ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（古典的ホジキンリンパ腫）の作成及び最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫）の一部改正について

薬 生 薬 審 発

1130

第

号

成

2 9

1 1

3 0

日

都

道

府

県

各

保 健 所 設 置 市

衛 生 主 管 部

長

殿

特

厚 生 労 働 省

薬

生 活 衛 生

薬 品 審 査 管 理 課 長

公

印

省

略

ム

マ

遺 伝 子 組 換 え

製 剤

最 適 使 用 推 進

イ

イ ン

古 典

的

ジ

ン

ン

腫

作 成 及 び 最 適 使 用 推 進

イ

イ ン

非

細 胞 肺 癌

悪 性 黒 色 腫

一 部 改 正

い

経 済 財

運 営

改 革

基 本 方 針

2016

成

28

６

日

議 決 定

い

革 新 的

薬 品

使 用

最 適 化 推 進

図

こ

盛

込 ま

こ

け

革 新 的

薬 品

真

必 要

患 者

提 供

最 適 使 用 推 進

イ

イ ン

作 成

こ

し

い ま

今 般

ム

マ

遺 伝 子 組 換 え

製 剤

販 売

イ

点

滴 静 注

20mg

及 び

100mg

い

古 典 的

ジ

ン

ン

腫

対 し

使

用

留 意 事 項

添

最 適 使 用 推 進

イ

イ ン

し

ま

ま し

そ

使 用

当

本

イ

イ ン

い

留 意 さ

う

貴 管 内

療 機

及 び 薬

対

周 知

願 い し ま

紙

非

細胞肺癌

最適使用推進

イ

イン

改訂箇所

新旧対照表

新

旧

該当

ジ

線部追記

該当

ジ

消線部削除

ジ

表

1

効性成績

KEYNOTE-024

試験

本剤

200 mg

Q3W

154

例

製

剤

含

化学療法

151

例

PFS

*1

中央値

［

］

95%CI

10.3

6.7, NE

6.0

4.2, 6.2

ザ

比

*2

95%CI

P

値

*3

0.50

0.37,

0.68

＜

0.001

－

OS

*4

中央値

［

］

95%CI

NE

NE, NE

NE

9.4, NE

ザ

比

*4

95%CI

P

値

*3

0.60

0.41,

0.89

0.005

－

CI

信頼

間

NE

推定不可

*1

RECIST

イ

イン

1.1

版

基

く独立中央

定

*2

層

Cox

比例

ザ

モ

製剤

含

化学 療法

比較

*3

層

ン

検定

*4

中間解析時

2016

5

9

日

ッ

６

ジ

表

2

効性成績

KEYNOTE-010

試験

本剤

2

mg/kg

Q3W

344

例

本剤

10

mg/kg

Q3W

346

例

343

例

OS

中央値

［

］

95%CI

10.4

9.4,

11.9

12.7

10.0,

17.3

8.5

7.5,

9.8

ザ

比

*1

95%CI

0.71

0.58,

0.88

＜

0.001

0.61

0.49,

0.75

＜

0.001

－

MedDRA ver.19.0

MedDRA ver.19.0

ジ

ま

重度

皮膚

害

皮膚粘膜眼症候群

多

形紅斑

類天疱瘡等

副腎機能

害

重症筋無

力症

脳炎

髄膜炎

ぶ

う膜炎

心筋炎

免

疫性血

板減少性紫斑病

溶血性貧血及び赤芽

球癆

認

ジ

ま

重度

皮膚

害

皮膚粘膜眼症候群

多

形紅斑

類天疱瘡等

副腎機能

害

重症筋無

力症

脳炎

髄膜炎

ぶ

う膜炎及び心筋炎

認

ジ

表

4

い

群

発現率

5%

以

副作用

安全性解析対象集団

器官

大

類

SOC: System Organ Class

基本語

PT: Preferred Term

MedDRA ver.18.0

ジ

い

群

発現率

5%

以

副作用

安全

性解析対象集団

SOC

PT

MedDRA ver.18.0

ジ

ま

重症筋無力症

脳炎

髄膜炎

ぶ

う膜

炎

心筋炎

免疫性血

板減少性紫斑病

溶血

性貧血及び赤芽球癆

認

ジ

ま

重症筋無力症

脳炎

髄膜炎

ぶ

う膜

炎及び心筋炎

認

10

ジ

①

-1

記

1

～

5

い

該 当

施設

あ

こ

(1)

厚 生 労 働 大 臣

指 定

診 療 連 携 拠 点

病院等

都道府県

診療連携拠点病院

地

域

診療連携拠点病院

地域

診療病院

成

29

1

日時点

434

施設

(2)

特定機能病院

成

29

６

1

日時点

85

施設

(3)

都 道 府 県 知 事

指 定

診 療 連 携 病 院

ジ

①

-1

記

1

～

5

い

該当

施設

あ

こ

(1)

厚生労働 大臣

指定

診 療連携 拠点

病院等

都道府 県

診療連携 拠点病 院

地域

診療連 携拠点 病院

地 域

診療

病院

成

28

10

1

日時点

427

施設

(2)

特定機能病院

成

28

1

日時点

84

診療連携指定病院

診療連携協力

病院

診療連携推進病院

(4)

外来化学療法室

設置し

外来化学療法加算

又

外 来 化 学 療 法 加 算

施 設 基 準

係

届出

行

い

施設

成

28

7

1

日時点

2540

施設

(5)

抗 悪 性 腫 瘍 剤 処 方 管 理 加 算

施 設 基 準

係

届出

行

い

施設

成

28

7

1

日時点

1290

施設

(3)

都道府県 知事

指定

診 療連携 病院

診 療連携 指定病 院

診療連 携協

力病院

診療連携推進病院

(4)

外来化学 療法室

設置 し

外来 化学療 法加

算

又

外来化 学療法 加算

施設基 準

係

届出

行

い

施設

成

27

7

1

日時点

2538

施設

(5)

