAP mean Pulmonary Arterial Pressure ^均肺動脈 mRAP mean Right Atrial Pressure ^均右

NEC Not Elsewhere Classified ^{他 類 い} NOS Not Otherwise Specified ^{他 特定 い} OATP Organic Anion Transporting Polypeptide ^機

PAH Pulmonary Arterial Hypertension ^{肺動脈性肺高血 症}

PTCA Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty ^{経皮的冠動脈形成術} PCH Pulmonary Capillary Haemangiomatosis ^{肺毛細血管腫症}

PCWP Pulmonary Capillary Wedge Pressure ^{肺動脈楔入} PDE5 Phosphodiesterase 5 5 PPH Primary Pulmonary Hypertension ^{原 性肺高血 症} PVOD Pulmonary Veno-Occlusive Disease ^{肺静脈閉塞性疾患} PVR Pulmonary Vascular Resistance ^{肺血管抵抗}

SF-36 MOS short form 36 health survey SF-36 ^健康調査 SGA Subject Global Assessment ^{被験者 概括評価}

UGT UDP-Glucuronosyltransferase UDP- ^{郿転移酵素} 6MWD 6 Minute Walk Distance 6 ^間歩行距

6MWT 6 Minute Walk Test 6 ^間歩行

概要 関す 項目

1 開 経緯

肺動脈性肺高血 症 _PAH 血管作動性物質 均衡 肺血管 縮及び細胞増殖 惹

起 血管構造 逭展 結果 肺血管 機能 害 生 いわ い

近 国内外

1 2 3

肺血管 縮及び細胞増殖 対 抑 作用 一郿化窒素 PAH^{治療薬 使用 推奨 い}

-1 ET-1 ^{強力 血管 縮及び細胞増殖 逭作用 あ 役割 完全}

解明 い い _PAH 病態生理学的 面 要 一 あ 考え

い 作用 抑 容体拮抗薬 _ERA 要 _PAH 治療薬 一

い

以 _PAH治療薬 開 容体

A ^容体 ETA ^及び B ^容体 ETB 2 PAH ^病態

深 関 考え い _ETA 選択的 阻害 _ET-1 血管 縮及び細胞増殖作用

抑 _PAH 臨床症状 改善 考え 肝機能 害や薬物動態学

的薬物相互作用 起 い 考え 安全性 面 益 治療薬 う

開 逭

米国 _{2007 6} 承認 欧州 _{2008 4} 承認 得 現 他 国や地域

承認 い

邦 開 ₂₀₀₇ 株式会社 開始 日 人 _PAH

患者 対 効性 安全性 確認 _{2010 7} 承認

PAH ^{患者数 わ 少 予 良 篤 疾患 あ 現 薬品}

等又 治療法 比 用性 示 考え 希少疾病用 薬品指定 請 行い _{2007 5} 16^{日 指定}

「 製品 治療学的 製剤学的特性

1 ETA ^{容体 対 高い選択性 阻害} ET ^{容体拮抗薬 あ} in vitro

薬効薬理 関 目 ₂ 薬理作用 参照 2 ^{肺動脈性肺高血 症患者} 24^逬間投 6 ^{間歩行距 改善 長期 わ 維持}

治療 関 目 ₃ 臨床成績 ₂ 臨床効果 参照

3 1^日1^{回投 認 薬 あ 治療 関 目} 2 ^{用法用 参照}

4 ^{主 変化体 郿抱合体 排泄 併用} AUC

2^{倍 報告 あ}

薬物動態 関 目 及び 安全性 使用 注意等 関 目 ₇ 相互作用 参照 5 ^{作用 現率}

国内臨床試験 い 投 ₂₅例中 ₂₂例 _88.0％ 臨床検査値異常 含 作用 報告 主 頭痛₉例 _36.0％ 潮 ₈例 _32.0％ 鼻閉₆例 _24.0％ あ

承認時及び製造販売 臨床試験終了時 集計

洘外臨床試験 い 投 ₂₆₁例中 ₁₀₃例 _39.5％ 臨床検査値異常 含 作用 報告 主 頭痛₂₉例 _11.1％ 梢性浮腫₂₅例 _9.6％ 鼻閉₁₀例 _3.8％

あ 承認時

大 作用 貧血 _12.0％ 体液貯留 _4.0％ 心 全 度 明

注

間質性肺炎 度 明

注

認 い

注 自 報告又 洘外 認 い 作用 い 度 明

称 関す 項目

1 販売

1 和

®

錠_2.5mg

「 洋

Volibris^®Tablets 2.5mg

」 称 由来

郿素 _VO2 供給 限 解放 _liberation

「 一般

1 和 法

JAN

「 洋 法

Ambrisentan JAN ambrisentan INN

」

容体拮抗薬 _-sentan

」 構造式又 示性式

4 分子式及び分子量

子式 _C22H22N2O4 子 _378.42

5 化学 法

(2S)-2-[(4, 6- -2- ) ]-3- -3, 3- ^郿 JAN (2S)-2-[(4, 6-Dimethylpyrimidin-2-yl)oxy]-3-methoxy-3, 3-diphenylpropanoic acid JAN

