1
日
京 都 大 学
屋 大 学
悪性脳腫瘍 悪性 神経膠腫 遺伝子異常 全体図 解明
-悪性脳腫瘍 関 最大規模 ノ 解析 実施-
概要
悪性 神経膠腫。WH４ ざちaこご II/III ざせじぞma) 高い脳原発悪性腫瘍 進行 比較的ゆ く
脳 染 込 う 増殖 完治 極 困難 病気 多く 患者
初回治療 数 数十 後 悪性 高い腫瘍 再発 死 病気 あ 新 い
治療 開発 期待 病気 あ 悪性 神経膠腫 い う 遺伝子異常
生 い 遺伝子異常 腫瘍 発生や悪性化 対 う 役割 い
解明 必要 あ
京都大学大学院医学研究科 腫瘍生物学講 教授 小 誠司 び 屋大学大学院医学系研究科 脳神経外科学 准教授 夏目 敦 中心 共 研究 」00 例以 悪性 神経膠腫 遺伝 子解析 行い 公開 い 約 400例 症例 合わ 700例 超え 世界最大規模 網羅的遺伝子 解析 行い
今回 研究 主 果 以 点
700 例以 悪性 神経膠腫 遺伝子異常 全貌 明
悪性 神経膠腫 遺伝子異常 基 い 明確 」 サ 分
サ い 起 や い遺伝子異常 定
遺伝子異常 対 腫瘍 発生 進展 段階 生 い 明
悪性 神経膠腫 異 遺伝子異常 複数 腫瘍細胞群 構 多様性 富 複雑
腫瘍 あ 明
本研究 果 英国科学雑 ３a下つちご 低ごそご下じげ上 電子 ン ン時間 「015.4.1」.16野00 公 開
．背景
脳腫瘍 脳 発生 悪性腫瘍 根治 極 困難 病期 世界保健機構。WH４, Wぞちせこ Hごaせ下し ４ちざaそじ若a下じぞそ) 悪性 基 低ちaこご I IV 分類 人 起 脳腫瘍 神経膠腫。ざせじぞma オ マ) いう種類 腫瘍 悪性 高い 低ちaこご IV ざせじぞma 神経膠芽腫 低せじぞけせa上下ぞma 呼 治療 行 患者 以内 死 亡 一方 ざちaこご II ざちaこご III ざせじぞma 悪性 神経膠腫 呼 やや 人 好発 悪性腫瘍 腫瘍 進行 比較的穏や 正常 脳 細胞 染 込 う 増殖 い
2
く 完治 困難 病気 多く 患者 数 数十 悪性 高
い腫瘍 再発 時 治療 効 く い 従来 悪性 神経膠腫
T５5」遺伝子 変異 染色体 番 短腕 1重 番 長腕 損 1た/1重だ げぞ-こごせご下じぞそ 高 起
互い 排他的 注 存在 わ 「00重 約 80％ 悪性 神経膠腫
I）H1 I）H「 変異 持 明 異常 低せじぞけせa上下ぞma あ 悪性 神経膠腫 遺伝子異常 低せじぞけせa上下ぞma 異 考え 全貌 い
明 い 悪性 神経膠腫 段階的 悪性化 いく腫瘍 あ
腫瘍 発生 進行 いく中 う 遺伝子異常 発生 いく いう 解明
今回 京都大学大学院医学研究科 腫瘍生物学 教授 小 誠司 屋大学大学院医学系研究科 脳 神経外科学 准教授 夏目敦 中心 研究 」00 例 超え 症例 対象 最先端 遺伝子解析技術 駆使 悪性 神経膠腫 網羅的遺伝子解析 注 行 い 遺伝子異常 全体図
明 本解析 悪性 神経膠腫 い 行わ 中 最大規
模 網羅的解析 あ 悪性 神経膠腫 分子病態 解明 大 進展
．研究手法 果
＜ 世代 エンサ ンピュ 遺伝子異常 解明＞ 注 )
臓器 患者 異 遺伝子異常 異 いう 様々 腫瘍 明
遺伝子異常 解明 多数 症例 必要 今回 国内 施 設 屋大学 熊本大学 九 大学 大分大学 東京女子医科大学 合計 332 例 悪性 神経 膠腫 DNA 採 京都大学 世代 エンサ 用い 網羅的遺伝子変異解析 行い