抗悪性腫 瘍剤処 方管理 加算

施 設基準

係

届出

行

い

施設

成

27

7

1

日時点

1284

施設

11

ジ

③

-3

副作用

診断や対応

し

副作用

間質性肺疾患

加え

大腸炎

重度

痢

肝機能

害

腎機能

害

尿細管間質性

腎炎等

内

泌

害

垂体機能

害

甲状腺

機能

害

副腎機能

害

型糖尿病

ぶ

う

10

ジ

③

-3

副作用

診断や対応

し

副作用

間質性肺疾患

加え

大腸炎

重度

痢

肝機能

害

腎機能

害

尿細管間質性

腎炎等

内

泌

害

垂体機能

害

甲状腺

体制

整

い

こ

悪性黒色腫

最適使用推進

イ

イン

改訂箇所

新旧対照表

新

旧

該当

ジ

線部追記

該当

ジ

消線部削除

ジ

主要評価項目

あ

奏効率［

RECIST

イ

イ

ン

1.1

版

基

く中央

定

完全奏効

CR

又

部

奏効

PR

］

24%

95%

信頼

間

12

～

41

あ

事前

設定し

閾値

10%

あ

ジ

主要評価項目

あ

奏効率［

RECIST

イ

イ

ン

1.1

版

基

く中央

定

完全奏効

CR

又

部

奏効

PR

］

24%

95%

信頼

間

12

～

41

あ

ジ

表

1

効性成績

KEYNOTE-002

試験

本剤

2

mg/kg

Q3W

180

例

本剤

10

mg/kg

Q3W

181

例

化学療

法

179

例

OS

中央値

［

］

95%CI

13.4

11.0,

16.4

14.7

11.3,

19.5

11.0

8.9,

13.8

ザ

比

*2

95%CI

P

値

*3

0.86

0.67,

1.10

0.1173

0.74

0.57,

0.96

0.0106

－

PFS

*1

中央値

2.9

2.9

2.7

［

］

95%CI

2.8,

3.8

2.8,

4.7

2.5,

2.8

ザ

比

*2

95%CI

P

値

*3

0.57

0.45,

0.73

＜

0.0001

0.50

0.39,

0.64

＜

0.0001

－

CI

信頼

間

*1 RECIST

イ

イン

1.1

版

基

く

射線科

及び腫瘍専門

評

価

*2

層

Cox

比例

ザ

モ

化

学療法

比較

*3

層

ン

検定

６

ジ

表

2

効性成績

KEYNOTE-006

試験

本剤

10

mg/kg

Q3W

277

本剤

10

mg/kg

Q2W

279

イ

ムマ

278

95%CI

6.9

6.9

2.9

ザ

比

*2

95%CI

P

値

*3

0.58

0.47,

0.72

＜

0.00001

0.58

0.46,

0.72

＜

0.00001

－

CI

信頼

間

NE

推定不可

*1

中間解析時

2015

3

3

日

ッ

*2

層

Cox

比例

ザ

モ

イ

ムマ

比較

*3

層

ン

検定

*4 RECIST

イ

イン

1.1

版

基

く独立し

射線科

及び腫瘍専門

評価

*5

中間解析時

2014

9

3

日

ッ

ジ

表

3

発現率

5%

以

副作用

安全性解析対

象集団

器官

大

類

SOC: System Organ Class

基本語

PT: Preferred Term

MedDRA ver.18.0

ジ

表

発現率

5%

以

副作用

安全性解析対象

集団

SOC

PT

MedDRA ver.18.0

ジ

ま

神経

害

ン

症候群等

腎

機能

害

尿細管間質性腎炎等

副腎

害

型糖尿病

重度

皮膚

害

皮膚粘膜眼症候群

多形紅斑

類天疱瘡等

膵炎

筋炎

横紋筋融

解症

重症筋無力症

脳炎

髄膜炎

心筋炎

ジ

ま

神経

害

ン

症候群等

腎

機能

害

尿細管間質性腎炎等

副腎

害

型糖尿病

重度

皮膚

害

皮膚粘膜眼症候群

多形紅斑

類天疱瘡等

膵炎

筋炎

横紋筋融

免疫性血

板減少性紫斑病

溶血性貧血及び赤

芽球癆

認

認

ジ

表

4

い

群

発現率

5%

以

副作用

安全性解析対象集団

器官

大

類

SOC: System Organ Class

基本語

PT: Preferred Term

MedDRA ver.18.0

ジ

表

い

群

発現率

5%

以

副作用

安全性解析対象集団

SOC

PT

MedDRA ver.18.0

ジ

ま

副腎

害

型糖尿病

筋炎

横紋筋融

解症

心筋炎

免疫性血

板減少性紫斑病

溶

血性貧血及び赤芽球癆

認

ジ

ま

副腎

害

型糖尿病

筋炎

横紋筋融

解症及び心筋炎

認

10

ジ

表

5

い

群

発現率

5%

以

副作用

安全性解析対象集団

器官

大

類

SOC: System Organ Class

ジ

表

い

群

発現率

5%

以

副作用

安全性解析対象集団

域

診療連携拠点病院

地域

診療病院

成

29

1

日時点

434

施設

(2)

特定機能病院

成

29

６

1

日時点

85

施設

(3)

都 道 府 県 知 事

指 定

診 療 連 携 病 院

診療連携指定病院

診療連携協力

病院

診療連携推進病院

(4)

外来化学療法室

設置し

外来化学療法加算

又

外 来 化 学 療 法 加 算

施 設 基 準

係

届出

行

い

施設

成

28

7

1

日時点

2540

施設

(5)

抗 悪 性 腫 瘍 剤 処 方 管 理 加 算

施 設 基 準

係

届出

行

い

施設

成

28

7

1

日時点

1290

施設

地域

診療連 携拠点 病院

地 域

診療

病院

成

28

10

1

日時点

427

施設

(2)

特定機能病院

成

28

1

日時点

84

施設

(3)

都道府県 知事

指定

診 療連携 病院

診 療連携 指定病 院

診療連 携協

力病院

診療連携推進病院

(4)

外来化学 療法室

設置 し

外来 化学療 法加

算

又

外来化 学療法 加算

施設基 準

係

届出

行

い

施設

成

27

7

1

日時点

2538

施設

(5)

抗悪性腫 瘍剤処 方管理 加算

施 設基準

係

届出

行

い

施設

成

27

7

1

日時点

1284

施設

12

ジ

③

-3

副作用

診断や対応

し

副作用

間質性肺疾患

加え

大腸炎

重度

痢

肝機能

害

腎機能

害

尿細管間質性

腎炎等

内

泌

害

垂体機能

害

甲状腺

機能

害

副腎機能

害

型糖尿病

ぶ

う

膜炎

筋炎

横紋筋融解症

膵炎

重度

皮膚

害

皮膚粘膜眼症候群

多形紅斑

類天疱瘡

等

infusion reaction

脳炎

髄膜炎

重症

筋無力症

神経

害

ン

症候群等

11

ジ

③

-3

副作用

診断や対応

し

副作用

間質性肺疾患

加え

大腸炎

重度

痢

肝機能

害

腎機能

害

尿細管間質性

腎炎等

内

泌

害

垂体機能

害

甲状腺

機能

害

副腎機能

害

型糖尿病

ぶ

う

膜炎

筋炎

横紋筋融解症

膵炎

重度

皮膚

害

皮膚粘膜眼症候群

多形紅斑

類天疱瘡

等

infusion reaction

脳炎

髄膜炎

重症

心筋炎

免疫性血

板減少性紫斑病

溶血性貧

血

赤芽球癆等

対し

当該施設又

近隣

療機

専門性

師

連携し

副作

用

診断や対応

し

指

及び支援

け

条件

あ

こ

直

適

処置

体制

整

い

こ

心筋炎等

対し

当該施設又

近隣

療機

専門性

師

連携し

副作用

診

断や対応

し

指

及び支援

け

条

件

あ

こ

直

適

処置

体制

添

最適使用推進

イ

イン

ム

マ

遺伝子組換え

販売

イ

点滴 静 注

20 mg

イ

点滴 静 注

100 mg

～古典的

ジ

ン

ン

腫～

成

目次

1.

P2

2.

本剤

特徴

作用機序

P3

3.

臨床成績

P4

4.

施設

い

P6

5.

投

対象

患者

P8

2

1.

薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適正 使用 求 さ 近 科学 術 進歩 抗体 薬品 革新的 新規作用機 序 薬品 認さ 中 こ 薬品 真 必要 患者 提供 こ 喫緊 課題 経済財 運営 改革 基本方針2016 成28 ６ 日 議決定

い 革新的 薬品等 使用 最適化推進 図 こ さ い

新規作用機序 薬品 薬理作用や安全性 イ 既存 薬品 明 異 こ あ こ 効性及び安全性 情報 十 蓄積 ま 間 当該 薬品 恩恵 強く け こ 期待さ 患者 対し 使用 副作 用 発現し 必要 対応 こ 可能 一定 要件 満 療機 使用

こ 重要 あ

し 本 イ イン 開発段階やこ ま 得 い 学薬学的 科学的見地 基 以 薬品 最適 使用 推進 観点 必要 要件 考え 方及び留意事項 示

本 イ イン 独立行 法人 薬品 療機器総合機構 公益社団法人日本 臨床腫瘍学会 一般社団法人日本臨床内科 会及び一般社団法人日本血液学会 協力

作成し

対象 薬品 イ 点滴静注20 mg イ 点滴静注100 mg 一

般 ム マ 遺伝子組換え 対象 効能又 効果 再発又 治性 古典的 ジ ン ン 腫

対象 用法及び用量 通常 成人 ム マ 遺伝子組換え し 1

回200 mg 3逬間間隔 30 間 け 点滴静注

2．本剤 特徴 作用機序

イ 点滴静注20 mg及び100 mg 一般 ム マ 遺伝子組換

え 以 本剤 いう PD-1 programmed cell death-1 そ ン あ

PD-L1及びPD-L2 結合 直接阻害 化IgG4モ 抗体 あ

PD-1経路 T細胞免疫監視機構 逃 細胞 利用 主 免疫制御 イッ PD-1 健康 状態 い 活性型 T細胞 細胞表面 発現し 自己免 疫反応 含 不必要又 過 免疫反応 制御 わ PD-1 ン 結

