Bu 4 NBr 3

pyridine CHCl₃ Ar, r.t.

第第第

第三三三三節節節節合成合成合成合成

5-

ブロモアミノピラジン1の合成

500 ml

のナス型フラスコにアミノピラジン

5.03 g (52.9 mmol)

とテトラブチルアンモ

ニウムトリブロミド

30.3 g (62.8 mmol)

を入れ、アルゴン雰囲気下クロロホルム

250 ml

に完全に溶解させた。ここにピリジン

15 ml (0.19 mol)

を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応後チオ硫酸ナトリウム水溶液

300 ml

と水

100 ml

を加え、酢酸エチル

(500 ml x 2)

で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮を行った。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー

[Silica gel 60; 280 g;

クロロホルム：酢酸エチル

(5

：

1)]

により、単離、精製を行い

5-

ブロモアミノピラジン15.34 g (30.7

mmol, 58%)

を薄黄色結晶として得た。

m.p.: 100-102 °C

H-NMR (CDCl

, 270 MHz): δ

 (ppm):

4.57 (2 H, brs), 7.77 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 1.1 Hz) IR (KBr):

3403, 3307, 3180, 1631, 1567, 1533, 1463, 1323, 1213 cm

^-1

MS EI m/z :(%)

175 (M

⁺

, 73), 173 (M

⁺

, 71), 148 (37), 146 (43)

N N Br

NH₂

Pd(PPh₃)₄ 2 M Na₂CO₃

1,4-dioxane Ar, reflux (HO)₂B

N NH₂

5-

フェニルアミノピラジン2aの合成

100 ml

のナス型フラスコに

5-

ブロモアミノピラジン1 995 mg (5.72 mmol)とフェニル

ボロン酸

766 mg (6.28 mmol)

とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム

122 mg

(0.106 mmol)

を入れた。

1,4-

ジオキサン

7 ml

と

2 M

の炭酸ナトリウム水溶液

7 ml

を加えてアルゴン雰囲気下とし、

2

時間加熱還流した。反応溶液を放冷した後、酢酸エチル

400 ml

を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣を、酢酸エチルを用いた

2

度の再結晶により単離、精製し、フェニルアミノピラジン2a 777 mg (4.54 mmol, 79%)を薄赤茶色結晶として得た。

m.p.: 100-102 °C

H-NMR (CDCl

, 270 MHz) δ (ppm):

7.34 ~ 7.49 (3H, m), 7.86 ~ 7.90 (2H, m), 8.08 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 8.46 (1 H, d, J = 1.3 Hz) IR (KBr):

3336, 3170, 1651, 1589, 1537, 1479, 1389 cm

^-1

MS EI m/z (%):

171 (M

⁺

, 100)

1 2a

N NH₂

Bu₄NBr₃ pyridine CHCl₃ Ar, r.t.

N NH₂ Br

3-

ブロモ

-5-

フェニルアミノピラジン3aの合成

100 ml

ナス型フラスコに

5-

フェニルアミノピラジン2a 763 mg (4.46 mmol)とテトラブ

チルアンモニウムトリブロミド

2.16 g (4.48 mmol)

を入れ、アルゴン雰囲気下、クロロホ

ルム

40 ml

で完全に溶解した。さらにピリジン

3 ml (40 mmol)

を入れ、室温で

2.5

時間撹

拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム

100 ml

を加え、酢酸エチル

(400 ml x 3)

で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。

得られた残渣をカラムクロマトグラフィー

[Silica gel 60; 89 g;

ヘキサン：酢酸エチル

(2

：

1)]

で単離、精製し、

3-

ブロモ

-5-

フェニルアミノピラジン3a 897 mg (3.59 mmol 80.4%) を薄黄色結晶として得た。

m.p.: 148-150 ºC

H-NMR (CDCl

, 270 MHz): δ (ppm)

5.08 (2 H, brs), 7.34 ~ 7.48 (3 H, m), 7.85 ~ 7.89 (2 H, m), 8.41 (1 H, s) IR (KBr):

3463, 3288, 3160, 1635, 1515, 1463, 1382, 1101, 775, 695 cm

^-1

MS EI: m/z (%):

251 (M

⁺

, 99), 249 (M

⁺

, 100), 170.0 (21), 116 (35) HRMS ESI:

calcd. for C

H

BrN

[M+H]

⁺

, 249.9980 and 251.9959; found 249.9958 and 251.9937

2a 3a

4-tert-

ブチルフェニルボロン酸の合成

300 ml

の枝付きナス型フラスコにtert-ブチルベンゼン

10.0 g (46.9 mmol)

