2.5 臨床に関する概括評価
2.5.4 有効性の概括評価
2.5.4.2 有効性の全般的結果
有効性評価に用いた臨床試験の要約を表 2.5.4.2－1に示した．また，個々の試験結果の要 約を以下に示した．
本剤のALSに対する全般的な有効性は，主たる有効性を評価した比較対照試験である検証
的試験2（MCI186-19試験）の結果から評価した．
表 2.5.4.2－1 有効性評価に用いた臨床試験の要約（2／2）
試験番号
添付資料 番号
試験 施設 数 場所
試験開始日 登録状況
日付 総登録数/
登録目標数
デザイン 対照の種類
（併用薬剤 の種類を含 む）
試験薬 比較対照薬
投与量 投与経路・投与方法
試験の 目的
登録時/
完了時の 群別被験 者数
試験 期間
男性/女性
年齢の 中央値
（範囲）
診断 選択基準
主たる エンド ポイント
MCI186-12
［5.3.5.2－
1］
1 国内
2001/11/1 完了 2002/11/8 19/20
オープンラ ベル非対照 試験
MCI-186 30 mg又は60 mg
1日1回点滴静脈内投与
有効性 安全性
30 mg 群：5/4 60 mg 群：14/12
6クール 15/4
30 mg群：57.0（30-75）
60 mg群：59.5（33-73）
ALS患者 ALSFRS-Rスコア
P群：プラセボ群，M群：MCI-186群，P-M群：MCI186-19試験二重盲検期プラセボ群 実薬期MCI-186群，M-M群：MCI186-19試験二重盲検期MCI-186群 実薬期MCI-186群，MP群：
検証MCI-186群 継続プラセボ群，MM群：検証MCI-186群 継続MCI-186群，PM群：検証プラセボ群 継続MCI-186群｛検証：検証的試験（MCI186-16試験），継続：継続試験（MCI186-17 試験）｝．
2.5.4.2.1 検証的試験2（MCI186-19試験）
FASを主たる解析対象集団とした．二重盲検期のM群69名，P群68名，合計137名を解 析対象とした．なお，実薬期には，二重盲検期がM群であった被験者（以下，M-M群）65 名，P群であった被験者（以下，P-M群）58名，合計123名が移行した．
(1) ALSFRS-R（主要評価項目）（二重盲検期）
1) ALSFRS-Rスコアの推移（二重盲検期）
本剤又はプラセボを6クール投与したときのALSFRS-Rスコアの推移を，投与群ごとに図
2.5.4.2－1に示した．
図 2.5.4.2－1 ALSFRS-Rスコアの推移｛平均値±標準偏差（以下，S.D.）｝
（MCI186-19試験二重盲検期，FAS）
P群：プラセボ群，M群：MCI-186群．
被験者数：P群68名，M群69名．
第3クール完了被験者（投与開始81日後到達被験者）をLOCFの対象とした．
［5 3 5 1－1 図 11.4.1.1－1より引用（一部改変）］
2) 主要解析（二重盲検期）
主要評価項目ALSFRS-Rスコアの主要解析の結果を表 2.5.4.2－2に示した．
「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の ALSFRS-Rスコアの差｛Least squared means（以下，LSMean）±標準誤差（以下，S.E.）｝は，
M群：-5.01±0.64，P群：-7.50±0.66であった．投与群間差のLSMean±S.E.とその95%信頼区
ALSFRS-Rスコア
0 10 20 30 40 50
時期
仮登録 本登録
1
1クール 2クール 3クール 4クール 5クール 6クール LOCFKey Code ○ P群 △ M群
間は 2.49±0.76（0.99～3.98）であり，ALSFRS-R スコアの低下は投与群間で統計学的に有意 な差を認めた（p=0.0013）．
表 2.5.4.2－2 ALSFRS-Rの第1クール投与開始前と第6クール投与終了2週後（LOCF） の差についての解析（MCI186-19試験二重盲検期，FAS）
P群：プラセボ群，M群：MCI-186群．
被験者数：P群66名，M群68名．
動的割付に用いた3因子{前観察期開始時のALSFRS-Rスコアと前観察期終了時（12週間後）のALSFRS-Rスコアの変化 量（差）（-1，-2/ -3，-4），El Escorial 改訂 Airlie House診断基準（Definite/Probable），年齢（65歳以上/65歳未満）}を共 変量とした解析を実施し，群間比較を行った．
第3クール完了被験者（投与開始81日後到達被験者）をLOCFの対象とした．
［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－2より引用（一部改変）］
3) ALSFRS-Rスコアで定義したイベントについての生存時間解析（二重盲検期）
ALSFRS-Rスコアで定義したイベントについての生存時間解析を表 2.5.4.2－3に示した．
ALSFRS-Rスコアが第1クール投与開始前から6以上減少した場合，12以上減少した場合
をそれぞれイベントとした生存時間解析では，いずれのイベントにおいても，イベント数は，
投与群間で統計学的に有意な差を認めた｛（6点）層別 Log-rank検定 p=0.0338，層別一般化 Wilcoxon 検定 p=0.0180．（12 点）層別 Log-rank 検定 p=0.0261，層別一般化 Wilcoxon 検定 p=0.0208｝．
t値 p値
P群 -7.50 ±0.66 2.49 ±0.76 t=3.29 p=0.0013
M群 -5.01 ±0.64 (0.99 , 3.98)
LSMean±S.E.