合 こ 抗原 容体 伝遉 制御 容体 あ PD-L1

正常組織 け 発現 わ あ 多く 細胞 T細胞 働 抑え

ほ 過 発現し い 細胞 け PD-L1 高発現 腎細胞癌 膵臓癌

肝細胞癌 卵巣癌 非 細胞肺癌 様々 予後不良因子 あ い生存率 相 性 報告さ い

複数 臨床的予後 PD-L1発現 相 性 PD-1 PD-L1 経路 腫瘍 免疫回避 い 重要 役割 担うこ 示唆さ 新 治療 標的 し

期待さ い

本剤 PD-1 PD-L1及びPD-L2 両 ン 結合 阻害 こ 腫瘍

微 環境中 腫瘍特異的細胞傷害性T ン 球 活性化さ 抗腫瘍免疫 再活性化 こ 抗腫瘍効果 発揮

本剤 作用機序 基 く過度 免疫反応 副作用等 あ わ 重篤又 死亡 至 可能性 あ 本剤 投 中及び投 後 患者 観察 十 行い 異常 認

4

3．臨床成績

再発又 治性 古典的 ジ ン ン 腫 認時 評価 行 主 臨床試験 成績 示

効性

国 共 第Ⅱ相試験 KEYNOTE-087試験

再発又 治性 古典的 ジ ン ン 腫患者 210 例 日本人 10 例 含 以

3 コ 対象 本剤200 mg 3逬間間隔投 効性及び安全性 検討

さ

自家造血幹細胞移植施行後 ン マ ン 治療 け 患 者 コ 1

自家造血幹細胞移植非適応 あ ン マ ン 治療 け 患者 コ 2

自家造血幹細胞移植施行後 ン マ ン 治療 一次治療 又 救援化学療法 一環 し ン マ ン 前治療 含ま

い け い い患者 コ 3

画像評価 疾患進行 認 場合 疾患進行 示 症状 認 い 等 臨床的 安定し い 患者 次回以降 画像評価 疾患進行 認 ま 本 剤 投 こ 可 能 さ 主 要 評 価 項目 あ 奏効 率 改訂 IWG

criteria 2007 基 く中央 定 完全奏効 CR 又 部 奏効 PR 割合

表1 あ 事前 設定さ 閾値奏効率 い コ

20% あ

表1 効性成績 KEYNOTE-087試験

コ 1

69例

コ 2

81例

コ 3

60例

例数

%

完全奏効 CR 15 21.7 18 22.2 13 21.7 部 奏効 PR 35 50.7 35 43.2 27 45.0 安定 SD 13 18.8 9 11.1 13 21.7 進行 PD 3 4.3 17 21.0 7 11.7

評価不能 3 4.3 2 2.5 0 奏効率 CR＋PR %

95%信頼 間

72.5

60.4, 82.5

65.4

54.0, 75.7

66.7

安全性

国 共 第Ⅱ相試験 KEYNOTE-087試験

害事象 試験全体 202/210例 96.2% 認 副作用 144/210例 68.6%

認 発現率 5%以 副作用 表2 あ

表2 発現率 5%以 副作用 安全性解析対象集団

器官 大 類 SOC: System Organ Class 基本語 PT: Preferred Term

MedDRA/J ver.19.0

例数 %

試験全体

210例

全Grade Grades 3以 全副作用 144 (68.6) 23 (11.0) 血液 び ン 系 害

好中球減少症 11 (5.2) 5 (2.4) 内 泌 害

甲状腺機能 症 26 (12.4) 1 (0.5) 胃腸 害

痢 15 (7.1) 2 (1.0)

悪心 12 (5.7) 0 (0.0) 一般 全身 害 び投 部 状態

労 19 (9.0) 1 (0.5)

発熱 22 (10.5) 1 (0.5) 神経系 害

頭痛 13 (6.2) 0 (0.0) 呼吸器 胸郭 び縦隔 害

咳嗽 12 (5.7) 1 (0.5) 皮膚 び皮 組織 害

発疹 16 (7.6) 0 (0.0)

間質性肺疾患 6 例 2.9% 大腸炎 重度 痢 3 例 1.4% 神経 害 ン 症候群等 1 例 0.5% 肝機能 害 8 例 3.8% 甲状腺機能

害 29例 13.8% 筋炎 横紋筋融解症 2例 1.0% Infusion reaction 17例 8.1%

ぶ う膜炎 2 例 1.0% 及び心筋炎 1 例 0.5% 認 ま 重度 皮 膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天疱瘡等 垂体機能 害 副腎機能 害

6

4．施設 い

認条件 し 使用成績調査 全例調査 課 い こ 当該調査 適 実施 施設 あ 必要 あ そ 本剤 投 適 患者 診断 特 定し 本剤 投 重篤 副作用 発現し 対応 こ 必要 以

①～③ 満 施設 い 使用 あ

① 施設 い

①-1 記 1 ～ 5 い 該当 施設 あ こ

(1) 厚生労働大臣 指定 診療連携拠点病院等 都道府県 診療連携拠点病院 地域 診療連携拠点病院 地域 診療病院 成29 4 1日時点 434 施設

(2) 特定機能病院 成29 6 1日時点 85施設

(3) 都道府県知事 指定 診療連携病院 診療連携指定病院 診療連携 協力病院 診療連携推進病院

(4) 外来化学療法室 設置し 外来化学療法加算1又 外来化学療法加算2 施設基準 係 届出 行 い 施設 成28 7 1日時点 2540施設

(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算 施設基準 係 届出 行 い 施設 成 28 7

1日時点 1290施設

①-2 古典的 ジ ン ン 腫 化学療法及び副作用発現時 対応 十 知識 経 験 持 師 表 い 該当 師 当該診療科 本剤 治療 責任者 し 配置さ い こ

表

 師免許 得後2 初期研修 終了し 後 5 以 治療 臨床研修 行

い こ う 2 以 薬物療法 主 し 臨床腫瘍学 研修 行 い こ

 師免許 得後2 初期研修 終了し 後 4 以 臨床経験 し い こ

う 3 以 造血器悪性腫瘍 薬物療法 含 臨床血液学 研修 行 い こ

院内 薬品情報管理 体制 い

③ 副作用 対応 い ③-1 施設体制 要件

間質性肺疾患等 重篤 副作用 発生し 24 時間診療体制 当該施設又 連携施設 い 発現し 副作用 応 入院管理及びCT等 副作用 鑑 必 要 検査 結果 当日中 得 直 対応可能 体制 整 い こ

③-2 療従事者 害事象対応 要件

診療 携わ 専門的 知識 及び 能 療従事者 副作用モ ン 含 痛 ン 行い主治 情報 共 ム 療体制 整 備さ い こ 整備体制 い 患者 そ 家族 十 周知さ い こ

③-3 副作用 診断や対応 し

8

5．投 対象 患者

安全性 事項

① 記 該当 患者 い 本剤 投 禁忌 さ い こ 投 行 わ いこ

 本剤 成 対し過敏症 既往歴 あ 患者

 妊婦又 妊娠し い 可能性 あ 患者

治療前 評価 い 記 該当 患者 い 本剤 投 推奨さ い 他 治療選択肢 い場合 限 慎重 本剤 使用 こ 考慮

 間質性肺疾患 合併又 既往 あ 患者

 胸部画像検査 間質影 認 患者及び活動性 射線肺臓炎や感染性肺炎 等 肺 炎症性変化 患者

 自己免疫疾患 合併 又 慢性的 しく 再発性 自己免疫疾患 既往歴 あ 患者

 臓器移植歴 造血幹細胞移植歴 含 あ 患者

 ECOG Performance Status 3-4 注1

の患者

効性 事項

① 自家造血幹細胞移植 抵抗性又 不耐容 再発又 治性 古典的 ジ ン ン 腫患者 い 本剤 効性 示さ い

記 該当 患者 対 本剤 投 及び使用方法 い 本剤 効性 確立さ 本剤 投 対象 い

 化学療法未治療 患者  他 抗悪性腫瘍剤 併用

注1

ECOG Performance Status PS

Score 定義

0 全く問題 く活動 発病前 日常生活 制限 く行え

1 肉体的 激しい活動 制限さ 歩行可能 軽作業や 作業 行うこ

例 軽い家事 事務作業

2 歩行可能 自 身 回 こ 可能 作業 い 日中 50%以 ッ 外 過

3 限 自 身 回 こ し い 日中 50%以 ッ 椅子 過

6．投 し 留意 事項

① 添付文書等 加え 製造販売業者 提供 資料等 基 本剤 特性及び適正使 用 必要 情報 十 理解し 使用 こ

治療開始 先立 患者又 そ 家族 効性及び危険性 十 説明し 意 得 投 こ

③ 主 副作用 マ ジ ン い

 間質性肺疾患 あ わ こ あ 本剤 投 あ 初期症 状 息 呼吸困 咳嗽等 確認及び胸部X線検査 実施等 観察 十

行うこ ま 必要 応 胸部 CT 血清マ 等 検査 実施 こ

 infusion reaction あ わ こ あ infusion reaction 認 場合

適 処置 行う 症状 回復 ま 患者 状態 十 観察 こ

 甲状腺機能 害 あ わ こ あ 本剤 投 開始前及び投 期間 中 定期的 甲状腺機能検査 TSH 逿 T3 逿 T4等 測定 実施 こ

 肝機能 害 あ わ こ あ 本剤 投 開始前及び投 期間中 定期的 肝機能検査 AST ALT γ-GTP Al-P ン等 測定 実施

こ

 ぶ う膜炎 虹彩炎及び虹彩毛様体炎 含 等 重篤 眼 害 あ わ こ あ 定期的 眼 異常 無 確認 こ ま 眼 異常 認 場合 速や 療機 診 う患者 指 こ  本剤 投 過度 免疫反応 起因 考え 様々 疾患や病態

あ わ こ あ 異常 認 場合 発現し 事象 応 専門的 知識 経験 持 師 連携し 適 鑑 診断 行い 過度 免疫 反応 副作用 疑わ 場合 本剤 休薬又 中 及び副腎皮質

モン剤 投 等 考慮 こ 副腎皮質 モン 投 副作 用 改善 認 い場合 副腎皮質 モン以外 免疫抑制剤 追加

参考

最適使用推進

イ

イン

ム

マ

遺伝子組換え

販 売

イ

点 滴 静 注

20 mg

イ

点 滴 静 注

100 mg

～非

細胞肺癌～

成

成

改訂

目次

1.

