部分は
ACE
系ではなく，キマーゼ系によるものであると考 えられている．したがって，アンジオテンシンII
の作用を より確実にブロックする薬剤として，ARB
が心不全治療に 試みられるようになった．これまでに行われた大規模臨床 試験の結果241– 243)より，ARB
は左室収縮機能低下に基づく 慢性心不全患者においてACE
阻害薬と同等の心血管イベ ント抑制効果を有する．したがってACE
阻害薬が忍容性な どの点で投与できない場合にはARB
を用いるべきである．ただし，腎機能に及ぼす影響や高カリウム血症，低血圧な どについては
ACE
阻害薬と同様の注意が必要である．また，わが国での投与量が欧米にくらべて低用量である点は，
ACE
阻害薬と同様である．ACE
阻害薬とARB
の併用につ いて付加的な有効性は確認されていない．またACE
阻害薬，ARB
，β遮断薬の3
剤併用についてはVal-HeFT
では否定的 な結果であったが244)，その後のCHARM-added
では肯定 的な結果となり245)，いまだ一定の見解が得られていない．わが国で行われた
SUPPORT
試験では，高血圧を合併した 心不全患者で上記の3
剤併用は臨床転帰を改善せず，腎機 能を悪化させると報告されている246)．1.1.3
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（
MRA
） 収縮不全を対象とした2
つの大規模臨床試験およびわが 国の臨床試験により，スピロノラクトンおよびエプレレノ ンの有用性が確認された208, 209, 247, 247a)．したがって，LVEF 35
％未満の有症状例には，禁忌がないかぎり全例にMRA
の投与が推奨される．しかし，ACE
阻害薬あるいはARB
とスピロノラクトンの積極的併用により血清カリウムの上 昇に伴う死亡，入院などが増加するとの報告がある248)．こ れら3
剤の併用は避けるべきである．推算糸球体濾過値（
estimated glomerular filtration rate; eGFR
）＜30 mL/
分 あるいは血清カリウム値5.0 mEq/L
以上の場合には，投与 開始にあたっては慎重でなければならない．投与を開始す るときは，初期用量を12.5 mg/
日（エプレレノンの場合は25 mg/
日）とすること，カリウム製剤や非ステロイド系抗炎症薬との併用を避けることなどがあげられる．開始後
3
日目，1
週後，以後3
ヵ月後までは毎月血清カリウム値とク レアチニン値を測定することが望ましい．非ステロイド系MRA
のfinerenone
はミネラルコルチコイド受容体への親 和性に優れ，高カリウム血症や腎機能障害などの副作用が 少ないことが期待されている249)．期で，入院中が望ましい260)．初期用量を開始し，以後外 来で増量する．また，β遮断薬治療中に心不全増悪をきた した場合，強心薬を使用するときには，ホスホジエステ ラーゼ（
phosphodiesterase; PDE
）阻害薬が望ましい．とく にカルベジロール投与中の場合，ドブタミンの使用は血行 動態を悪化させることが示されている261)．β遮断薬はなる べく継続したほうが良いが，心不全の程度によってはβ遮 断薬を中止せざるを得ない場合もある．病態が安定したら 入院中には可能なかぎり再開する262)．β遮断薬の効果を予測する指標として，さまざまな検討 がなされてきたが，一定の見解は得られていない．最近は アドレナリン受容体シグナル伝達に関わる遺伝子多型がレ スポンダー予測に有用との報告がなされているが263, 264)， わが国におけるコンセンサスは得られていない．
なお，慢性心不全における大規模試験のエビデンスのあ るβ遮断薬はカルベジロール，ビソプロロール，
metoprolol succinate
であるが，このうちカルベジロールとビソプロ ロールがわが国では保険適用となっている．従来の大規模臨床試験では心房細動例を含む心不全例 でその有用性が証明されてきた．しかし，最近になって心 房細動例ではその効果を認めないとのメタ解析が報告され た265)．心房細動例ではβ遮断薬によって十分に心拍数がコ ントロールされなかったなどの理由が考えられるが，今後 の検討が必要である．その後，心房細動例でもβ遮断薬の 死亡率軽減効果は認められるとの報告もなされている266,