う 10例 一患者 初発時 再発時検体 解析 詳細 行い 別 4例 一腫瘍内 複 数部 解析 マ サン ン 注 手法 用い 詳細 解析
加えthe Cancer Genome Atlas 公開 い 425例 エン 利用
悪性 神経膠腫 大規模 網羅的遺伝子解析 過去 く 最大規模 研究 果
＜遺伝子異常 基 く 悪性 神経膠腫 分類＞
本研究 悪性 神経膠腫 遺伝子変異 ン い IDH1/IDH2 び TP53 変異 1p/19q
co-deletion 無 極 明確 記 群 わ 明 図 私達
変異 ン い 悪性 神経膠腫 記 Type I Type III 付
Type I: IDH1/2変異 1p/19q co-deletion
Type II: IDH1/2変異 1p/19q co-deletion無 TP53変異
Type III: IDH1/2変異無
3
今 IDH1/IDH2 変異 悪性 神経膠腫 約 4~24％ 症例 TP53 遺伝子 異常 1p/19q
co-deletion 定 詳細 解析 1p/19q co-deletion
亜型 存在 や 従来 解析 定 困難 TP53遺伝子 異常 見
IDH1/IDH2 変異 悪性 神経膠腫 全例 99.7% 599/601例 TP53遺伝子 異
常 1p/19q co-deletion 明 Type II腫瘍 起 TP53
遺伝子 異常 症例 98.0% 307/313 例 両ア 注 異常 起 正常
TP53 遺伝子 完全 失わ い いう 明 IDH1/IDH2 異常 持 い
Type III腫瘍 Glioblastoma く似 変異 ン 示 Type III腫瘍 生存期
間 Glioblastoma 良い結果 図 左図 Type III腫瘍 発症 患者
齢 Glioblastoma 異 Type III 中 悪性 あ Glioblastoma 近い 考え
Type IIIb (Type III腫瘍 病理分類 悪性 Grade III 症例) 比較 Glioblastoma
異 齢分布 図 右図 Type III腫瘍 Glioblastoma 思わ 症例 混
い 可能性 あ Glioblastoma 異 集団 あ 独立 分類 いう
わ
遺伝子異常 基 く分類 患者 生存期間 強く影響 治療 現場 い 効 分類 あ 図 左図 遺伝子異常 分類 検査 担当 人間 結果 左右
くい あ 患者 個人 治療 考え うえ 効 あ 信 分類
図 1： 悪性 神経膠腫 遺伝子異常 全貌 合計757例 解析結果
4
遺伝子異常 全貌 わ 悪性 神経膠腫 あ く異 種類 腫瘍 集合体
いう印象 与え 遺伝子異常 イ 起 や い 調 図
遺伝子 隣 青 オ ン イ 起 や い異常 示
格子 異 遺伝子異常 組 合わ 一 起 や い う 色付 丸 示
赤い丸 一 異常 起 や く 青い 一方 存在 時 う 方 異常 存
在 くく 排他的 あ いい 関係 あ 各 イ 特徴的 異常
イ 特徴的 他 変異 一 起 多く 他 イ 特徴的 異常 一 起 く
い いう わ う 遺伝子異常 分類 腫瘍 特性 示
分類 イ 特徴 異 腫瘍 あ いう わ
図 2：左.遺伝子異常 分類 患者 生存率 推移 右.各 イ 患者 齢 分布
図 3： 悪性 神経膠腫 遺伝子異常 関係 遺伝子 組 合わ 共存 や 示 い 赤い丸 共存 や い 丸 大 い 信 性 高い結果 あ
5
＜遺伝子異常 基 く分類 DNA 化 ッセン ャ RNA発現 ン 特徴＞