P2

2.

本剤

特徴

作用機序

P3

3.

臨床成績

P4

4.

施設

い

P10

5.

投

対象

患者

P12

2

1.

薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適正 使用 求 さ 近 科学 術 進歩 抗体 薬品 革新的 新規作用機 序 薬品 認さ 中 こ 薬品 真 必要 患者 提供 こ 喫緊 課題 経済財 運営 改革 基本方針2016 成28 ６ 日 議決定

い 革新的 薬品等 使用 最適化推進 図 こ さ い

新規作用機序 薬品 薬理作用や安全性 イ 既存 薬品 明 異 こ あ こ 効性及び安全性 情報 十 蓄積 ま 間 当該 薬品 恩恵 強く け こ 期待さ 患者 対し 使用 副作 用 発現し 必要 対応 こ 可能 一定 要件 満 療機 使用

こ 重要 あ

し 本 イ イン 開発段階やこ ま 得 い 学薬学的 科学的見地 基 以 薬品 最適 使用 推進 観点 必要 要件 考え 方及び留意事項 示

本 イ イン 独立行 法人 薬品 療機器総合機構 公益社団法人日本 臨床腫瘍学会 一般社団法人日本臨床内科 会 特定非営利活動法人日本肺癌学会及び 一般社団法人日本呼吸器学会 協力 作成し

対象 薬品 イ 点滴静注20 mg イ 点滴静注100 mg 一

般 ム マ 遺伝子組換え

対象 効能又 効果 PD-L1陽性 除不能 進行 再発 非 細胞肺癌

対象 用法及び用量 通常 成人 ム マ 遺伝子組換え し 1

回200mg 3逬間間隔 30 間 け 点滴静注

2．本剤 特徴 作用機序

イ 点滴静注20 mg及び100 mg 一般 ム マ 遺伝子組換

え 以 本剤 いう PD-1 programmed cell death-1 そ ン あ

PD-L1及びPD-L2 結合 直接阻害 化IgG4モ 抗体 あ

PD-1経路 T細胞免疫監視機構 逃 細胞 利用 主 免疫制御 イッ PD-1 健康 状態 い 活性型 T細胞 細胞表面 発現し 自己免 疫反応 含 不必要又 過 免疫反応 制御 わ PD-1 ン 結

合 こ 抗原 容体 伝遉 制御 容体 あ PD-L1

正常組織 け 発現 わ あ 多く 細胞 T細胞 働 抑え

ほ 過 発現し い 細胞 け PD-L1 高発現 腎細胞癌 膵臓癌

肝細胞癌 卵巣癌 非 細胞肺癌 様々 予後不良因子 あ い生存率 相 性 報告さ い

複数 臨床的予後 PD-L1発現 相 性 PD-1 PD-L1 経路 腫瘍 免疫回避 い 重要 役割 担うこ 示唆さ 新 治療 標的 し

期待さ い

本剤 PD-1 PD-L1及びPD-L2 両 ン 結合 阻害 こ 腫瘍

微 環境中 腫瘍特異的細胞傷害性T ン 球 活性化さ 抗腫瘍免疫 再活性化 こ 抗腫瘍効果 発揮

本剤 作用機序 基 く過度 免疫反応 副作用等 あ わ 重篤又 死亡 至 可能性 あ 本剤 投 中及び投 後 患者 観察 十 行い 異常 認

4

3．臨床成績

PD-L1陽性 除不能 進行 再発 非 細胞肺癌 認時 評価 行 主 臨床試

験 成績 示

効性

①国 共 第 相試験 KEYNOTE-024試験

化学療法歴 い EGFR遺伝子変異陰性 ALK融合遺伝子陰性及びPD-L1陽性 PD-L1 発現し 腫瘍細胞 占 割合 以 TPS いう ≧50%

*

除不能 進行 再発 非 細胞肺癌患者 305例 日本人40例 含 対象 本剤200 mg 3逬間 間隔投 効性及び安全性 製剤 含 標準的化学療法 以 SOC いう 対照 し 検討さ 画像評価 疾患進行 認 場合 疾 患進行 示 症状 認 い等 臨床的 安定し い 患者 次回以降 画像 評価 疾患進行 認 ま 本剤 投 こ 可能 さ 主要評価 項目 無増悪生存期間 以 PFS いう 副次評価項目 全生存期間 以 OS

いう さ 本剤 製剤 含 化学療法 比較し PFS 及びOS 中 間解析 意 延長し

* コン ン診断薬 し 製造販売 認さ い PD-L1 IHC 22C3 pharmDx コ 用い 検 査さ

表1 効性成績 KEYNOTE-024試験

本剤200 mg Q3W

154例

製剤 含 化学療法

151例

PFS*1

中央値［ ］

95%CI

10.3 6.7, NE

6.0 4.2, 6.2

ザ 比

*2

95%CI

P値

*3 0.50 0.37, 0.68 ＜0.001 － OS*4

中央値［ ］

95%CI

NE NE, NE

NE 9.4, NE

ザ 比

*4

95%CI

P値

*3

0.60 0.41, 0.89

0.005

－

CI 信頼 間 NE 推定不可 *1 RECIST イ イン1.1版 基 く独立中央 定 *2

層 Cox比例 ザ モ 製剤 含 化学療法 比較 *3 層

6

国 共 第Ⅱ/ 相試験 KEYNOTE-010試験

製剤 含 化学療法歴

*1

PD-L1陽性 TPS≧1%

*2

除不能 進行 再発 非 細胞肺癌患者 1,033例 日本人91例 含 対象 本剤2 mg/kg 3逬

間間隔投 及び10 mg/kg 3逬間間隔投 効性及び安全性 水和物

以 DOC いう 対照 し 検討さ 画像評価 疾患進行 認 場合 疾患進行 示 症状 認 い等 臨床的 安定し い 患者 次回以降 画像評価 疾患進行 認 ま 本剤 投 可能 さ 主要 評価項目 OS及びPFS さ 本剤 DOC 比較し OS 意 延長し

*1 EGFR遺伝子変異陽性又 ALK融合遺伝子陽性 患者 製剤 含 化学療法

治療歴 加え そ EGFR阻害作用又 ALK阻害作用 抗悪性腫瘍剤 治療歴

患者 組 入

*2 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx コ 試作 ッ 用い 検査さ

表2 効性成績 KEYNOTE-010試験

本剤2 mg/kg

Q3W

344例

本剤10 mg/kg

Q3W

346例 343例

OS 中央値［ ］

95%CI 10.4 9.4, 11.9 12.7 10.0, 17.3 8.5 7.5, 9.8

ザ 比

*1

95%CI

P値

*2 0.71 0.58, 0.88 ＜0.001 0.61 0.49, 0.75 ＜0.001 －

CI 信頼 間 *1 層 Cox比例 ザ モ 比較 *2 層

ン 検定

安全性

国際共同第Ⅲ相試験 KEYNOTE-024試験

害事象 本剤群148/154 例 96.1% 及びSOC 群145/150例 96.7% 認

治験薬 因果 係 否定 い 害事象 そ 113/154 例 73.4% 及び

135/150例 90.0% 認 い 群 発現率 5%以 副作用 表

あ

表3 い 群 発現率 5%以 副作用 安全性解析対象集団

器官 大 類 SOC: System

Organ Class

基本語 PT: Preferred Term

MedDRA ver.19.0

例数 %

本剤群

154例

SOC群

150例

全Grade Grade 3以 全Grade Grade 3以

全副作用 113 (73.4) 41 (26.6) 135 (90.0) 80 (53.3)