調整済み平均値
LSMean±S.E.
（95%信頼区間）
投与群
調整済み平均値の投与群間差
表 2.5.4.2－3 ALSFRS-Rで定義したイベントについての生存時間解析
（MCI186-19試験二重盲検期，FAS）
P群：プラセボ群，M群：MCI-186群．
被験者数：P群68名，M群69名．
ALSFRS-Rスコアが第1クール投与開始前から6以上減少した場合，12以上減少した場合をそれぞれイベント，それ以外
を打ち切りと定義した．「前観察期ALSFRS-Rスコア変化量」を層とした．打ち切り日は観察終了日とした．
［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－7より引用（一部改変）］
(2) 死亡又は一定の病勢進展までの期間（二重盲検期）
「死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補給及 び実用的会話の喪失」について，投与群ごとの発現イベント数を表 2.5.4.2－4に示した．
表 2.5.4.2－4 死亡又は一定の病勢進展についてのイベント数
（MCI186-19試験二重盲検期，FAS）
P群：プラセボ群，M群：MCI-186群．
被験者数：P群68名，M群69名．
［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－12より引用（一部改変）］
また，いずれかの状態になった場合をイベント，それ以外を打ち切りと定義したLog-Rank 検定及び一般化 Wilcoxon 検定では，投与群間で統計学的に有意な差を認めなかった
イベントの定義 前観察期
ALSFRS-R変化量 投与群 例数 イベント数 群間比較
P群 11 7 p=0 0338
M群 12 6 （層別Log-Rank検定）
P群 57 26 p=0 0180
M群 57 17 （層別一般化Wilcoxon検定）
P群 11 3 p=0 0261
M群 12 2 （層別Log-Rank検定）
P群 57 10 p=0 0208
M群 57 3 （層別一般化Wilcoxon検定）
-4, -3
-2, -1 第1クール
投与開始前から 6点以上減少
第1クール 投与開始前から
12点以上減少
-4, -3
-2, -1
イベント名 P群 M群 合計
死亡 0 0 0
独立歩行不能 2 0 2
上肢機能の廃絶 0 0 0
気管切開 0 1 1
レスピレータ装着 0 0 0
経管栄養補給 1 0 1
実用的会話の喪失 3 1 4
（Log-Rank検定：p=0.1284，一般化Wilcoxon検定：p=0.1415）．
(3) %FVC（二重盲検期）
%FVCに関する群間比較の結果を表 2.5.4.2－5に示した．
「第1クール投与開始前」と「第6クール投与終了2週間後又は中止時（LOCF）」の%FVC の差（LSMean±S.E.）は，M群：-15.61±2.41%，P群：-20.40±2.48%であった．投与群間差の LSMean±S.E.とその95%信頼区間は4.78±2.84%（-0.83～10.40%）であり，投与群間で統計学 的に有意な差を認めなかった（p=0.0942）．
表 2.5.4.2－5 %FVCの第1クール投与開始前と第6クール投与終了2週後（LOCF）の差 についての解析（MCI186-19試験二重盲検期，FAS）
単位：%FVC（%）．
P群：プラセボ群，M群：MCI-186群．
被験者数：P群66名，M群67名．
動的割付に用いた3因子{前観察期開始時のALSFRS-Rスコアと前観察期終了時（12週間後）のALSFRS-Rスコアの変化 量（差）（-1，-2/ -3，-4），El Escorial 改訂 Airlie House診断基準（Definite/Probable），年齢（65歳以上/65歳未満）}を共 変量とした解析を実施し，群間比較を行った．
第3クール完了被験者（投与開始81日後到達被験者）をLOCFの対象とした．
［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－24より引用（一部改変）］
(4) ALSAQ40スコア（二重盲検期）
ALSAQ40スコアに関する群間比較の結果を表 2.5.4.2－6に示した．
「第1クール投与開始前」と「第6クール投与終了2週間後又は中止時（LOCF）」のALSAQ40 スコアの差（LSMean±S.E.）は，M群：17.25±3.39，P群：26.04±3.53であった．投与群間差 の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は-8.79±4.03（-16.76～-0.82）であり，ALSAQ40スコア の上昇は，投与群間で統計学的に有意な差を認めた（p=0.0309）．
t値 p値
P群 -20.40 ±2.48 4.78 ±2.84 t=1.69 p=0.0942
M群 -15.61 ±2.41 (-0.83 , 10.40)
調整済み平均値の投与群間差
投与群 LSMean±S.E.
（95%信頼区間）
調整済み平均値 LSMean±S.E.