【 慣用 、 、略号、記号番号

3109.F LU208075 BSF208075 GSK1325760A

】 （A満 録番号 177036-94-1

効成分 関す 項目

1 物理化学的性質

1 外観 性状

品 白色 結晶性 粉 あ

「 溶解性

1 各種溶媒 対す 溶解性 「5℃

溶媒 溶解度 _mg/mL 溶解性

＞₁₀₀ 溶 や い

0.1mol/L^{水郿化 ＞}100 ^{溶 や い}

68.6 ^{やや溶 や い}

57 ^{やや溶 や い}

300 49.7 ^{やや溶 や い}

4.4 ^{溶 い}

水 脱炭郿 _0.06 溶 い

0.02 ^{溶 い}

「 各種 p－ 溶液 対す 溶解性 「5℃ 溶媒

注

溶解度 _mg/mL 溶解性

pH1.1 ^水溶液 0.03 ^{溶 い}

pH3.2 ^水溶液 0.01 ^{溶 い}

pH4.9 ^水溶液 0.06 ^{溶 い}

pH6.1 ^水溶液 1.4 ^{溶 い}

pH6.5 ^水溶液 4.9 ^{溶 い}

pH6.7 ^水溶液 8.0 ^{溶 い}

pH7.1 ^水溶液 16.7 ^{やや溶 い}

pH10.0 ^水溶液 558 ^{溶 や い}

pH11.5 ^水溶液 480 ^{溶 や い}

注 終_pH 塩郿 又 水郿化 調整 郿 又 郿緩衝液 _pH1 溶液 _1mol/L塩

郿 _pH3 溶液 0.001 mol/L^{塩郿 使用}

」 吸 性

品 ₅～₉₅％_RH 条件 質 増 _0.1％ あ 吸 性 い 4 融 分解 、沸 、凝固

融 品 融解 前 ₁₆₅℃ 解 5 酸塩基解 定数

pKa=4.0

【 分配係数

配 数 _{log P 1.20 1- /}水系 理論値

】 そ 他 主 示性値 1 旋 度

［_α］

20

D +173.6

「 p－

0.1g/mL^溶液 pH 6.1 ^あ

「 効成分 各種条件 け 安定性

試験 保 条件 保 形態 保 期間 結果

長期保 試験 ₂₅℃_/60％_{RH PE}袋_/

HDPE^{製容器注1}

3 6 9 12 及び₁₈箇

変化 速試験 ₄₀℃_/75％_{RH PE}袋_/

HDPE^{製容器注1}

1 3^及び 6^箇

変化 苛郾試験 温度 ₅₀℃ _PE袋_/

HDPE^{製容器注1}

1^及び3^{箇 変化}

度 ₄₀℃_/75％_RH 開封 ₁及び₃箇 変化 曝

注₂

石英 ₁₄日間 変化

測定 目 性状 類縁物質 _R-体 水 含 長期保 速 苛郾 温度 苛郾 度 苛郾 粉体粒度

長期保 速 苛郾 温度 苛郾 度

注₁ 袋_/高密度 製容器

注₂ 総照度 ₁₂₀万_{lux h}以 ₊総近紫外放射 _{200W h/m}

2

以

」 効成分 確認試験法

赤外吸 測定法

4 効成分 定量法

液体

製剤 関す 項目

1 剤形

1 剤形 、外観及び性状 錠

外観及び性状 白色 錠 あ 識 及び形状 記 あ

販売

形状 _mm

質 mg

表 裏 側面

錠 2.5mg

直径 _7.1 厚 _3.7

147.0

「 製剤 物性 当資料

」 識

錠 表面 _GS 裏面 _K11 表示

4 p－、 透圧比、粘度、比重、無菌 旨及び安定 p－ 域等

当 い

「 製剤 組成

1 効成分 活性成分 含量

1^錠中 2.5mg ^含

「 添加物

乳糖水和物 結晶 郿

部 化物 郿化 ₄₀₀₀ 大豆

」 そ 他 当資料

」 懸濁剤、乳剤 分散性 対す 注意

当 い

4 製剤 各種条件 け 安定性

試験 保 条件 保 形態 保 期間 試験結果

長期保 試験 ₃₀℃_/65％_{RH PTP}

注₁

包装 _{1 3 6 9 12 18 24 30 36}箇 変化 速試験 ₄₀℃_/75％_{RH PTP}

注₁

包装 _{1 3 6}箇 変化

苛郾試験 曝 無包装 ₋

注₂

変化

測定 目 性状 解生成物 水 溶出性 含 硬度 長期保 速 苛郾 摩損度 長期保 速

微生物限度試験 長期保

注₁ 塩化 _/ 塩化 箔 _PTP包装

注₂ 総照度 ₁₂₀万_{lux h}以 ₊総近紫外放射 _{200W h/m}

2

以

5 調製法及び溶解後 安定性

当 い

【 他剤 配合変化 物理化学的変化

当 い

】 溶出性

方法 日 溶出試験法 法 条 件 回転数 ₅₀回転

試験液 _{pH5.0 0.05mol/L}酢郿緩衝液_900mL 結果 錠_{2.5mg 30} 間 溶出率 ₈₀％以 あ

〒 生物学的試験法

当 い

9 製剤中 効成分 確認試験法

液体

紫外可視吸 度測定法

10 製剤中 効成分 定量法

液体

11 力価

当 い

1「 混入す 可能性 あ 夾雑物

製造 程 合成 来物 混 予想

1」 注意 必要 容器 外観 特殊 容器 関す 情報

当 い

14 そ 他

当 い

治療 関す 項目