DNA 化 注 や ッセン ャ RNA 発現 ン 解析 図 DNA 化
ッセン ャ RNA 発現 ン 複数 わ
DNA 化 遺伝子異常 分類 極 く似 分 方 DNA 化 イ
わ 例 除い DNA 化 分類 遺伝子異常 分類 一
ッセン ャ RNA 発現 ン イ 分類 う イ Type I
III 以外 イ 遺伝子異常 分類 一
う 遺伝子異常 分類 DNA 化 ッセン ャ RNA 発現 ン 分類
極 く似 分類 特徴 示 DNA 化 ッセン ャ RNA 発現
ン 悪性 神経膠腫 イ く異 特徴 わ
＜ 悪性 神経膠腫 生 各遺伝子変異 起 時期 役割＞
様々 い 遺伝子異常 生 順番 規則性 あ 考え 悪性 神経
膠腫 い 遺伝子異常 う 順番 起 い 遺伝子異常 う
役割 持 い 調
腫瘍 い 各遺伝子変異 腫瘍 割合 詳細 調 腫瘍 異
常細胞 発生 増殖 考え 腫瘍 発生 わ 遺伝子異常
最初 起 あ う異常 腫瘍細胞 確 一方 遅 生 遺伝
子異常 あ 程 増殖 腫瘍細胞 う 一 腫瘍細胞 起 一部
腫瘍細胞 異常 確 う 腫瘍 増殖様式 考慮 腫瘍 割合 比較
各遺伝子変異 起 時期 推測 私 手法 用い
イ 生 遺伝子異常 起 順番 解明 図 Type I
Type II 確 IDH1 びIDH2 異常 初期 段階 起 腫瘍 発生 いう段階
い 要 役割 遺伝子 あ わ 悪性 神経膠腫 変異
順番 起 いく いう階層 エ キ 結果 一患者
初発時 再発時 異常 比較 マ サン ン 解析 う 順番 存在 確
図 4：左.DNA 化 分類 右. ッセン ャ RNA 発現 分類
6
う 遺伝子異常 起 順番 わ いう 今後治療開発 い 遺伝子 標
的 標的 対 治療 く い 効果 期待 いう 推測
用 情報
＜ 悪性 神経膠腫 多様性 進展形式 解明＞
異 遺伝子変異 腫瘍 集合 考え 多様性 あ 考え
多様性 治療抵抗性 密接 わ い 考え 効い
い 治療 効 く う 多様性 あ 治療 抵抗性 あ 腫瘍細胞 生 残
考え マ サン ン 検体 解析 悪性 神経膠腫 い 強い多
様性 わ 図 い マ サン ン 確 遺伝
子異常 示 患者 腫瘍 場所 確 遺伝子異常 全体 わ
％程 他 多く 異常 一部 場所 うえ一 所
確 い異常 全体 ％ 最近報告 肺 腎臓 強い
多様性 い 結果 悪性 神経膠腫 複雑 腫瘍 あ 言え
図 5： イ 遺伝子異常 入 順番 遺伝子異常 腫瘍細胞 割合 分布
7
マ サン ン 結果 詳細 解析 各場所 複雑性 評価 あ 統合 一人 患者
腫瘍 う 順番 異常 起 う 腫瘍 広 いく いう 明
代表例 一例示 図 患者 IDH1 異常 起
腫瘍 発生 後 く別々 別々 腫瘍細胞 異 遺伝子異常 獲得 進展
順番 遺伝子異常 獲得 外 外 広 い 図 腫瘍 部 別々
進展 い 腫瘍 混在 い わ CIC いう遺伝子 異常 患者
異 場所 種類 異常 起 い わ 複雑 腫瘍 あ わ
図 6：マ サン ン 検体 解析 各遺伝子異常 分布
図 7：マ サン ン 検体 一例
8
う 悪性 神経膠腫 腫瘍 発生 後 腫瘍 あ ゆ 部 独立 異 遺伝子
異常 起 腫瘍細胞 独立 進展 悪性化 い 明
結果 治療戦略 考え うえ 用 情報 あ 腫瘍 診断 い 複数 部 総合的 診断 必要 あ わ 病気 正確 診断 手助 考え
．波及効果
本研究 世界最大規模 網羅的遺伝子解析 行い 悪性 神経膠腫 起 い 遺伝子異常
