2 38.2%（47 件/123
0.05 mL）を維持量として，投与を継続中である。本事象以降のアナフィラキシー反応の発現 はない。
本事象の治験薬との因果関係は否定されず，副作用と判定された。
アナフィラキシー反応（治療のための入院）：被験者識別コード ，2 歳，女性
【背景】
主疾患：HDMアレルギー性喘息（中等症持続型）
RAST
：ダニ クラス5
合併症：アレルギー性鼻炎（スギ・ヨモギ・カモガヤ），月経困難症，アトピー性皮膚炎
既往歴：気管支炎，アレルギー性結膜炎 増量法：ラッシュ法
その他：抗ヒスタミン剤の予防投与あり
【経過】
年 月 日（Day1）：入院。
年 月 ～ 日（Day1～5）：増量開始，治験薬投与（投与
1～24
回目：0.000005～20AU）
年 月 日（Day5）：退院
年 月 日（Day115）：治験薬投与（投与
32
回目，50AU），維持期到達 年 月 日（Day241）：9:36治験薬投与（投与36
回目，50AU）9:50
顔面と頸部～胸部の紅潮・搔痒感，嘔気，軽度の息苦しさ，顔面腫脹，眼瞼腫脹，注射部位の広範囲発赤・中央部膨隆発現，アナフィラキシーと判断。処置実施。17:00 症状消失
年 月 日（Day242）：退院
年 月 日（Day269）：治験薬投与（投与
37
回目，5AU）維持期中（Day241）の
9:36
に治験薬投与（50AU）し，9: 50に顔面と頸部～胸部の紅潮・搔痒感，嘔気，軽度の息苦しさ，顔面腫脹，眼瞼腫脹，注射部位の広範囲発赤・中央部膨隆 が発現し，アナフィラキシー反応と判断された。処置（薬剤：エピネフリン筋注，ステロイ ド静注＋抗ヒスタミン薬静注，エピネフリン静注＋消化器機能異常治療薬静注，消化性潰瘍 治療薬，ロイコトリエン受容体拮抗薬，療法：酸素吸入）により，同日
17:00
に症状消失し た。被験者は，治験薬の投与中止又は休薬には至らず，投与量減量にて投与継続可能と判断さ れた。5AU（100AU/mL，0.05 mL）を維持量として，投与を継続中である。本事象以降のア ナフィラキシー反応の発現はない。
本事象の治験薬との因果関係は否定されず，副作用と判定された。
2.7.6.4.6
臨床検査値の評価1)
血液学的検査いずれの検査項目においても，観察開始日から
52
週観察日に至るまで特筆すべき変動や差は 認められなかった。2)
血液生化学的検査いずれの検査項目においても，観察開始日から
52
週観察日に至るまで特筆すべき変動や差は 認められなかった。2.7.6.4.7
本治験で認められた臨床検査値異常の発現例数及びその割合（%）を，被験者全体（44例）
における割合順に表 2.7.6.4-20に示した。
本治験で認められた臨床検査値異常の中で，臨床的に重要とされた異常はなく，有害事象に 取り上げられたものはなかった。
表 2.7.6.4-20 臨床検査値異常の発現件数及び発現例数（安全性解析対象集団）
検査項目
HDMアレルギー性 鼻炎患者（28例）
HDMアレルギー性
喘息患者（16例） 合計（44例）
件数 例数 割合
（%） 件数 例数 割合
（%） 件数 例数 割合
（%）
全体 9 6 21.4 1 1 6.3 10 7 15.9
白血球数増加 1 1 3.6 0 0 0.0 1 1 2.3
白血球数減少 0 0 0.0 1 1 6.3 1 1 2.3
好中球数減少 2 1 3.6 0 0 0.0 2 1 2.3
好酸球数増加 3 2 7.1 0 0 0.0 3 2 4.5
異型リンパ球数増加 3 3 10.7 0 0 0.0 3 3 6.8 引用元：CTD 5.3.5.1.2-1の表12.4-1
2.7.6.4.8
生理検査，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目いずれの検査項目においても，特筆すべき変動は認められなかった。
