名古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 橋雅英 循環器内科学 青山 盛
彦 あ や こ 大学院生 現名古屋掖済会病院 川瀬 治哉 わ
や 大学院生 坂東 泰子 うや こ 講師 室原 豊明 あ
教授 研究チ ウ 心 全 。圧負荷心 全：TA（) 及 培養
心筋細胞 用い 既存医薬品 あ 糖 病治療薬 新規薬効 心臓保護作
用 心筋細胞死抑制作用 探索 た ッ ョ ン 戦 略 研 究 行
い こ 過程 心 全時 心筋細胞死 ア 関 新た 制御
カ 見出 た 神経代謝制御ホ ン G１P− そ 最 く知
血糖値調節効果 独立 細胞内情報伝達物質 一 cA２P 濃度 昇 心
血管保護作用 示 こ 知 い 心 全 制御 カ 明
た
本研究チ 心 全 血中 G１P-1 濃度 意 減少 こ
心筋 cA２P 含 量 病的減少 引 起こ こ 見出 た そこ G１P−
分解酵素 ）PP４活性 特異的阻害剤ア プチン。A１O) 心 全 G１P-1
病的減少 改善 仮説 検証 た こ 心 全時 病的血中 G１P-1
濃度減少 関連 心臓 ン ＝病的組織変化 やア 意
改善 た 更 G１P-1 依存性 cA２P 活性化経路 標的分子
従来考え いた cA２P 依存性キ ゼ A キ ゼ 抗ア 効果
無関係 別 cA２P 依存性活性化分子 eでcしange pro下eじn上 dじrec下せと ac下じ不a下ed
bと cA２P 。EPA（) 低分子量 G タンパ 質 Rap1 活性化依存性 制御さ こ
見出 た
本研究 成果 G１P− 血中濃度 新た 心 全病態評価 指標 得
こ さ EPA（1/Rap1 経路 新た 心 全治療薬開発 標的分子 得
こ 臨床展開 期待さ
本研究成果 （じrcつせa下じon Hear下 Faじせつre 1 1 日付 電子版 掲載さ
た
心不全 心筋細胞死 アポ ーシ を制御する新た
責任 し 神経代謝制御 ル ングル ゴン様
プチ １ GLP-1 /EPA（1/Rap1 シグ ル 役割
成 「8 1 4 日
心不全 心筋細胞死 アポ ーシ を制御する新た 責任
し 神経代謝制御 ル ングル ゴン様 プチ
１ G１P-1 /EPA（1/Rap1 シグ ル 役割
ポイン
○心 全 ウ い 神経代謝制御ホ ン あ G１P− 血中濃度 病的 低
い こ 心筋細胞 ア 原因 こ 新た 見出 た
○G１P− 分解 活性化酵素 あ ）じpep下じdとせ pep下じda上e4 。）PP4)活性 阻害 心
全 血中G１P− 濃度低 並 心筋細胞 ア 改善 た
○G１P-1 心筋ア 抑制 カ G１P-1 心筋細胞 環状A２P濃度 昇 そ くEPA（1/Rap1 経路活性化 必須 あ こ 経路 こ 考え
いた環状ア ノ ン ン酸。cA２P)依存性キ ゼ活性化経路 独立 ア
抑制 制御 い こ 明 た
背景
糖 病 心 全や 心筋梗 塞 心臓 病発 症 倍以 こ 古く 知
「008 米国管理当 F）A 糖 病治療薬 投 患者 い
心臓病発症 増加さ いこ ＝心血管安全性 臨床試験 い 確 必要
あ こ 公的 推奨 い
神経代謝制御ホ ン G１P− そ 最 く知 い 作用 あ 血糖値調節効果
糖 病治療薬 応用さ た そ 糖代謝調節効果 独立 細胞内
情報伝達制御物質 cA２P 濃度 昇さ こ 心血管保護作用 示 こ 報告さ い G１P-1 心 全 け 病態 カ や G１P-1 自体 心血管安全性
い 明 点 多く残さ い た
研究成果
本研究チ 神経代謝制御ホ ン あ G１P− 血中濃度 心 全 時 低 いう現象 発見 こ 病的 現象 心 全時 心筋細胞死 原因 いう病的意 義 こ た こ 糖 病治療薬 ）PP4阻害剤 G１P-1 濃度 昇効果
改善 こ 明 た 更 G１P-1 心 全 け 重要 細胞死 ア
調節機構 あ cA２P ン 活性化 そ 流分子 従来想定さ いたcA２P 依存性キ ゼ A キ ゼ く EPA（1/Rap1 経路 G１P- 抗ア 作用
可欠 あ こ 明 た
図 1. 心不全 おける GLP-1/ 環状 AMP 活性化シグ ル経路
図 2. GLP-1 A キ ーゼ 独立し Rap1/EPAC1 系を活性化する
今後 展開
本研究 成果 糖 病治療薬G１P-1 製剤や ）PP4 阻害剤 心 全 対 心血管安全性 細 胞 ベ 証明 た G１P-1 血中濃度 新た 心 全病態診断評価 指標 得 こ さ EPA（1/Rap1 経路 新た 心 全治療薬開発 標的分子 う こ 臨 床展開 期待さ
用語説明
大動脈結紮 生 血圧負荷 発生 心 全 。TA（):
臨床的 心 全 心臓 対 圧負荷 例 血圧や心臓弁膜症 や容量負荷 例 循環血
漿量 病的増加 生 こ 知 い ウ け 圧負荷心 全
一般的 大動脈 心臓 近い弓部 結索 。Tran上 Aor下じc （on上下rac下じon; TA（) いう外科
処置 加え こ 作成 こ 度 心筋肥大や心臓線維化 い た
心臓 ン や 心臓 細胞死 ア 増加 生 こ 知 い
発表雑誌
Morihiko Aoyama, Haruya Kawase, Yasuko K Bando, Akio Monji, Toyoaki Murohara.Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibition Alleviates Shortage of Circulating Glucagon-like Peptide-1 in Heart Failure and Mitigates Myocardial Remodeling and Apoptosis via the EPAC1/Rap1 Axis.Circulation Heart Failure. 2016年1月1日 ンライ
ン版
English ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/2015/GLP_1_20160104en.pdf