血液 び ン 系 害

貧血 8 (5.2) 3 (1.9) 66 (44.0) 29 (19.3)

白血球減少症 1 (0.6) 0 8 (5.3) 2 (1.3)

好中球減少症 1 (0.6) 0 34 (22.7) 20 (13.3)

血 板減少症 0 0 17 (11.3) 8 (5.3)

内 泌 害

甲状腺機能 進症 11 (7.1) 0 0 0

甲状腺機能 症 12 (7.8) 0 1 (0.7) 0

胃腸 害

便秘 6 (3.9) 0 17 (11.3) 0

痢 22 (14.3) 6 (3.9) 20 (13.3) 2 (1.3)

悪心 15 (9.7) 0 65 (43.3) 3 (2.0)

口内炎 4 (2.6) 0 18 (12.0) 2 (1.3)

嘔吐 4 (2.6) 1 (0.6) 30 (20.0) 1 (0.7)

一般 全身 害 び投 部 状態

無力症 5 (3.2) 1 (0.6) 11 (7.3) 2 (1.3)

労 16 (10.4) 2 (1.3) 43 (28.7) 5 (3.3)

倦怠感 1 (0.6) 0 9 (6.0) 0

発熱 16 (10.4) 0 8 (5.3) 0

臨床検査

ン ン

ェ 増加

10 (6.5) 0 7 (4.7) 0

ン酸

ン ェ 増加

8 (5.2) 2 (1.3) 5 (3.3) 0

血中 ン増加 3 (1.9) 0 15 (10.0) 1 (0.7)

好中球数減少 0 0 20 (13.3) 6 (4.0)

血 板数減少 0 0 18 (12.0) 9 (6.0)

8

本剤群 間質性肺疾患 9 例 5.8% 大腸炎 重度 痢 8 例 5.2%

神経 害 ン 症候群等 2例 1.3% 肝機能 害 22例 14.3%

甲状腺機能 害 21例 13.6% 垂体機能 害 1例 0.6% 1型糖尿病 1例

0.6% 腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 1例 0.6% 膵炎 1例 0.6% 筋炎 横紋筋融解症 1例 0.6% 及びinfusion reaction 5例 3.2% 認

ま 重度 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天疱瘡等 副腎機能 害 重症筋無力症 脳炎 髄膜炎 ぶ う膜炎 心筋炎 免疫性血 板減少性紫斑病 溶血 性貧血及び赤芽球癆 認

国 共 第Ⅱ/ 相試験 KEYNOTE-010試験

害事象 2 mg/kg Q3W群331/339例 97.6% 10 mg/kg Q3W群330/343例 96.2%

及びDOC群297/309例 96.1% 認 治験薬 因果 係 否定 い 害

事象 そ 215/339例 63.4% 226/343例 65.9% 及び 251/309例 81.2%

表4 い 群 発現率 5%以 副作用 安全性解析対象集団 器 官 大 類 SOC: System

Organ Class

基本語 PT: Preferred Term

MedDRA ver.18.0

例数 %

2 mg/kg Q3W群

339例

10 mg/kg Q3W群

343例

DOC群

309例 全Grade Grade 3以 全Grade Grade 3以 全Grade Grade 3以 全副作用 215 (63.4) 43 (12.7) 226 (65.9) 55 (16.0) 251 (81.2) 109 (35.3)

血液 び ン 系 害

貧血 10 (2.9) 3 (0.9) 14 (4.1) 1 (0.3) 40 (12.9) 5 (1.6)

好中球減少症 1 (0.3) 0 1 (0.3) 0 44 (14.2) 38 (12.3)

内 泌 害

甲状腺機能 症 25 (7.4) 0 23 (6.7) 0 1 (0.3) 0

胃腸 害

痢 24 (7.1) 2 (0.6) 22 (6.4) 0 56 (18.1) 7 (2.3)

悪心 37 (10.9) 1 (0.3) 31 (9.0) 2 (0.6) 45 (14.6) 1 (0.3)

口内炎 13 (3.8) 0 7 (2.0) 1 (0.3) 43 (13.9) 3 (1.0)

嘔吐 12 (3.5) 0 13 (3.8) 1 (0.3) 24 (7.8) 2 (0.6)

一般 全身 害 び投 部 状態

無力症 20 (5.9) 1 (0.3) 19 (5.5) 2 (0.6) 35 (11.3) 6 (1.9) 労 46 (13.6) 4 (1.2) 49 (14.3) 6 (1.7) 76 (24.6) 11 (3.6)

梢性浮腫 5 (1.5) 0 4 (1.2) 0 21 (6.8) 0

発熱 10 (2.9) 1 (0.3) 14 (4.1) 0 17 (5.5) 1 (0.3)

臨床検査

好中球数減少 0 0 2 (0.6) 0 24 (7.8) 19 (6.1)

白血球数減少 0 0 3 (0.9) 0 16 (5.2) 10 (3.2)

代謝 び栄養 害

食欲減退 46 (13.6) 3 (0.9) 33 (9.6) 1 (0.3) 49 (15.9) 3 (1.0)

筋骨格系 び結合組織 害

節痛 13 (3.8) 0 19 (5.5) 2 (0.6) 18 (5.8) 0

筋肉痛 9 (2.7) 0 10 (2.9) 0 29 (9.4) 0

神経系 害

味覚異常 4 (1.2) 0 7 (2.0) 0 16 (5.2) 0

梢性 ュ 2 (0.6) 0 3 (0.9) 0 28 (9.1) 1 (0.3)

錯感覚 3 (0.9) 0 3 (0.9) 0 17 (5.5) 0

皮膚 び皮 組織 害

脱毛症 3 (0.9) 0 2 (0.6) 0 101 (32.7) 2 (0.6)

そう痒症 25 (7.4) 0 32 (9.3) 0 5 (1.6) 1 (0.3)

発疹 29 (8.6) 1 (0.3) 44 (12.8) 1 (0.3) 14 (4.5) 0

2 mg/kg Q3W群及び10 mg/kg Q3W群 そ 間質性肺疾患 15例 4.4%

及び14例 4.1% 大腸炎 重度 痢 5例 1.5% 及び2例 0.6% 重度 皮

10

4．施設 い

認条件 し 使用成績調査 全例調査 課 い こ 当該調査 適 実施 施設 あ 必要 あ そ 本剤 投 適 患者 診断 特定 し 本剤 投 重篤 副作用 発現し 対応 こ 必要 以 ①～③ 満 施設 い 使用 あ

① 施設 い

①-1 記 1 ～ 5 い 該当 施設 あ こ

(1) 厚生労働大臣 指定 診療連携拠点病院等 都道府県 診療連携拠点病院 地域 診療連携拠点病院 地域 診療病院 成29 4 1日時点 434 施設

(2) 特定機能病院 成29 6 1日時点 85施設

(3) 都道府県知事 指定 診療連携病院 診療連携指定病院 診療連携 協力病院 診療連携推進病院

(4) 外来化学療法室 設置し 外来化学療法加算1又 外来化学療法加算2 施設基準 係 届出 行 い 施設 成28 7 1日時点 2540施設

(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算 施設基準 係 届出 行 い 施設 成 28 7

1日時点 1290施設

①-2 肺癌 化学療法及び副作用発現時 対応 十 知識 経験 持 師 表 い 該当 師 当該診療科 本剤 治療 責任者 し 配置さ

い こ 表

 師免許 得後2 初期研修 終了し 後 5 以 治療 臨床研修 行

い こ う 2 以 薬物療法 主 し 臨床腫瘍学 研修 行 い こ

 師免許 得後2 初期研修 終了し 後 4 以 臨床経験 し い こ

う 3 以 肺癌 薬物療法 含 呼吸器病学 臨床研修 行 い こ

院内 薬品情報管理 体制 い

③ 副作用 対応 い ③-1 施設体制 要件

間質性肺疾患等 重篤 副作用 発生し 24 時間診療体制 当該施設又 連携施設 い 発現し 副作用 応 入院管理及びCT等 副作用 鑑 必要

検査 結果 当日中 得 直 対応可能 体制 整 い こ

③-2 療従事者 害事象対応 要件

診療 携わ 専門的 知識及び 能 療従事者 副作用モ ン 含 痛 ン 行い主治 情報 共 ム 療体制 整備 さ い こ 整備体制 い 患者 そ 家族 十 周知さ い