267)．洞調律では心拍数依存性に予後改善効果があるが，心 房細動患者ではそのような効果がないことも報告されてい る268)．少なくとも，徐脈のないかぎり，心房細動例でβ遮 断薬を控える根拠はない．
1.1.5 利尿薬
心不全患者のうっ血に基づく労作時呼吸困難，浮腫など の症状を軽減するためにもっとも有効な薬剤である．ルー プ利尿薬を基本に，ループ利尿薬単独で十分な利尿が得 られない場合にはサイアザイド系利尿薬との併用を試みて もよい．ただしこれらの利尿薬は低カリウム血症，低マグ ネシウム血症をきたしやすく，ジギタリス中毒を誘発しや すいばかりでなく，重症心室不整脈を誘発することもある．
したがってこれらの利尿薬の使用時には血清カリウムおよ びマグネシウムの保持を心がける．
ループ利尿薬は急性増悪期のうっ血解除の目的で汎用さ れてきた．慢性心不全例にあっても多くの場合長期投与が なされてきたのが現状である．それにもかかわらず，慢性 心不全におけるループ利尿薬のエビデンスはほとんど存在
しない．この現象は，ループ利尿薬が
EBM
の時代が到来 するより前に日常診療に浸透してしまった経緯による．一 部のメタ解析の結果では心不全の予後改善に寄与するとの 報告もあるが269)，大規模臨床試験のデータベースを用いた 後ろ向きの解析結果では，フロセミドを中心とするループ 利尿薬は生命予後悪化につながるとの結果であった270 – 273)． その機序として，ループ利尿薬は低カリウム血症を惹起す ることにより，致死的心室不整脈やジギタリス中毒を伴う ことや，交感神経，RAA
系を活性化するということ274)が あげられる．長時間作用型ループ利尿薬であるアゾセミド は循環動態変動作用が緩徐で，神経体液性因子などへの 影響が少ないと考えられる．わが国で行われたフロセミド との比較試験では，一次エンドポイントである心血管死あ るいは心不全増悪による入院件数はアゾセミド投与群のほ うが少なかった275)．バソプレシン
V
2受容体拮抗薬（トルバプタン）は．髄質 集合管にあるバソプレシンV
2受容体を遮断することにより，純粋な水利尿作用を有する．急性増悪期心不全例を対象と したプラセボとのランダム化比較試験（
EVEREST
）では，バソプレシン
V
2受容体拮抗薬はうっ血症状を改善するが，長期予後は改善しないとの結果であった276, 277)．バソプレシ ン
V
2受容体拮抗薬は急性増悪期から開始され，慢性期に も継続されるケースが増えつつある．入院中早期のバソプ レシンV
2受容体拮抗薬導入は腎機能悪化を予防するが，それが長期予後改善につながるかについてはいまだ明確で はない278, 279)．
1.1.6 抗不整脈薬
心臓突然死は，心不全の増悪による死亡とならんで心不 全の二大死因であり，その基礎となっているのは心室頻拍 および心室細動などの重症心室不整脈である．アミオダロ ンはこれらの重症心室不整脈を抑え，心不全患者の突然死 を予防することが期待される．各種の臨床試験では必ずし も一貫した結果が得られていないが280, 281)，過去の臨床試 験のメタ解析では，全死亡率および不整脈死を減少させる ことが報告されている282)．ただし，植込み型除細動器
（
implantable cardioverter defibrillator; ICD
）との比較を 行った大規模試験SCD-HeFT
では，プラセボと比較して 有効性がなかった283)．使用に際しては，特異的な副作用（甲状腺機能障害，間質性肺炎，角膜色素沈着，肝機能値 の異常）の早期検出のため，定期的な甲状腺機能および肺 機能評価，胸部
X
線撮影，血中KL-6
測定，眼科受診など が必要である．一方，アミオダロンは心不全に合併する心 房細動に対しても保険が適用され，洞調律維持や心拍数コジゴキシン以外のジギタリス製剤が心不全のコントロー ルにおいてジゴキシンよりも優れているという明らかなエ ビデンスは得られていない．
1.1.9 経口強心薬
1980
年代から行われた種々の経口強心薬の大規模臨床 試験は，ことごとく否定的な結果に終わり292, 293)，米国で は経口強心薬について否定的な見方がなされている．しか しながら，生命予後の改善効果のみが慢性心不全治療の 最終目的ではないとの見解にたてば，経口強心薬の臨床的 有用性についても再考慮すべきであろう．とくに，重症例における