表 2.5.4.2－6 ALSAQ40※の第1クール投与開始前と第6クール投与終了2週後（LOCF） の差についての解析（MCI186-19試験二重盲検期，FAS）
※：QOLに関連する40の質問に対して，被験者が1～5点で回答した合計スコア．スコアが大きいほどQOLは低下．
P群：プラセボ群，M群：MCI-186群．
被験者数：P群64名，M群68名．
動的割付に用いた3因子{前観察期開始時のALSFRS-Rスコアと前観察期終了時（12週間後）のALSFRS-Rスコアの変化 量（差）（-1，-2/ -3，-4），El Escorial 改訂 Airlie House診断基準（Definite/Probable），年齢（65歳以上/65歳未満）}を共 変量とした解析を実施し，群間比較を行った．
第3クール完了被験者（投与開始81日後到達被験者）をLOCFの対象とした．
［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－33より引用（一部改変）］
(5) Modified Norris Scale（二重盲検期）
1) Limb Norris Scale（二重盲検期）
Limb Norris Scaleに関する群間比較の結果を表 2.5.4.2－7に示した．
「第1クール投与開始前」と「第6クール投与終了2週間後又は中止時（LOCF）」のLimb Norris Scaleスコアの差（LSMean±S.E.）は，M群：-11.47±1.61，P群：-14.91±1.68であった．
投与群間差のLSMean±S.E.とその95%信頼区間は3.44±1.92（-0.36～7.24）であり，投与群間 で統計学的に有意な差を認めなかった（p=0.0757）．
表 2.5.4.2－7 Limb Norris Scaleの第1クール投与開始前と第6クール投与終了2週後
（LOCF）の差についての解析（MCI186-19試験二重盲検期，FAS）
P群：プラセボ群，M群：MCI-186群．
被験者数：P群63名，M群68名．
動的割付に用いた3因子{前観察期開始時のALSFRS-Rスコアと前観察期終了時（12週間後）のALSFRS-Rスコアの変化 量（差）（-1，-2/ -3，-4），El Escorial 改訂 Airlie House診断基準（Definite/Probable），年齢（65歳以上/65歳未満）}を共 変量とした解析を実施し，群間比較を行った．
第3クール完了被験者（投与開始81日後到達被験者）をLOCFの対象とした．
［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－27より引用（一部改変）］
2) Norris Bulbar Scale（二重盲検期）
Norris Bulbar Scaleに関する群間比較の結果を表 2.5.4.2－8に示した．
t値 p値
P群 26.04 ±3.53 -8.79 ±4.03 t=-2.18 p=0.0309
M群 17.25 ±3.39 (-16.76 , -0.82)
調整済み平均値の投与群間差
投与群 LSMean±S.E.
（95%信頼区間）
調整済み平均値 LSMean±S.E.
t値 p値
P群 -14.91 ±1.68 3.44 ±1.92 t=1.79 p=0.0757
M群 -11.47 ±1.61 (-0.36 , 7.24)
投与群 LSMean±S.E.
（95%信頼区間）
調整済み平均値 LSMean±S.E.
調整済み平均値の投与群間差
「第1クール投与開始前」と「第6クール投与終了2週間後又は中止時（LOCF）」のNorris Bulbar Scaleスコアの差（LSMean±S.E.）は，M群：-4.44±0.76，P群：-5.89±0.79であった．
投与群間差のLSMean±S.E.とその95%信頼区間は1.46±0.90（-0.33～3.24）であり，投与群間 で統計学的に有意な差を認めなかった（p=0.1092）．
表 2.5.4.2－8 Norris Bulbar Scaleの第1クール投与開始前と第6クール投与終了2週後
（LOCF）の差についての解析（MCI186-19試験二重盲検期，FAS）
P群：プラセボ群，M群：MCI-186群．
被験者数：P群63名，M群68名．
動的割付に用いた3因子{前観察期開始時のALSFRS-Rスコアと前観察期終了時（12週間後）のALSFRS-Rスコアの変化 量（差）（-1，-2/ -3，-4），El Escorial 改訂 Airlie House診断基準（Definite/Probable），年齢（65歳以上/65歳未満）}を共 変量とした解析を実施し，群間比較を行った．
第3クール完了被験者（投与開始81日後到達被験者）をLOCFの対象とした．
［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－29より引用（一部改変）］
3) Modified Norris Scale（合計）（二重盲検期）
Modified Norris Scale（合計）に関する群間比較の結果を表 2.5.4.2－9に示した．
「第1クール投与開始前」と「第6クール投与終了2週間後又は中止時（LOCF）」のModified Norris Scale（合計）スコアの差（LSMean±S.E.）は，M 群：-15.91±1.97，P 群：-20.80±2.06 であった．投与群間差のLSMean±S.E.とその95%信頼区間は4.89±2.35（0.24～9.54）であり，
投与群間で統計学的に有意な差を認めた（p=0.0393）．
t値 p値
P群 -5.89 ±0.79 1.46 ±0.90 t=1.61 p=0.1092
M群 -4.44 ±0.76 (-0.33 , 3.24)
LSMean±S.E.
調整済み平均値の投与群間差
投与群 LSMean±S.E.
（95%信頼区間）
調整済み平均値