こ

③-3 副作用 診断や対応 し

副作用 間質性肺疾患 加え 大腸炎 重度 痢 肝機能 害 腎機能 害 尿細管 間質性腎炎等 内 泌 害 垂体機能 害 甲状腺機能 害 副腎機能 害 1型 糖尿病 ぶ う膜炎 筋炎 横紋筋融解症 膵炎 重度 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天疱瘡等 infusion reaction 脳炎 髄膜炎 重症筋無力症 神経 害

ン 症候群等 心筋炎 免疫性血 板減少性紫斑病 溶血性貧血 赤芽球癆 等 対し 当該施設又 近隣 療機 専門性 師 連携し 副作用 診 断や対応 し 指 及び支援 け 条件 あ こ 直 適 処置

12

5．投 対象 患者

安全性 事項

① 記 該当 患者 い 本剤 投 禁忌 さ い こ 投 行 わ いこ

 本剤 成 対し過敏症 既往歴 あ 患者

 妊婦又 妊娠し い 可能性 あ 患者

治療前 評価 い 記 該当 患者 い 本剤 投 推奨さ い 他 治療選択肢 い場合 限 慎重 本剤 使用 こ 考慮

 間質性肺疾患 合併又 既往 あ 患者

 胸部画像検査 間質影 認 患者及び活動性 射線肺臓炎や感染性肺炎 等 肺 炎症性変化 患者

 自己免疫疾患 合併 又 慢性的 しく 再発性 自己免疫疾患 既往歴 あ 患者

 臓器移植歴 造血幹細胞移植歴を含む のある患者

 ECOG Performance Status 3-4 注1

の患者

効性 事項

① 記 患者 い 本剤 効性 検証さ い

 化学療法歴 い EGFR 遺伝子変異陰性 ALK 融合遺伝子陰性及び PD-L1 陽性 TPS≧50% 除不能 進行 再発 非 細胞肺癌患者

 製剤 含 化学療法歴 PD-L1陽性 TPS≧1% 除不能 進行 再発 非 細胞肺癌患者 EGFR 遺伝子変異陽性又 ALK 融合 遺伝子陽性 患者 そ EGFR ン 阻害剤又 ALK

ン 阻害剤 治療歴 患者

TPS ム マ 遺伝子組換え コン ン診断薬 販売

PD-L1 IHC 22C3 pharmDx コ 用い 測定 こ

記 該当 患者 対 本剤 投 及び使用方法 い 本剤 効性 確立さ 本剤 投 対象 い

 術後補助化学療法

 他 抗悪性腫瘍剤 併用

注1

ECOG Performance Status PS

Score 定義

0 全く問題 く活動 発病前 日常生活 制限 く行え

1 肉体的 激しい活動 制限さ 歩行可能 軽作業や 作業 行うこ

例 軽い家事 事務作業

2 歩行可能 自 身 回 こ 可能 作業 い 日中 50%以 ッ 外 過

3 限 自 身 回 こ し い 日中 50%以 ッ 椅子 過

③ 肺癌診療 イ イン 日本肺癌学会編 い ECOG Performance Status0～1

注1

75 以 又 ECOG Performance Status 2

注1

患者 第3世代抗癌 剤 等 単剤投 推奨さ 製剤 使用推奨度

14

6．投 し 留意 事項

① 添付文書等 加え 製造販売業者 提供 資料等 基 本剤 特性及び適正使 用 必要 情報 十 理解し 使用 こ

治療開始 先立 患者又 そ 家族 効性及び危険性 十 説明し 意 得 投 こ

③ 主 副作用 マ ジ ン い

 間質性肺疾患 あ わ こ あ 本剤 投 あ 初期症 状 息 呼吸困 咳嗽等 確認及び胸部X線検査 実施等 観察 十

行うこ ま 必要 応 胸部 CT 血清マ 等 検査 実施 こ

 infusion reaction あ わ こ あ infusion reaction 認 場合

適 処置 行う 症状 回復 ま 患者 状態 十 観察 こ

 甲状腺機能 害 あ わ こ あ 本剤 投 開始前及び投 期間 中 定期的 甲状腺機能検査 TSH 逿 T3 逿 T4等 測定 実施 こ

 肝機能 害 あ わ こ あ 本剤 投 開始前及び投 期間中 定期的 肝機能検査 AST ALT γ-GTP Al-P ン等 測定 実施

こ

 ぶ う膜炎 虹彩炎及び虹彩毛様体炎 含 等 重篤 眼 害 あ わ こ あ 定期的 眼 異常 無 確認 こ ま 眼 異常 認 場合 速や 療機 診 う患者 指 こ  本剤 投 過度 免疫反応 起因 考え 様々 疾患や病態

あ わ こ あ 異常 認 場合 発現し 事象 応 専門的 知識 経験 持 師 連携し 適 鑑 診断 行い 過度 免疫 反応 副作用 疑わ 場合 本剤 休薬又 中 及び副腎皮質

モン剤 投 等 考慮 こ 副腎皮質 モン 投 副作 用 改善 認 い場合 副腎皮質 モン以外 免疫抑制剤 追加

考慮 こ

 投 終了後 数逬間 数 経過し 副作用 発現 こ あ

本剤 投 終了後 副作用 発現 十 注意 こ

 1型糖尿病 劇症1型糖尿病 含 あ わ 糖尿病性

至 こ あ 口 悪心 嘔吐等 症状 発現や血糖値 昇 十 注意 こ 1型糖尿病 疑わ 場合 投 中 し イン ン製 剤 投 等 適 処置 行うこ

本剤 臨床試験 い 投 開始 9逬目 そ 以降 投 開始 1 間

3回投 終了 効性 評価 行 い こ 参考 本剤投 中 定期

参考

最適使用推進

イ

イン

ム

マ

遺伝子組換え

販 売

イ

点 滴 静 注

20 mg

イ

点 滴 静 注

100 mg

1

目次

1.

P2

2.

本剤

特徴

作用機序

P3

3.

臨床成績

P4

4.

施設

い

P11

5.

投

対象

患者

P13

1．

薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適正 使用 求 さ 近 科学 術 進歩 抗体 薬品 革新的 新規作用機 序 薬品 認さ 中 こ 薬品 真 必要 患者 提供 こ 喫緊 課題 経済財 運営 改革 基本方針2016 成28 ６ 日 議決定

い 革新的 薬品等 使用 最適化推進 図 こ さ い

新規作用機序 薬品 薬理作用や安全性 イ 既存 薬品 明 異 こ あ こ 効性及び安全性 情報 十 蓄積 ま 間 当該 薬品 恩恵 強く け こ 期待さ 患者 対し 使用 副作 用 発現し 必要 対応 こ 可能 一定 要件 満 療機 使用

こ 重要 あ

し 本 イ イン 開発段階やこ ま 得 い 学薬学的 科学的見地 基 以 薬品 最適 使用 推進 観点 必要 要件 考え 方及び留意事項 示

本 イ イン 独立行 法人 薬品 療機器総合機構 公益社団法人日本 臨床腫瘍学会 一般社団法人日本臨床内科 会及び公益社団法人日本皮膚科学会 協力

作成し

対象 薬品 イ 点滴静注20 mg イ 点滴静注100 mg 一

般 ム マ 遺伝子組換え 対象 効能又 効果 根治 除不能 悪性黒色腫

対象 用法及び用量 通常 成人 ム マ 遺伝子組換え し 1

回2mg/kg 体重 3逬間間隔 30 間 け 点滴静注

3

2．本剤 特徴 作用機序

イ 点滴静注20 mg及び100 mg 一般 ム マ 遺伝子組換

え 以 本剤 いう PD-1 programmed cell death-1 そ ン あ

PD-L1及びPD-L2 結合 直接阻害 化IgG4モ 抗体 あ

PD-1経路 T細胞免疫監視機構 逃 細胞 利用 主 免疫制御 イッ PD-1 健康 状態 い 活性型 T細胞 細胞表面 発現し 自己免 疫反応 含 不必要又 過 免疫反応 制御 わ PD-1 ン 結