QOL
の改善294, 295)を目的とする場合や，静注強心薬からの離脱時，またはβ遮断薬導入時の使用はその有用 性に検討の余地がある296)．わが国における
NYHA
心機能 分類IIm
またはIII
度の心不全患者を対象としたピモベン ダンの臨床試験，EPOCH
では，52
週間の試験期間中，ピ モベンダン群でプラセボ群に比較して複合エンドポイント が大きく減少し，Specific Activity Scale
で評価した身体 活動能力は改善した297)．経口強心薬として現在わが国で はピモベンダン，デノパミン，ドカルパミンが認可されて いる．1.1.10 レニン阻害薬
心不全例におけるアリスキレンの有効性に関する検討が 行われたが，その有用性を見いだすことはできなかった．
高カリウム血症，低血圧，腎機能悪化はアリスキレン投与 群に多かった298)．現時点では，レニン阻害薬を心不全に 推奨することはできない．
1.1.11 ω
-3
脂肪酸欧米の臨床試験では，ω
-3
脂肪酸の有用性が示唆されて いる．心筋梗塞後心機能低下例を対象としたGISSI
予防 試験では，エイコサペンタエン酸（eicosapentaenoic acid;
EPA
）とド コ サ ヘ キ サ エ ン 酸（docosahexaenoic acid;
DHA
）の併用により，一次エンドポイントである死亡ある いは非 致 死的 心 筋 梗 塞・脳 卒中は10
％減 少した299)．GISSI-HF
試験では，NYHA
心機能分類II
度からIV
度の 慢性心不全患者（HFpEF
も含む）を無作為割り付けした．EPA
とDHA
の併用により，死亡あるいは心血管系入院は9
％減少した300)．わが国のエビデンスはないが，心不全に 対して考慮すべき余地はある．ントロール目的で使用される．
1.1.7 血管拡張薬
欧米のガイドラインでは，種々の原因により
ACE
阻害薬 を用いることのできない患者において生命予後の改善を目 的として硝酸イソソルビドとヒドララジンの併用が推奨されている284, 285)．しかし，これはジギタリス薬と利尿薬のみ
が投与された心不全患者を対象とした小規模かつ古いデー タに基づくものである．
ACE
阻害薬・β遮断薬・MRA
が 投与されたNYHA
心機能分類III
〜IV
度のアフリカ系ア メリカ人においても有用性を示した研究成果はあるが286)， わが国では積極的には使用されていない．硝酸薬単独の使 用では，急性期血行動態の改善は期待できるが，予後改善 効果については不明である．一般にカルシウム拮抗薬は，長期に用いると心不全を悪 化させる危険性があり，すすめられない．血管選択性の高 いジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は，このような有 害事象が少ないとされるが，長期予後を改善するとのコン センサスは得られていない287)．非ジヒドロピリジン系カル シウム拮抗薬は陰性変力作用を有し，収縮不全による心不 全には禁忌である．
1.1.8 ジギタリス
1997
年にDIG
試験の結果が発表され，ジゴキシンは洞 調律心不全患者の心不全増悪による入院を減らすが予後 は改善しないことが明らかとなったが288)，不整脈に関連し た死亡をむしろ増加させる傾向にあった．DIG
のサブスタ ディーではジゴキシン血中濃度に比例して死亡率が増加す ることが明らかにされており，LVEF 45
％以下の洞調律の 心不全患者の至適血中濃度として，0.5
〜0.8 ng/mL
が提 案されている289)．ジゴキシンは女性心不全患者において はむしろ予後を悪化させるというエビデンスも得られてい るので290)，これらの患者群における使用は注意を要する．一方，心房細動を伴う心不全患者においては，心拍数を コントロールし，十分な左室充満時間を得るためにジギタリ スが用いられる．これは臨床症状の改善を目的とするもの であって，心房細動を伴う左室収縮機能不全患者において ジギタリスが予後を改善するかどうかに関するエビデンス はない．後ろ向き解析ではあるが，ジゴキシンの使用は心 不全の有無を問わず心房細動患者の予後不良に寄与したと の報告もある291)．また，左室収縮機能低下に基づく心不全 患者の心房細動のレートコントロールにジギタリスが最適 であるかどうかについても，エビデンスは得られていない．