1 効能又 効果

肺動脈性肺高血 症

効能 効果 関連す 使用 注意

WHO^{機能 類 患者 効性及び安全性 確立 い い}

解説

臨床試験 い _WHO 機能 類 患者 投 経験 少 い 患者

効性及び安全性 確立 い い

「 用法及び用量

通常 成人 _{5mg 1}日₁回経口投 症状 応 ₁日_10mg 超

え い範 適宜増

用法 用量 関連す 使用 注意

併用 場合 ₁日₁回_5mg 限 投 併用注意 参

照 解説

外国人健康成人男女 _5mg 投 ₁₀₀～_150mg 併用 時

併用 定常状態 薬物動態 影響 認 _AUC0-τ

注 2^倍

100^～150mg ^投 5mg ^{併用 時 定常状態} 薬物動態 影響 え

及び 単 投 時及び併用投 時 各々 薬物動態 表 通 あ

本剤単独投 時及び ン併用投 時 本剤 薬物動態

単

均値 標準偏差 幾何 均値 幾何 均値 比

90^{％信 間} 併用投 _/単 投

％

単 投 併用投 単 投 併用投

n=28 n=28 n=28 n=28 Cmax

ng/mL

436.4 110.56

634.6

114.25 420.8 623.9 ^148.25 136.57 160.93 AUC0-last

ng h/mL

3060.4 864.64

6776.9

1888.64 2949.6 6535.2 NA AUC_0-τ

ng h/mL

3063.1 866.08

6776.9

1888.64 2952.0 6535.2 ^221.38 208.17 235.43 tmax

h

2.000 1.00-6.00

2.250

1.50-4.00 ^{NA NA NA}

t1/2

h

8.3575 3.59594

11.5377

4.66064 ^{NA NA NA}

ン単独投 時及び本剤併用投 時 ン 薬物動態

単

均値 標準偏差 幾何 均値 幾何 均値 比

90^{％信 間} 併用投 _/単 投

％

単 投 併用投 単 投 併用投

n=16 n=16 n=16 n=16 Cmax

ng/mL

941.8 256.11

1051.3

276.57 906.4 1013.8 ^111.85 98.87 126.53 AUC0-last

ng h/mL

3166.0 853.10

3483.5

898.50 3048.1 3373.2 NA AUC_0-τ

ng h/mL

3172.0 855.04

3483.5

898.50 3053.7 3373.2 ^110.46 103.15 118.29 tmax

h

1.500 1.00-2.50

1.500

1.00-2.00 ^{NA NA NA}

t1/2

h

4.7923 1.14473

6.3278

2.73221 ^{NA NA NA}

tmax ^{中央値 範} NA ^{計算 幾何 均値 乗幾何 均値}

併用 投 時 _Cmax 及び _AUC0-τ

注

値 単 投 時 比 増

1.5^及び 2.2^{倍 用 調整 併用時 曝露}

管理可能 考え 一方 併用 薬物動態 影響

え

併用 場合 用 調整 ₁日

1^回5mg ^{限 投}

注 _AUC0-τ 定常状態 遉 一投 間隔内 _AUC

安全性 使用 注意等 関 目 ₇ 相互作用 参照

」 臨床成績

1 臨床 ッ

評価資料 ○ 参考資料 非検討 評価 対象

Phase ^{対象 効性 安全性 薬物動態 目的 概要}

国 内

第 相 AMB107623

健康成人 n=32

安 全 性 容 性 薬 物 動 態 食 影響

第 _/ 相 AMB107816

患者

n=25 ^{効性 安全性 薬物動態}

第 相 AMB107818

患者

n=21 ^{長期投 時 安全性 効性}

洘 外

第 相 EE-001

健康成人

n=72 ^{○ ○}

安 全 性 容 性 薬 力 学 薬 物 動 態 食 影響

第 相 EE-002

健康成人

n=30 ^{○ ○}

安 全 性 容 性 薬 力 学 薬 物 動 態

第 相 AMB-103

健康成人

n=65 ^{生物学的 等性}

第 相 AMB-104

健康成人 n=161

補 _QT間隔 _QTc 延長 可 能性評価

第 相 AMB-105

健康成人

n=20 ^{薬物相互作用}

Phase ^{対象 効性 安全性 薬物動態 目的 概要}

洘 外

第 相 AMB-106

健康成人

n=22 ^{ワ 薬物相互作用}

第 相 AMB-107

健康成人 n=8

2H^及び14C^{標識体 薬物動態}

第 相 ABS-108

健康成人 n=22

代謝物 薬物動態 _S体 _R体 生体内変換 検討

第 相 ABS-109

健康成人

n=21 ^{薬物相互作用}

第 相 ABS-1010

健康成人

n=16 ^{薬物相互作用}

第 相