2.7.6.4.9
妊娠検査本治験期間中に妊娠が判明した症例はなかった。
2.7.6.4.10
安全性の結論HDM
アレルギー性鼻炎患者及びHDM
アレルギー性喘息患者を対象として，TO-204皮下注を52
週間皮下投与し，安全性を検討した結果，以下の結論を得た。• 本治験では死亡例はなかった。重篤な有害事象は 44
例中4
例（9.1%）5件認められた。この うち2
例（4.5%）2 件（アナフィラキシー反応，蕁麻疹）が副作用と判定され，いずれも既 知の事象であった。• 重篤な有害事象のうち，治験薬の投与中止に至った症例は 1
例で，投与中止に至った副作用はなかった。また，治験薬の休薬に至った有害事象及び副作用はなかった。
• その他の重要な有害事象として，副作用と判定されたアナフィラキシー反応が 4
例（9.1%）4
件発現した。いずれも投与後2
時間以内に発現し，処置により発現当日～翌日までには回復 し，投与が継続された。• 被験者全体（44
例）で発現率が高かった上位5
つのSOC
別副作用は，「一般・全身障害およ び投与部位の状態」（34.1%），「呼吸器，胸郭および縦隔障害」，「皮膚および皮下組織障 害」（それぞれ18.2%），「免疫系障害」（9.1%），「神経系障害」，「血管障害」，「胃
腸障害」（それぞれ4.5%）であった。
• 被験者全体で発現率が高かった上位 5
つのPT
別副作用は，注射部位疼痛（15.9%），蕁麻疹，13.6%），注射部位腫脹，咳嗽（それぞれ 11.4%）であった。
•
比較的よく見られる副作用は投与後2
時間以内の発現がほとんどで，投与2
時間を超えて新 たな副作用が発現する割合は低かった。また，疾患別，増量法別，年齢別，投与期別の解析により，以下の知見を得た。
•
副作用発現率（又は総投与回数当たりの副作用発現件数）は，疾患別，年齢別，投与期別で は大きな差はなかった。一方，増量法別では従来法に比べ急速法で高かった。•
副作用の重症度（中等度以上の副作用発現率）は，疾患別では大きな差はなかった。一方，増量法別では従来法に比べ急速法で高く，年齢別では
11
歳以下に比べ12
歳以上で高く，投 与期別では維持期に比べ増量期で高かった。なお，副作用と判定されたアナフィラキシー反 応は，いずれも急速法であったが，増量期及び維持期のいずれの投与期にも認められた。•
本剤投与前に抗ヒスタミン剤の予防投与ありの場合の方が予防投与なしの場合よりも副作用 発現率が低かった。• 本剤の投与量と副作用発現率との間には明らかな関連性は認められなかった。
以上より，HDM アレルギー性鼻炎患者及び
HDM
アレルギー性喘息患者を対象として，TO-204
皮下注を52
週間皮下投与したときの安全性について以下のようにまとめる。• 被験者全体で発現率が高かった上位 5
つの副作用は，注射部位疼痛，蕁麻疹，注射部位そう痒感，注射部位腫脹，咳嗽で，いずれも局所又は全身性のアレルギー反応であり，既知の事 象であった。
• 副作用発現率は，疾患別，年齢別，投与期別では大きな差はなかったが，増量法別では従来
法に比べ急速法で高かった。また，本治験の投与量の範囲では，投与量と副作用発現率との 間には明らかな関連性は認められなかった。• 副作用の発現時期は，投与後 2
時間以内の発現がほとんどで，投与2
時間を超えて新たな副 作用が発現する割合は低かった。• SCIT
で特に注意が必要とされるアナフィラキシー反応の発現は，増量期及び維持期のいずれの投与期にも発現し，いずれも投与後
2
時間以内に発現した。また，発現例の増量法はいず れも急速法であった。• SCIT
は原因アレルゲンを皮下に注射することから，増量法，年齢，投与期（増量期，維持期）の如何に関わらず，重症度の高い副作用が発現する可能性があるため注意が必要と考える。