入れ、アルゴン雰囲気下とした後、テトラヒドロフラン

50 ml

で完全に溶解した。

-90 °C

に冷却し

た後、

1.5 M

n-ブチルリチウムへキサン溶液

38 ml

を

30

分かけてゆっくりと滴下した。

1

時間半撹拌した後、トリメトキシボラン

11 ml

をテトラヒドロフラン

30 ml

で希釈した溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に

10%

塩酸水溶液を加え、

1

時間撹拌し

た後、水

500 ml

を加え、酢酸エチル

(400 ml x 3)

で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗

浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンで洗浄することにより単離、精製し、

4-tert-

ブチルフェニルボロン酸

3.89 g (21.8 mmol, 47%)

を無色固体として得た。

H-NMR (CDCl

, 270 MHz) δ (ppm):

1.38 (9 H, s), 7.54 (2 H, AA’BB’), 8.18 (2 H, AA’BB’)

B(OH)₂ t-Bu

Br t-Bu

n-BuLi 1.5 M in hexane THF

Ar, -90 °C B(OMe)₃

THF Ar, r. t.

5-(4-tert-

ブチルフェニル

)

アミノピラジン2bの合成

100 ml

のナス型フラスコに

5-

ブロモアミノピラジン1 3.00 g (17.3 mmol)と

4-tert-

ブチルフェニルボロン酸

3.99 g (22.4 mmol)

とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム

585 mg (0.506 mmol)

を入れた。

1,4-

ジオキサン

20 ml

と

2 M

の炭酸ナトリウム水溶液

12 ml

を加えてアルゴン雰囲気下とし、

6

時間加熱還流した。反応溶液を放冷した後、

水

200 ml

を加え、酢酸エチル

300 ml

で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水

硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルを用いた

2

度の再結晶により一部を単離、精製した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー

[Silica gel 60; 80 g;

クロロホルム：酢酸エチル

(9

：

1)]

、再結晶により単離生成し、

5-(4-tert-

ブチルフェニル

)

アミノピラジン2b 3.25 g (14.3 mmol, 83%)を黄色結晶として得た。

m.p.: 139-142 °C

H-NMR (CDCl

, 270 MHz) δ (ppm):

1.36 (9 H, s), 4.58 (1 H, brs), 7.48 (2 H, AA’BB’), 7.81 (2 H, AA’BB’), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 1.3 Hz, 1 H)

IR (KBr):

3323, 3149, 1647, 1589, 1537, 1487, 1385 cm

^-1

MS EI m/z (%):

B(OH)₂

N N Br

NH₂

N NH₂ Pd(PPh₃)₄

2 M Na₂CO₃ aq.

1,4-dioxane Ar, reflux t-Bu

t-Bu

1 2b

3-

ブロモ

-5-(4-t-

ブチルフェニル

)

アミノピラジン3bの合成

100 ml

ナス型フラスコに

5-(4-t-

ブチルフェニル

)

アミノピラジン 2b 996 mg (4.38

mmol)

とテトラブチルアンモニウムトリブロミド

2.12 g (4.62 mmol)

を入れ、アルゴン雰

囲気下、クロロホルム

15 ml

で完全に溶解した。さらにピリジン

1 ml

を入れ、室温で

3

時間撹拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム

100 ml

を加え、酢酸エチル

(150 ml x 2)

で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー

[Silica gel 60; 89 g;

ヘキサン：酢酸エチル

(2

：

1)]

の後、酢酸エチルを用いて再結晶を行い単離、精製し、

3-

ブロモ

-5-(4-t-

ブチルフェニル

)

アミノピラジン3b 1.68 g (3.81 mmol 87%)を薄黄色結晶として得た。

m.p.: 168-170 °C

H-NMR (CDCl

, 270 MHz): δ (ppm)

1.35 (9 H, s), 5.04 (1 H, brs), 7.46 (2 H, AA’BB’), 7.81 (2 H, AA’BB’), 8.45 (s, 1 H) IR (KBr): 3427, 3298, 3178, 2962, 1624, 1504, 1466 cm

^-1

MS EI m/z (%):

307 (M

⁺

, 61), 305 (M

⁺

, 61), 292 (97), 290 (100), 212 (37) HRMS ESI:

calcd. for C

H

BrN

[M+H]

⁺

, 306.0606 and 308.0585; found 306.0608 and 308.0569

N NH₂ n-Bu₄NBr₃

pyridine CHCl₃ Ar, r.t.

t-Bu N

N NH₂

t-Bu

2b 3b

3,5-ジ-tert-ブチルフェニルボロン酸ピナコールエステルの合成

100 ml

のナス型フラスコに

3,5-

ジ

-tert-

ブチルフェノールトリフルオロメタンスルホ

ン酸エステル

3.30 g (9.76 mmol)

とジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム

207 mg (0.295 mmol)

を入れ、アルゴン雰囲気下、ジオキサン

30 ml

とトリエチルアミン

2.5 ml

(18.2 mmol)

を加えた。さらにピナコールボランを

4.3 ml (39 mmol)

加えた後、

80 ºC

で

4

時間撹拌した。反応溶液を放冷した後、ヘキサン

300 ml

を加え、有機層を水

(150 ml x 2)

で洗浄した。有機層を減圧濃縮して^3,5-ジ-tert-ブチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを含む黒色タール状の混合物

2.76 g (

粗収率

89%)

を得た。未精製のまま次の反応に用いた。

H-NMR (CDCl

, 270 MHz): δ (ppm)

1.34 (12 H, s), 1.35 (18 H, s), 7.55 (1 H, t, J = 2.0 Hz), 7.67 (2 H, d, J = 2.0 Hz)

OTf

t-Bu t-Bu

O O

B O O H

Pd(PPh₃)₂Cl₂ NEt₃ 1,4-dioxane

Ar, 80 °C

5-(3,5

ジ

-tert-

ブチルフェニル

)

アミノピラジン2cの合成

100 ml

のナス型フラスコに

5-

ブロモアミノピラジン1 912 mg (5.24 mmol)と

3,5-

ジ

-tert-

ブチルフェニルボロン酸ピナコールエステル含有混合物

2.76 g

とテトラキストリ

フェニルホスフィンパラジウム

185 mg (0.160 mmol)

を入れた。

1,4-

ジオキサン

15 ml

と

2 M

の炭酸ナトリウム水溶液

15 ml

を加えてアルゴン雰囲気下とし、

2

時間加熱還流した。反応溶液を放冷した後、酢酸エチル

350 ml

を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー

[Silica gel 60; 180 g;

ヘキサン：酢酸エチル

(1

：

1)]

により分離し、得られた結晶をヘキサンで洗浄して、

5-(3,5

ジ

-tert-

ブチルフェニル

)

アミノピラジン2c 980 mg (3.46

mmol, 66%)

を薄黄色結晶として得た。

第 第 第

第三 三 三 三節 節 節 節 合成 合成 合成 合成

5-

500 ml

5.03 g (52.9 mmol)

30.3 g (62.8 mmol)

250 ml

15 ml (0.19 mol)

300 ml

100 ml

(500 ml x 2)

[Silica gel 60; 280 g;

(5

1)]

5-

mmol, 58%)

m.p.: 100-102 °C

H-NMR (CDCl

, 270 MHz): δ

4.57 (2 H, brs), 7.77 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 1.1 Hz) IR (KBr):

3403, 3307, 3180, 1631, 1567, 1533, 1463, 1323, 1213 cm

MS EI m/z :(%)

175 (M

, 73), 173 (M

, 71), 148 (37), 146 (43)

5-

100 ml

5-

766 mg (6.28 mmol)

122 mg

(0.106 mmol)

1,4-

7 ml

2 M

7 ml

2

400 ml

2

m.p.: 100-102 °C

H-NMR (CDCl

, 270 MHz) δ (ppm):

7.34 ~ 7.49 (3H, m), 7.86 ~ 7.90 (2H, m), 8.08 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 8.46 (1 H, d, J = 1.3 Hz) IR (KBr):

3336, 3170, 1651, 1589, 1537, 1479, 1389 cm

MS EI m/z (%):

171 (M

, 100)

3-

-5-

100 ml

5-

2.16 g (4.48 mmol)

40 ml

3 ml (40 mmol)

2.5

100 ml

(400 ml x 3)

[Silica gel 60; 89 g;

(2

1)]

3-

-5-

m.p.: 148-150 ºC

H-NMR (CDCl

, 270 MHz): δ (ppm)

5.08 (2 H, brs), 7.34 ~ 7.48 (3 H, m), 7.85 ~ 7.89 (2 H, m), 8.41 (1 H, s) IR (KBr):

3463, 3288, 3160, 1635, 1515, 1463, 1382, 1101, 775, 695 cm

MS EI: m/z (%):

251 (M

, 99), 249 (M

, 100), 170.0 (21), 116 (35) HRMS ESI:

calcd. for C

H

BrN

[M+H]

, 249.9980 and 251.9959; found 249.9958 and 251.9937

4-tert-

300 ml

10.0 g (46.9 mmol)

50 ml

第第第

第三三三三節節節節合成合成合成合成