GS-US-300-0111

健康成人

n=28 ^{経口避妊薬 薬物相互作用}

第 相

GS-US-300-0112

健康成人

n=26 ^{薬物相互作用}

第 相

GS-US-300-0113

健康成人 n=52

A ^{薬物相互作} 用

第 相

GS-US-300-0116

健康成人

n=24 ^{薬物相互作用}

第 相 AMB-220

患者

n=64 ^{効性 安全性 用 比較}

第 相 AMB-220-E

患者

n=54 ^{長期投 時 安全性 効性}

第 相 AMB-222

患者 n=36

他 _ERA 投 中 患者 肝機能 安全性

第 相 AMB-320

患者

n=201 ^{効性 安全性}

第 相 AMB-321

患者

n=192 ^{効性 安全性}

第 相

AMB-320/321-E

患者

n=383 ^{長期投 時 効性 安全性}

患者 肺動脈性肺高血 症患者

「 臨床効果

＜国内臨床試験＞

PAH^{患者 対象} 5mg 1^日1^回12^{逬間 用 調節期間} 5^～10mg 12^逬間投 結果 投 ₁₂逬時及び₂₄逬時 ₆ 間歩行距 _6MWD 主要評価 目 呼吸困 指数 _BDI WHO ^{肺高血 症機能 類} WHO^{機能 類 及び血漿中脳性 利 血漿中}BNP ^濃 度 改善 ₂₄逬間 投 期間中 _PAH 臨床的 増悪 認 被験者 ₁例 あ

投 ₁₂逬時及び₂₄逬時 血行動態 改善 認

4

5^～10mg ^{投 長期投 試験 均投 期間} 138.6^{逬間 長投 期間} 164.1^逬間 改善効果 _{6MWD WHO} 機能 類 _{BDI BNP} 改善 維持 試験期間中 _PAH 臨床的 増悪 認 被験者 ₁例 あ

5

各評価項目 ベ ン 変化 国内試験

時期 投 ₁₂逬 投 ₂₄逬

症例数 _{n=25 n=25}

6MWD ^変化 m ^均値±SD 33.49±43.24 46.82±52.71

BDI ^{変化 均値}±SD -0.60± 2.16 -0.69± 1.90 WHO^{機能 類 変化 症例数 ％}

改善 _{9 36 10 40}

変化 _{16 64 14 56}

悪化 _{0 1 4}

PAH ^{臨床的 増悪注 認 被験者 ％} 0 1 4

BNP ^変化 ng/L ^均値±SD -76.86±160.94 -60.15±248.35 注 死 肺移植 _PAH治療 入院 心 中隔裂開術 又 他 _PAH治療薬追 治験中 臨床的

増悪 定義

血行動態 ベ ン 変化 国内試験

時期 投 ₁₂逬 投 ₂₄逬

症例数 _{n=25 n=21 n=16}

血行動態 変化 均値_±SD

均肺動脈 _mPAP mmHg -6.29±11.20 -8.69±13.90

均右 _{mRAP mmHg} -1.12± 3.76 -0.69± 3.68 心 数

注 L/min/m² 0.67± 0.58 0.63± 0.62 肺血管抵抗 _PVR mmHg/L/min -7.26± 7.43 -8.35± 7.64 注 心 数 投 ₁₂逬 _n=20 投 ₂₄逬 _n=15

4 Yoshida S et al Curr Med Res Opin 2011 27 1827-34 5 Yoshida S et al Curr Med Res Opin 2012 28 1069-76

＜ 外臨床試験＞

PAH^{患者 対象} 1mg 2.5mg 5mg^又 10mg 1^日1^回12^{逬間盲検 投} 12^{逬間非盲検} 投 用 設定 第 相試験 実施 結果 _6MWD 主要評価 目 _{BDI WHO}機能 類 被験者 概括評価 _QOL 及び血行動態 改善 認

6

第 相試験 結果 踏 え _PAH患 者 対象 _{2.5mg 5mg}又 _{10mg 12}逬間盲検 投 一 対照 第 相試験 ₂試験実施 併合解析 結果 投 群 群 比 主要評価 目 _6MWD

意 改善 認 併合群 群 比 他 評価 目 意 改善 認

血漿中_BNP濃度 意 併合群 群 比 評価 目

あ _PAH 臨床的 増悪 認 時間 意 遅延

各評価項目 ベ ン 変化 外試験

投 群 _{2.5mg 5mg 10mg} 併合

症例数 n=132 n=64 n=130 n=67 n=261

6MWD ^変化 m 均値_±SD

-9.0±86.22 22.2±82.67 35.7±80.18 43.6±65.91 34.4±77.51 BDI ^{変化 均値}±SD 0.40± 2.46 -0.20± 2.17 -0.34± 1.96 -0.88± 1.93 -0.45± 2.01 WHO^{機能 類 変化 症例数 ％}

改善 _{27 20.5 10 15.6 28 21.5 20 29.9 58 22.2} 変化 _{82 62.1 51 79.7 99 76.2 44 65.7 194 74.3}