2.7.6.5
考察と全般的結論本治験では，
SCIT
の有効性は公知であるとの判断から，通常の検証試験で要求される厳格な有 効性評価指標は設定せず，日常の臨床で使用される評価指標を用いて，非盲検，非対照で有効性 の評価を行った。52
週解析結果から，HDMアレルギー性鼻炎患者の鼻症状やQOL
の改善が認められるものの，検証的な判断は行わなかった。また，
HDM
アレルギー性喘息患者の喘息コントロールや呼吸機能 の一部改善が認められるものの，検証的な判断は行わなかった。本治験では，
HDM
アレルギー性鼻炎患者に発現した蕁麻疹1
件及びHDM
アレルギー性喘息患 者に発現したアナフィラキシー反応1
件が重篤な副作用とされた。また，因果関係の否定できな いアナフィラキシー反応が4
例4
件発現した。SCIT
で致死性のアナフィラキシー反応が発現する 割合を検討した報告はいくつかあるが，一般には，250 万回の投与回数に対して1
回程度とされ ている（CTD 5.3.5.1.2-1の参考文献31）。本邦においてアレルギー性鼻炎患者（386
例）を対象 とし，標準化ダニ抗原を用いてSCIT
の安全性を後ろ向きに検討した大橋らの文献（CTD 5.3.5.1.2-1 の参考文献30）によれば，特別な処置を要する重篤又は高度の全身性反応が発現する割合は，投
与（皮下注射）回数当たり0.12%（27
件/22,722 injection）と報告されている。一方，本治験では 増量期開始後，総投与回数1,401
回に対し4
件のアナフィラキシー反応（副作用）が発現したこ とから，アナフィラキシー反応が発現する割合は0.29%（4
件/1,401 injection）であった。大橋ら はアナフィラキシー（反応）という表記は用いていないが，「特別な処置を要する重篤又は高度 の全身性反応」が，本治験で発現したアナフィラキシー反応に相当する事象と考えれば，本治験 での発現率は約2
倍となる。大橋らはすべての被験者に対して従来法を適用したのに対し，本治 験では約半数の被験者に急速法が適用されたため，アナフィラキシー反応の発現する割合が高く なった可能性が推察される。また，今回治験実施計画書においては，維持量を「投与可能な最高 用量」とした。アレルゲン免疫療法は，医師が経験を重ねることで安全性が向上する療法である。今後
TO-204
皮下注による治療経験，症例数が増えれば，より安全に治療を行うための知見が蓄積 すると思われる。本治験では全体の
93.2%の被験者に有害事象が発現したが，上位 5
つの事象（鼻咽頭炎，頭痛，上気道の炎症，咳嗽，蕁麻疹）のうち，鼻咽頭炎，頭痛，上気道の炎症は，感冒等に関連した事 象と考えられる。一方，咳嗽，蕁麻疹については
TO-204
皮下注に起因する可能性がある。また，全体の
47.7%の被験者に副作用が発現したが，発現率が高かった上位 5
つの副作用（注射部位疼 痛，蕁麻疹，注射部位そう痒感，注射部位腫脹，咳嗽）のうち，注射部位疼痛，注射部位そう痒 感，注射部位腫脹は投与部位に関連した局所反応であった。本治験では重症度が高度の副作用が
1
例1
件（アナフィラキシー反応），中等度の副作用が4
例5
件（蕁麻疹2
件，注射部位そう痒感，注射部位反応，アナフィラキシー反応）発現した。こ れらの副作用は，全身性又は局所性のアレルギー反応であり，本剤が皮下注射用のアレルゲン製 剤であることを考慮すれば注意が必要な副作用と考えられた。本治験では計123
件の副作用が発 現したが，そのうち95.1%が軽度であった。
本治験では，疾患別，増量法別，年齢別，投与期別の解析により以下の知見を得た。
副作用発現率は，疾患別，年齢別，投与期別では大きな差を認めなかったが，増量法別では従