合 こ 抗原 容体 伝遉 制御 容体 あ PD-L1

正常組織 け 発現 わ あ 多く 細胞 T細胞 働 抑え

ほ 過 発現し い 細胞 け PD-L1 高発現 腎細胞癌 膵臓癌

肝細胞癌 卵巣癌 非 細胞肺癌等 様々 予後不良因子 あ い生存率 相 性 報告さ い

複数 臨床的予後 PD-L1発現 相 性 PD-1 PD-L1 経路 腫瘍 免疫回避 い 重要 役割 担うこ 示唆さ 新 治療 標的 し

期待さ い

本剤 PD-1 PD-L1及びPD-L2 両 ン 結合 阻害 こ 腫瘍

微 環境中 腫瘍特異的細胞傷害性T ン 球 活性化さ 抗腫瘍免疫 再活性化 こ 抗腫瘍効果 発揮

本剤 作用機序 基 く過度 免疫反応 副作用等 あ わ 重篤又 死亡 至 可能性 あ 本剤 投 中及び投 後 患者 観察 十 行い 異常 認

3．臨床成績

根治 除不能 悪性黒色腫 認時 評価 行 主 臨床試験 成績 示

効性

①国内第 b相試験 KEYNOTE-041試験

化学療法歴 い又 イ ムマ 遺伝子組換え 以 イ ムマ いう 含ま い2 ジ ンま 化学療法歴 根治 除不能 悪性黒色腫患者42例

効性解析対象37例 対象 本剤2 mg/kg 3逬間間隔 以 Q3W いう 投 効性及び安全性 検討さ 画像評価 疾患進行 認 場合 疾患進行 示 症状 認 い等 臨床的 安定し い 患者 次回以降 画 像評価 疾患進行 認 ま 本剤 投 こ 可能 さ 主要評

価項目 あ 奏効率［RECIST イ イン1.1版 基 く中央 定 完全奏効 CR

又 部 奏効 PR ］ 24% 95%信頼 間 12～41 あ 事前 設定 し 閾値 10% あ

海外第Ⅱ相試験 KEYNOTE-002試験

イ ムマ 治療歴 根治 除不能 悪性黒色腫患者 対象 本剤 2

mg/kg Q3W投 及び10 mg/kg Q3W投 効性及び安全性 化学療法 ジ

ン モ ン 又 ン＋

以 ICC 群 いう 対照 し 検討さ 画像評価 疾患進行 認 場合 疾患進行 示 症状 認 い等 臨床的 安定し い 患 者 次回以降 画像評価 疾患進行 認 ま 本薬 投 こ 可能 さ 主要評価項目 全生存期間 OS 及び無増悪生存期間 PFS さ 本剤 化学療法 比較し PFS 意 延長し

表1 効性成績 KEYNOTE-002試験

本剤2 mg/kg

Q3W

180例

本剤10 mg/kg

Q3W

181例

化学療法

179例

5

OS Kaplan-Meier曲線

③海外第 相試験 KEYNOTE-006試験

イ ムマ 治療歴 い又 イ ムマ 含ま い 1 ジ ンま 化学 療法歴 根治 除不能 悪性黒色腫患者 対象 本剤10 mg/kg Q3W投 及び

10 mg/kg 2逬間間隔 以 Q2W いう 投 効性及び安全性 イ ムマ

対照 し 検討さ 画像評価 疾患進行 認 場合 疾患進行 示 症状 認 い等 臨床的 安定し い 患者 次回以降 画像評価 疾患進行 認 ま 本剤 投 こ 可能 さ 主要評価項目 全生存期間 以 OS いう 及び無増悪生存期間 以 PFS いう さ 本剤 イ ムマ 比較し OS及びPFS 意 延長し

表2 効性成績 KEYNOTE-006試験

本剤10 mg/kg

Q3W

277例

本剤10 mg/kg

Q2W

279例

イ ムマ

278例

OS*1 中央値［ ］

95%CI NE NE, NE NE NE, NE NE 13, NE

ザ 比

*2

95%CI

P値

*3 0.69 0.52, 0.90 0.00358 0.63 0.47, 0.83 0.00052 － PFS*4 5

中央値［ ］

95%CI 4.1 2.9, 6.9 5.5 3.4, 6.9 2.8 2.8, 2.9

ザ 比

*2

95%CI

P値

*3 0.58 0.47, 0.72 ＜0.00001 0.58 0.46, 0.72 ＜0.00001 －

CI 信頼 間 NE 推定不可 *1 中間解析時 2015 3 3日 ッ *2 層

Cox比例 ザ モ イ ムマ 比較 *3 層 ン 検定 *4 RECIST

イ イン1.1版 基 く独立し 射線科 及び腫瘍専門 評価 *5 中間解析時

7

OS Kaplan-Meier曲線

安全性

国内第 b相試験 KEYNOTE-041試験

害事象 41/42例 97.6% 認 治験薬 因果 係 否定 い 害

事象 34/42例 81.0% 認 発現率 5%以 副作用 表

あ

表3 発現率 5%以 副作用 安全性解析対象集団

器官 大 類 SOC: System Organ Class 基本語 PT: Preferred Term

MedDRA ver.18.0

例数 %

2 mg/kg Q3W群

42例

全Grades Grades 3 以

全副作用 34 (81.0) 8 (19.0)

内 泌 害

甲状腺機能 症 4 (9.5) 0 (0.0)

胃腸 害

痢 3 (7.1) 0 (0.0)

一般 全身 害 び投 部 状態

倦怠感 5 (11.9) 0 (0.0)

臨床検査

ン酸 ン ェ 増加 3 (7.1) 0 (0.0)

好酸球数増加 3 (7.1) 0 (0.0)

皮膚 び皮 組織 害

そう痒症 6 (14.3) 0 (0.0)

斑状丘疹状皮疹 6 (14.3) 0 (0.0)

尋常性白斑 3 (7.1) 0 (0.0)

間質性肺疾患1例 2.4% 大腸炎 重度 痢2例 4.8% 肝機能 害3 例 7.1% 垂体機能 害2例 4.8% 甲状腺機能 害6例 14.3% infusion reaction

1例 2.4% 及びぶ う膜炎1例 2.4% 認 ま 神経 害 ン

9

表4 い 群 発現率 5%以 副作用 安全性解析対象集団

器官 大 類 SOC: System Organ Class 基本語 PT: Preferred Term

MedDRA ver.18.0

例数 %

2 mg/kg Q3W群

178例

10 mg/kg Q3W群

179例

ICC群

171例

全Grades Grades 3以 全Grades Grades 3以 全Grades Grades 3以 全副作用 121 (68.0) 20 (11.2) 133 (74.3) 25 (14.0) 138 (80.7) 45 (26.3)

血液 び ン 系 害

貧血 5 (2.8) 1 (0.6) 7 (3.9) 0 (0.0) 35 (20.5) 9 (5.3)

白血球減少症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (8.2) 6 (3.5)

好中球減少症 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 14 (8.2) 6 (3.5)

血 板減少症 2 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.6) 16 (9.4) 4 (2.3)

内 泌 害

甲状腺機能 症 9 (5.1) 0 (0.0) 13 (7.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

胃腸 害

便秘 5 (2.8) 0 (0.0) 9 (5.0) 0 (0.0) 14 (8.2) 0 (0.0)

痢 15 (8.4) 0 (0.0) 19 (10.6) 2 (1.1) 14 (8.2) 3 (1.8)

悪心 8 (4.5) 0 (0.0) 16 (8.9) 1 (0.6) 56 (32.7) 4 (2.3)

嘔吐 2 (1.1) 1 (0.6) 10 (5.6) 1 (0.6) 26 (15.2) 4 (2.3)

一般 全身 害 び投 部 状態

無力症 6 (3.4) 1 (0.6) 8 (4.5) 1 (0.6) 10 (5.8) 1 (0.6)

労 40 (22.5) 2 (1.1) 52 (29.1) 1 (0.6) 62 (36.3) 8 (4.7)

発熱 6 (3.4) 0 (0.0) 11 (6.1) 0 (0.0) 8 (4.7) 1 (0.6)

臨床検査

血 板数減少 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 13 (7.6) 5 (2.9)

代謝 び栄養 害

食欲減退 8 (4.5) 0 (0.0) 17 (9.5) 2 (1.1) 26 (15.2) 0 (0.0)

筋骨格系 び結合組織 害

節痛 13 (7.3) 1 (0.6) 12 (6.7) 1 (0.6) 9 (5.3) 1 (0.6)

筋肉痛 9 (5.1) 2 (1.1) 7 (3.9) 0 (0.0) 10 (5.8) 1 (0.6)

神経系 害

梢性 ュ 2 (1.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (8.2) 2 (1.2)

錯感覚 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (1.1) 0 (0.0) 11 (6.4) 0 (0.0)

皮膚 び皮 組織 害

脱毛症 5 (2.8) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 35 (20.5) 1 (0.6)

皮膚乾燥 9 (5.1) 0 (0.0) 9 (5.0) 0 (0.0) 2 (1.2) 0 (0.0)