悪化 _{23 17.4 3 4.7 3 2.3 3 4.5 9 3.4}

QOL SF-36 ^身体機能 均値_±SD

1.07±7.64 3.86±7.14 3.34±8.30 4.52±7.16 3.77±7.73 PAH ^{臨床的 増悪注 認}

被験者数 ％

20 15.2 3 4.7 6 4.6 3 4.5 12 4.6 BNP ^変化 ng/L

均値_±SD

29.17

±231.19

-98.64

±195.42

-90.63

±304.66

-149.32

±226.32

-106.99

±262.45 注 死 肺移植 _PAH治療 入院 心 中隔裂開術 他 _PAH治療薬追 治験中 又 期中

基準 当 治験中 臨床的 増悪 定義

PA－ 臨床的 増悪 認 ま 時間 ン 曲線

用 設定 第 相試験 対照 第 相試験 参 _PAH患者 長期投 試験 移行 効性 各評価 目 検討 結果 改善効果 _{6MWD WHO}機能 類 _BDI 改善

第 相長期投 試験 ₃ 間 維持 第 相長期投 試験 少 ₃ 間 維持

長期投 試験 _PAH患者 生 期間 評価 結果 第 相長期投 試験

投 ₁ 生 率 ₉₃％ 投 ₂ 生 率 ₈₇％ 投 ₃ 生 率 ₈₅％ あ 第 相長期投 試験 投 ₁ 生 率 ₉₃％ 投 ₂ 生 率 ₈₅％ 投 ₃

生 率 ₇₉％ あ 長期投 _PAH患者 生 率 高い 維持 示

6 Galié N et al J Am Coll Cardiol 2005 46 3 529-35

」 臨床薬理試験

＜日本人 け 単回投 成績＞

健康成人男性₂₄例 対 _{2.5mg 5mg}及び_10mg 空 時 単回投 認 害 象 2.5mg^{投 時 痛}1^例 8^％ 5mg^{投 時 中蛋白陽性 沈渣陽性 各}2^例 18^％ ALT^増

1^例 9^{％ あ} 10mg ^{投 時 害 象 認 害 象 軽度}

あ い 象 無処置 回 _2.5mg投 時 現 痛 ₁例

関連あ 定 食 _10mg 単回投 害 象 認

＜参考：外国人 け 投 成績＞

健康成人男性₅₇例 対 ₁～_100mg 単回投 結果 高 度 ₁₀％以 現 害 象 面潮 ₁₈例 _31.6％ 頭痛 ₁₃例 _22.8％ 頭痛_{NOS 11}例 _19.3％ 潮 ₆例 _10.5％ あ 度 象 内訳 頭痛 複数例 悪心 浮動性 い 回転性 い 鼻閉 各 ₁ 例 あ

全体 _15mg 超え 用 害 象 現 度 高 度 象 _20mg以 用

現 害 象 頭痛 鼻閉 浮動性 い 悪心 潮 現 _100mg群 ₂例 検討 中 _100mg投 ₂例 現 害 象 軽度～ 度 あ

健康成人男性₂₄例 ₅～_{10mg 10}日間 投 高 度 現 主 象 頭痛 19^例 5mg^群3^例 37.5^％ 7.5mg^群 10mg^群各8^例 100^{％ 疲労}18^{例 各群}6^例 75^{％ 浮動性} い₆例 回転性 い 除 _5mg群₂例 ₂₅％ _10mg群₄例 ₅₀％ 鼻閉₄例 _7.5mg群 _10mg 群各₂例 ₂₅％ 熱感₄例 _7.5mg群₂例 ₂₅％ _5mg群 _10mg群各₁例 _12.5％ 羞明₄例 _7.5mg 群₄例 ₅₀％ あ ₂例以 現 他 害 象 線過敏性 応 部痛 動悸 い