全貌 明 近 遺伝子解析技術 革新的 進歩 大規模 悪性腫瘍
遺伝子異常 解析 行わ 欧米 多施設共 莫大 費用 マン ワ
使用 果 あ う 中 国 う 最大規模 網羅的遺伝子解析 発
信 意義深い 悪性 神経膠腫 い 治療 困難 効 治療 見
い い疾患 あ 新規治療 開発 期待 私 悪性 神経膠腫 遺伝子異常
全貌 明 遺伝子異常 役割 解明 今後 あ ゆ 研究 礎 結果
今後 研究 悪性 神経膠腫 新 分類方法や治療法 開発 ノ 異常
基 い 治療法や薬剤 選択 わ オ イ 医療 実現 進 期待 疾患
患者 利益 期待
本研究 京都大学大学院医学研究科腫瘍生物学講 小 誠司教授 屋大学大学院医学研究科 脳神経外科学 夏目敦 准教授 熊本大学医学部附属病院脳神経外科 中村英夫講師 九 大学大学院 医学研究院脳神経外科 溝 昌弘講師 大分大学医学部脳神経外科 阿部竜也准教授 東京女子医科大 学脳神経外科 村垣善浩教授 東京大学医科学研究所附属 ノ 解析セン 宮 悟教授
共 研究 遂行
．今後 予定
治療困難 く 存在 病気 治癒 病態解明 研究
続 い
＜論文 イ 著者＞
２つ下a下じぞそaせ せaそこ上げaたご aそこ げせぞそaせ aちげしじ下ごげ下つちご じそ ざちaこご-II aそこ III ざせじぞma上
Hじちぞmじげしじ Sつ若つずじ, ０ぞ上つずご Aぞずじ, ０ごそじげしじ （しじけa, Yつ上つずご Sa下ぞ, Yつ上つずご Sしじぞ若aてa, Yつじげしじ Sしじちaじ上しじ, Tごたたごじ Sしじmamつちa, A下上つ上しじ ３じじこa, ０a若つとa ２ぞ下ぞmつちa, 位つmじしaちつ ４しずa, Taずa上しじ Yamamぞ下ぞ, ０つそじaずじ Taそaしa上しじ, ２ごせじ上上a ７aそすじ下, Tぞ上しじしじずぞ Waずaけaとa上しじ, Tご下上つじげしじ Yぞ上しじ若a下ぞ, ０ごじ上つずご ０a下aぞずa, ０ごそじげしじ Yぞ上しじこa, Ya上つそぞけつ ３aざa下a, Aじずぞ Sa下ぞ-４下上つけぞ, Hじちぞずぞ Taそaずa, ２a上a上しじ Saそaこa, Yつ下aずa ０ぞそこぞ, Hじこごぞ ３aずamつちa, ２a上aしじちぞ ２じ若ぞざつげしじ, Ta下上つとa Aけご, Yぞ上しじしじちぞ ２つちaざaずじ, ７ごじずぞ Wa下aそaけご, Iげしじちぞ I下ぞ, Sa下ぞちつ ２じとaそぞ, A下上つ上しじ ３a下上つmご aそこ Sごじ上しじ ４ざaてa
9
＜用語解 ＞
注 排他的： 遺伝子異常 あ 時 側 異常 存在 う 側 異常 存在
極 関係
注 網羅的解析： 完全 調 特 今回 場合 ノ ノ ）３A
情報 指 中 ン 質 情報 記録 い 場所 調 いう
注 ) 世代 エンサ ：一 大 遺伝子配列 最新 解析機械 ）３A 配列 大 調
注 ) マ サン ン 野 一人 患者検体 複数 異 場所 検体 採 解 析 手法
注 )ア ：対立遺伝子 通常 父親 母親 セッ ノ
各個人 遺伝子 配列 「 持 い 男性 性染色体 除く 側 遺伝子
異常 う一方 遺伝子 正常 あ 正常 ン 作 異
常 正常 ン 作 く
注 )）３A 化野 遺伝子 一部 化 化 近傍 遺伝子
使用 使用 い 制御 い
English ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/2015/gliomas_20150414en.pdf