そう痒症 37 (20.8) 0 (0.0) 42 (23.5) 0 (0.0) 6 (3.5) 0 (0.0)

発疹 21 (11.8) 0 (0.0) 18 (10.1) 0 (0.0) 8 (4.7) 0 (0.0)

斑状丘疹状皮疹 5 (2.8) 1 (0.6) 10 (5.6) 1 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0)

尋常性白斑 10 (5.6) 0 (0.0) 9 (5.0) 0 (0.0) 2 (1.2) 0 (0.0)

2 mg/kg Q3W群及び10 mg/kg Q3W群 い そ 間質性肺疾患1例 0.6%

及び4例 2.2% 大腸炎 重度 痢1例 0.6% 及び6例 3.4% 神経 害 ン 症候群等 2例 1.1% 及び0例 肝機能 害13例 7.3% 及び15例 8.4% 腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 1例 0.6% 及び1例 0.6% 垂体機能 害1 例 0.6% 及び3例 1.7% 甲状腺機能 害14例 7.9% 及び15例 8.4% infusion

reaction 2例 1.1% 及び3例 1.7% 重度 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅

③海外第 相試験 KEYNOTE-006試験

害事象 10 mg/kg Q3W群264/277例 95.3% 10 mg/kg Q2W群275/278例 98.9%

及びIPI群239/256例 93.4% 認 治験薬 因果 係 否定 い 害事

象 そ 202/277例 72.9% 221/278例 79.5% 及び187/256例 73.0%

認 い 群 発現率 5%以 副作用 表 あ

表5 い 群 発現率 5%以 副作用 安全性解析対象集団

器官 大 類 SOC: System Organ Class 基本語 PT: Preferred Term

MedDRA ver.18.0

例数 %

10 mg/kg Q3W群

277例

10 mg/kg Q2W群

278例

IPI群

256例

全Grades Grades 3以 全Grades Grades3以 全Grades Grades 3以 全副作用 202 (72.9) 28 (10.1) 221 (79.5) 37 (13.3) 187 (73.0) 51 (19.9)

内 泌 害

甲状腺機能 進症 7 (2.5) 0 (0.0) 17 (6.1) 0 (0.0) 6 (2.3) 1 (0.4)

甲状腺機能 症 21 (7.6) 0 (0.0) 25 (9.0) 1 (0.4) 2 (0.8) 0 (0.0)

胃腸 害

痛 5 (1.8) 0 (0.0) 10 (3.6) 0 (0.0) 15 (5.9) 0 (0.0)

大腸炎 8 (2.9) 5 (1.8) 4 (1.4) 4 (1.4) 19 (7.4) 16 (6.3)

痢 40 (14.4) 3 (1.1) 47 (16.9) 7 (2.5) 58 (22.7) 8 (3.1)

口内乾燥 11 (4.0) 0 (0.0) 20 (7.2) 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0)

悪心 31 (11.2) 1 (0.4) 28 (10.1) 0 (0.0) 22 (8.6) 1 (0.4)

嘔吐 5 (1.8) 0 (0.0) 10 (3.6) 1 (0.4) 14 (5.5) 0 (0.0)

一般 全身 害 び投 部 状態

無力症 31 (11.2) 0 (0.0) 32 (11.5) 1 (0.4) 16 (6.3) 2 (0.8)

労 53 (19.1) 1 (0.4) 58 (20.9) 0 (0.0) 39 (15.2) 3 (1.2)

臨床検査

ン酸 ン ェ 増加 6 (2.2) 1 (0.4) 14 (5.0) 0 (0.0) 6 (2.3) 2 (0.8)

代謝 び栄養 害

食欲減退 18 (6.5) 0 (0.0) 17 (6.1) 0 (0.0) 20 (7.8) 0 (0.0)

筋骨格系 び結合組織 害

節痛 32 (11.6) 1 (0.4) 26 (9.4) 0 (0.0) 13 (5.1) 2 (0.8)

筋肉痛 6 (2.2) 0 (0.0) 19 (6.8) 1 (0.4) 5 (2.0) 1 (0.4)

皮膚 び皮 組織 害

そう痒症 39 (14.1) 0 (0.0) 40 (14.4) 0 (0.0) 65 (25.4) 1 (0.4)

皮疹 37 (13.4) 0 (0.0) 41 (14.7) 0 (0.0) 37 (14.5) 2 (0.8)

尋常性白斑 31 (11.2) 0 (0.0) 25 (9.0) 0 (0.0) 4 (1.6) 0 (0.0)

10 mg/kg Q3W群及び10 mg/kg Q2W群 い そ 間質性肺疾患4例 1.4%

11

4．施設 い

認条件 し 使用成績調査 全例調査 課 い こ 当該調査 適 実施 施設 あ 必要 あ そ 本剤 投 適 患者 診断 特定 し 本剤 投 重篤 副作用 発現し 対応 こ 必要 以 ①～③ 満 施設 い 使用 あ

① 施設 い

①-1 記 1 ～ 5 い 該当 施設 あ こ

(1) 厚生労働大臣 指定 診療連携拠点病院等 都道府県 診療連携拠点病院 地域 診療連携拠点病院 地域 診療病院 成29 4 1日時点

434施設

(2) 特定機能病院 成29 6 1日時点 85施設

(3) 都道府県知事 指定 診療連携病院 診療連携指定病院 診療連携 協力病院 診療連携推進病院

(4) 外来化学療法室 設置し 外来化学療法加算1又 外来化学療法加算2 施設基準 係 届出 行 い 施設 成28 7 1日時点 2540施設

(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算 施設基準 係 届出 行 い 施設 成 28 7

1日時点 1290施設

①-2 悪性黒色腫 化学療法 及び副作用発現時 対応 十 知識 経験 持 師 表 い 該当 師 当該診療科 本剤 治療 責任者 し 配置さ い こ

表

 師免許 得後2 初期研修 終了し 後 5 以 治療 臨床研修

行 い こ う 2 以 薬物療法 主 し 臨床腫瘍学 研修 行 い こ

 師免許 得後2 初期研修 終了し 後 5 以 皮膚悪性腫瘍診療 臨 床経験 し い こ

院内 薬品情報管理 体制 い

③ 副作用 対応 い

③-1 副作用発現時 対応体制 要件

間質性肺疾患等 重篤 副作用 発生し 24 時間診療体制 当該施設又 連携施設 い 発現し 副作用 応 入院管理及びCT等 副作用 鑑 必要

検査 結果 当日中 得 直 対応可能 体制 整 い こ

③-2 療従事者 害事象対応 要件

診療 携わ 専門的 知識及び 能 療従事者 副作用モ ン 含 痛 ン 行い主治 情報 共 ム 療体制 整備 さ い こ 整備体制 い 患者 そ 家族 十 周知さ い

こ

③-3 副作用 診断や対応 し

13

5．投 対象 患者

安全性 事項

① 記 該当 患者 い 本剤 投 禁忌 さ い こ 投 行 わ いこ

 本剤 成 対し過敏症 既往歴 あ 患者

 妊婦又 妊娠し い 可能性 あ 患者

治療前 評価 い 記 該当 患者 い 本剤 投 推奨さ い 他 治療選択肢 い場合 限 慎重 本剤 使用 こ 考慮

 間質性肺疾患 合併又 既往 あ 患者

 胸部画像検査 間質影 認 患者及び活動性 射線肺臓炎や感染性肺炎 等 肺 炎症性変化 患者

 自己免疫疾患 合併 又 慢性的 しく 再発性 自己免疫疾患 既往歴 あ 患者

 臓器移植歴 造血幹細胞移植歴を含む のある患者

 ECOG Performance Status 3-4 注1

患者

効性 事項

① 化学療法歴 い患者及び化学療法歴 あ 患者 い 本剤 効性 示さ い

BRAF遺伝子変異 患者 い BRAF阻害剤 治療 考慮 こ

記 該当 本剤 投 及び使用方法 い 本剤 効性 確立さ 本剤 投 対象 い

 術後補助化学療法

 他 抗悪性腫瘍剤 併用

注1

ECOG Performance Status PS

Score 定義

0 全く問題 く活動 発病前 日常生活 制限 く行え

1 肉体的 激しい活動 制限さ 歩行可能 軽作業や 作業 行うこ

例 軽い家事 事務作業

2 歩行可能 自 身 回 こ 可能 作業 い 日中 50%以 ッ 外

過

3 限 自 身 回 こ し い 日中 50%以 ッ 椅子 過

4 全く動け い 自 身 回 こ 全く い 完全 ッ 椅子 過