計₃例 胸痛増悪 傾眠 注意力 害_NEC 便秘 眼 赤 潮 い 計₂例 あ 害 象 軽度又 中等度 あ

注意 肺動脈性肺高血 症 対 承認 い 用法 用 通常_{5mg 1}日₁回 _10mg 超え い範

適宜増 あ

4 探索的試験

＜外国人 ＞AMB-「「0 試験成績

【

目的 中等度 度 _PAH患者 運動耐容能改善 対 投 効果 検討

少 効 決定 運動耐容能改善 用 応性 明 ₆ 国 米国

21^{施設 実施 主要評価 目 あ} 6MWD

結果 効 _1mg あ 推定 評価 目及び 解析 結

果 高用 得 可能性 示唆

試験 無作 化 盲検 用 対照 用 設定 多施設共 試験 対象 ₁₈ 以 _PAH患者

主 録基準

以前 実施 右心 検査 以

mPAP ^≧25mmHg PVR ^＞3mmHg/L/min

PCWP^又 LVEDP 15mmHg

時 _{6MWD 150m}以 _450m以

主 除外基準

性心疾患 伴う_PAH患者

間質性肺疾患 慢性閉塞性肺疾患又 慢性血栓塞栓症 _PAH患者

試験方法

4 ^{逬間 期間終了 試験 組入 対象 適格性 確認}

被験者 _1mg群 _2.5mg群 _5mg群又 _10mg群 無作 割 付 ₁₂逬間 盲検

投 期 通 無作 化 用 治験薬 日投 _5mg群及

び_10mg群 漸増法 用い _2.5mg/日 ₂逬間投 _5mg 増 10mg^群 2^逬間 10mg ^増

主要評価 目 投 ₁₂逬時 _6MWD 変化

評価 目

WHO^{機能 類} BDI ^{呼吸困 指数} SGA ^{被験者 概括評価 評価}

被験者 日 気 い 質問 _100mm 水 線 ₀ 大変

悪い ₁₀₀ 高 良い 表 日 気 縦線 記載 _PAH 臨床

的 増悪 認 期間 死 あ ゆ 原因 入院 無作 割付 利

薬用 倍増 又 他 _PAH 治療薬追 治験中 い 現

時間 心肺血行動態

結果

主要評価

【MW）

各投 群 _6MWD 改善 均変化 投 ₁₂ 逬時 _+35.1m～_+39.1m

あ い 投 群 意 改善 _6MWD 改善

投 群及び 併合群 投 ₄逬 認

投 1「 週時 【MW） ベ ン 変化量 LO（F、popつla下ion：．TT

投 群 _1mg

n=16

2.5mg n=19

5mg n=16

10mg n=13

併合 n=64 6MWD m

n=16 n=19 n=16 n=13 n=64

均値±SD 354.6±

77.52

339.6± 59.06

377.7± 74.79

288.8± 91.27

342.5± 79.33 投 ₁₂逬時 _6MWD 変化 _m

n=15 n=18 n=16 n=13 n=62 均値±SD 36.2±38.5 39.1±37.4 38.1±52.7 35.1±40.0 37.3±41.6

中央値 31.0 34.5 32.0 26.0 32.0

値 大値 _{-35 100 -20 129 -64 156 -42 96 -64 156} 95^％CI 14.9 57.5 20.5 57.7 10.0 66.1 10.9 59.2 26.7 47.8 p^値注 0.003 0.001 0.011 0.008 0.001

注 投 ₀逬 均変化 対応 あ _t検定

結果

評価 W－O 機能分類

い 併合群 被験者 _35.9％ _WHO機能 類 あ 64.1^{％ あ 投} 12^逬時 7^例 12.1^％ 29^例 50.0^％

22^例 37.9^％

B）． 吸困 指数

投 ₁₂逬時 _BDI 減少 改善 認 変化 _1mg群

-0.6 2.5mg^群 -0.9 5mg^群 -1.0 10mg^群 -1.0 ^あ 満，A 被験者 概括評価

投 ₁₂ 逬 時 _SGA 増 認 変 化 _1mg 群

+12.4mm 2.5mg^群 +12.3mm 5mg^群 +7.9mm 10mg^群 +12.8mm ^あ PA－ 臨床的 増悪 認 ま 時間

12^{逬間 盲検 投 期 併合群} 13^例 20.3^％ PAH ^{臨床的 増悪 認}

臨床的 増悪 半数 利 薬投 倍増

あ

心肺血行動態

投 ₁₂ 逬時 併合群 心 数 均値 増 +0.3L/min/m² p 0.001 mPAP -5.2mmHg p 0.001 ^及びPVR ^均値 -2.8mmHg/L/min p 0.001

認 比較 対応 あ _t検定 _1mg群以外 投 群

意 い 右 _RAP 傾 認

害 象

12^{逬間 盲検 投 期中} 58^例 90.6^％ 1^{件以 害 象 現 害 象} 現 度 用 依 性 認

6 Galiè N et al J Am Coll Cardiol 2005 46 3 529-35 注意 肺動脈性肺高血 症 対 承認 い 用法 用 通常_{5mg 1}日₁回 _10mg 超え い範

適宜増 あ

5 検証的試験

1 無作 化並行用量 応試験

＜外国人 ＞ AMB-」「0 AMB-」「1 試験併合成績

】

目的 効性 主要評価 目及び主 評価 目 用 応関 細 明 _5mg

治療効果 確 推定 ₂ 試験 併合 解析 試験 ₁₈ 国

英国 米国 ₈₇ 施設

実施 主要評価 目 あ _6MWD 群 比較 各投 群 _{2.5mg 5mg}及び_10mg

統計学的 意 臨床的 意味 あ 改善 認 改善 用 応性 認

い _5mg群及び_10mg群 比較 _2.5mg群 効性 い 示

試験 無作 化 盲検 対照 多施設共 試験

対象 ₁₈ 以 _PAH患者

主 録基準

以前 実施 右心 検査 以

mPAP ^≧25mmHg PVR ^＞3mmHg/L/min

PCWP^又 LVEDP 15mmHg

時 _{6MWD 2}回連 _150m以 _450m以 ₂回 測定値 差 ₁₅％

主 除外基準

性心疾患 又 門脈高血 症 伴う_PAH患者

冠動脈疾患 心性心疾患 間質性肺疾患 慢性閉塞性肺疾患 静脈閉塞性疾患 慢性血栓塞栓症又 睡眠時無呼吸 _PAH患者

試験方法

2^{逬間 期間 試験 組入 対象 適格性 確認}

被験者 _AMB-320試験 群 _5mg群又 _10mg群 _AMB-321試験 群 _2.5mg群又 _5mg群 い 無作 化 治験薬 投 10mg^{群 被験者 初} 2^逬間 5mg ^投 10mg ^増 投 期間 ₁₂逬間

主要評価 目 投 ₁₂逬時 _6MWD 変化

的評価 目

WHO ^{機能 類} BDI ^{呼吸困 指数} PAH ^{臨床的 増悪 認}

時間 無作 化時 死 肺移植 _PAH 入院 心 中隔裂開術 他 PAH^{治療薬 追 治験中 又 期中 基準} 2 ^{目以 当}

治験中 い 初 現 時間 _SF-36健康調査票 _SF-36

結果

主要評価

【MW）

い 投 群 い 投 ₁₂逬 _6MWD 改善 認

調整 投 ₁₂逬時 _6MWD 改善 _10mg群

+52.5m 95^％CI 28.8^～76.2m p 0.001 5mg^群 +44.6m 95^％CI 24.3^～64.9m p 0.001 2.5mg^群 +31.2m 95^％CI 5.6^～56.7m p=0.022 ^あ

群 _6MWD 均値 _9.0m減少 投

被験者 群 比較 _6MWD 改善 投 ₄逬 認 投

12^{逬 明 用 応性 認}

調整した投 1「 週時 【MW） ベ ン 変化量 LO（F、popつla下ion：．TT

結果

評価 W－O 機能分類

併合群 群 比較 投 ₁₂逬時 _WHO機能 類 統計学的 意 改善 認 _{p=0.009 Wilcoxon} 和検定 投 ₁₂逬時 _WHO機

能 類 ₂ 度改善 被験者 割合 併合群 方

群 比 多 ₁度以 悪化 被験者 割合 併合群 方 群 比

5 1 ^少 B）．

併合群 投 ₁₂逬時 調整 _BDI 変化

-0.85 ^{あ 群 比較 統計学的 意 改善 認} p

0.001 Wilcoxon ^{和検定 一方 群} BDI ^均値 +0.40^{増 悪化}

PA－ 臨床的 増悪 認 ま 時間

併合群 群 比較 _PAH 臨床的 増悪 認 時間

意 遅延 _{p 0.001 log-rank} 検定 群 臨床的 増悪 認 被験者 割合 _15.2％ あ 対 _2.5mg群 _4.7％ _5mg群 4.6^％ 10mg^群 4.5^{％ あ}

満F-」【

併合群 投 ₁₂逬時 _SF-36 身体機能尺度

変化 _3.77±7.73 あ 群 _1.07±7.64 比較 意 高値 示 p=0.003 ANOVA ^{日常役割機能 身体 活力 日常役割機能 精 全体的}

健康感 含 他 い 尺度 い 増 認

害 象

2.5mg^群 73.4^％ 5mg^群 78.5^％ 10mg^群 79.1^{％ 被験者} 1^件以 害 象 現

7 ^{請資料概要} 注意 肺動脈性肺高血 症 対 承認 い 用法 用 通常_{5mg 1}日₁回 _10mg 超え い範

適宜増 あ

「 比較試験 当資料

」 安全性試験

AMB-320^試験又 AMB-321^試験 12^{逬間 治療期間 完了又 中} 383^{例 対象 長期} 投 試験 実施 試験 ₁₈ 国

英国及び米国 ₈₅ 施設 実施 予備解析結果

改善効果 少 ₄₈ 逬間持 明 持 的効果 示唆

試験 多施設共 長期投 試験 _AMB-320試験 _AMB-321試験 試験 対象 ₁₈ 以 _PAH患者

主 録基準

12^逬間 AMB-320^又 AMB-321^{試験 完了 患者 又} AMB-320^又 AMB-321

試験 投 期中 基準 ₂ 目以 当 投 中

患者

主 除外基準

試験 _/無作 化前 ₄逬以内 _PDE5阻害薬又 変力作

用薬 静脈内投 投 患者

試験方法

行試験 _2.5mg群 _5mg群 _10mg群 あ 患者 行試験 割 当 投 群 あ 患者 新 _{2.5mg 5mg}又 _10mg投

い 無作 化 割 当 投 治験薬 投

主要評価 目

肝機能検査 _LFT 含 _PAH 患者 長期投 伴う 害 象 現 度及び 症度

評価 目

6MWD ^{呼吸困 指数} BDI WHO^{機能 類} SF-36^{健康調査票} SF-36 PAH ^{臨床的 増悪 認 時間 実薬 投 開始 死 肺移植} PAH

入院 心 中隔裂開術 既承認 投 追 又 他 既

承認 _PAH治療薬追 治験中 い 初 現 時間

生 期間

結果

主要評価 安全性

予備解析 い 併合群 均投 期間 _38.6±26.53 逬間 あ 長投 期間 _109.0逬間 あ

予備解析期間中 併合群 ₃₂₁例 _83.8％ 害 象 ₁件以 現 ₁₀₅ 例 _27.4％ 篤 害 象 ₁件以 現 計₃₆例 _9.4％ 害 象

試験 中 う ₂₁例 _5.5％ 死 死 ₂₁例 大多 数 ₁₅例 死因 右心 全又 呼吸 全 逭行 あ 全例 ₂₀

例 死 治験薬 関 定 死 例 う ₁ 例 部痛 害

象 現 被験者 あ 治験薬 因果関 否定 い 定

長期投 伴う安全性 関 新 徴候 認 梢性浮腫

試験 い 高 度 認 害 象 あ ₁₀₂例 _26.6％ 被験者 報告 他 高 度 報告 害 象 頭痛 _17.8％ 気 遈感染 _11.7％ 浮動性 い _11.0％ 及び関節痛 _10.7％ あ

予備解析期間中、高頻度 ≧5％ 現した 害事象 popつla下ion：満P 投 群

症例数 ％

2.5mg n=78

5mg n=171

10mg n=134

併合 n=383 1^{件以 害 象 現}

被験者

注 67 85.9 140 81.9 114 85.1 321 83.8 梢性浮腫 _{14 17.9 37 21.6 51 38.1 102 26.6} 頭痛 _{10 12.8 30 17.5 28 20.9 68 17.8}

気遈感染 _{6 7.7 17 9.9 22 16.4 45 11.7} 浮動性 い _{6 7.7 15 8.8 21 15.7 42 11.0} 関節痛 _{8 10.3 18 10.5 15 11.2 41 10.7}

咳嗽 _{5 6.4 15 8.8 18 13.4 38 9.9}

呼吸困 増悪 _{3 3.8 16 9.4 18 13.4 37 9.7} 肺高血 症 悪化 _{6 7.7 13 7.6 15 11.2 34 8.9}

動悸 _{8 10.3 6 3.5 19 14.2 33 8.6}

鼻閉 _{4 5.1 15 8.8 13 9.7 32 8.4}

右 全 _{3 3.8 17 9.9 9 6.7 29 7.6}

疲労 _{4 5.1 12 7.0 12 9.0 28 7.3}

四肢痛 _{4 5.1 9 5.3 13 9.7 26 6.8}

鼻咽頭炎 _{5 6.4 11 6.4 8 6.0 24 6.3}

悪心 _{3 3.8 9 5.3 12 9.0 24 6.3}

胸部 快感 _{2 2.6 3 1.8 15 11.2 20 5.2}

背部痛 _{4 5.1 7 4.1 13 9.7 24 6.3}

貧血 _{7 9.0 10 5.8 7 5.2 24 6.3}

鼻出血 _{6 7.7 4 2.3 14 10.4 24 6.3}

呼吸困 _{7 9.0 10 5.8 6 4.5 23 6.0}

痢 _{6 7.7 7 4.1 10 7.5 23 6.0}

眠症 _{2 2.6 8 4.7 12 9.0 22 5.7}

胸痛 _{3 3.8 9 5.3 9 6.7 21 5.5}

便秘 _{4 5.1 9 5.3 8 6.0 21 5.5}

気管支炎 _{3 3.8 9 5.3 8 6.0 20 5.2}

注 予備解析期間 投 ₁～₁₂₀逬 期間 含 均投 期間 _38.6逬 長投 期間 109.0^逬

結果

評価

【MW）

投 ₂₄ 逬 時 _6MWD 均 変 化 併 合 群 _+40.6m 95^％CI 31.6^～49.7m ^{あ 投} 48^逬時 +36.4m 95^％CI 22.4^～50.5m

あ ₁ 間 投 期間 通 維持 い

吸困 指数 B）．

投 ₂₄逬時 _BDI 均変化 併合群 _{-0.7 95}％_CI -0.93^～-0.40 ^{あ 投} 48^逬時 -0.5 95^％CI -0.88^～-0.09 ^あ 1

間 投 期間 通 維持 い W－O 機能分類

全例 時 _WHO機能 類 _42.6％ 又 _46.5％ 症状 _WHO 機能 類 _3.1％ 又 _7.8％ 症状

い 被験者 割合 わ あ 投 ₂₄逬時 被験者 _95.4％ WHO ^{機能 類 維持 い 改善} 32.6^{％ 変化} 62.8^{％ 対} 4.7^{％ 被験者} WHO ^{機能 類} 1^{度以 悪化} 投 ₄₈逬時 被験者 _94.1％ _WHO機能 類 維持

改善 _32.0％ 変化 _62.1％ 治療効果 ₁ 間 投 期間

通 維持 い

満F-」【 健康調査票 満F-」【

併合群 投 ₁₂逬 _SF-36 身体機能尺度 改善 認

+3.9±7.40 ^均値±SD ^{改善 投} 24^逬 +4.7±8.75 ^及び投 36^逬 +4.9±8.27 ^持 SF-36 ^{大部 尺度 改善 各投 群間 類}

似 い

PA－ 臨床的 増悪 認 ま 時間

臨床的 増悪 現 被験者 割合 投 ₂₄逬及び₁ い い _2.5mg群 _5mg群及び_10mg群 間 類似 い 投 ₂₄逬

93^％ 89^％及び92^％ 1 77^％ 82^％及び85^％ 生存期間

投 被験者 投 ₁ 時 生 率 ₉₅％ あ 投

PPH^被験者 1 ^{時 生 率} 97^{％ あ 対} NIH ^{予測式 推} 定値 ₇₂％ あ

NIH ^予測式 D‘Alonozo GE et al ANN Intern Med 1991 115 5 343-9 注意 肺動脈性肺高血 症 対 承認 い 用法 用 通常_{5mg 1}日₁回 _10mg 超え い範

適宜増 あ