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Figure14.Penetrat三 〇nProfilesofCompoundswithVarious HolecularWeightsthroughStripPedSkinof
HairlessRat.
Poirltsandverticalbarsrepresentthemean±SD(n=3).
Table9.PenetrationPara皿etersofCo田poundswithVarious 短olecularWeightsthroughStripPedSkin
compoundMW
Js,μg/cm2/hKp,x10‑3cm/hLagTi皿e,hFructose!80.16 Lactose360,32 Dextran1000 FD‑44400 FD‑1096CO FD‑7069000
211.82±19.46 122.64±23.09 74.07±3.05 33.88±5.49 18.68±2,60 1.78±0.41
42.36±3.89 24.53±4.62 14.81±0.61 6.77±1.10 3.74±0.52 0.36±0.08
0 0 0 0.320±0,409 0.487±0.005 0.745±0.353
EachvaluerepresenttheIIlean±SD(n=3).
低 分 子 の 水 溶 性物 質 は非 常 に速 くstrippedskinを 透 過 し た もの の ・ 分 子 量 が 大 き くな る と と も に透 過 性 は 次 第 に低 下 し、 ラ グ タ イ ム も遅 延 す る傾 向 が認 め られ た 。 Figure15に 分 子 量 と透 過 速 度 との 関 係 を示 した・
そ の結 果 、 低 分 子 のfructoseか らFD‑10ま で は両 者 の 間 に 良 好 な相 関 が 認 め られ た も の の、FD‑70に お いて は、 相 関 が得 られ ず 、 生 き た表 皮 お よ び真 皮 部 分 に お け る 極 性 物 質 の透 過 性 に も分 子 量 依 存 性 とサ イ ズ的 な 限 界 が あ る と判 断 され た15755)。
第4節 考察
薬 物 の 皮 膚 透 過 は表 皮 最 外 層 を覆 っ て い る角 質 層 ル ー トと第2章 で一 部 報 告 した 汗 腺 や 毛 嚢 等 を経 由す る付 属 器 官 ル ー トに大 別 され る5a57)。 角 質 層 ル ー トは 更 に角 質 細 胞 の実 質 を透 過 す るル ー トと細 胞 間 隙 の脂 質 部 分 を経 由 す る ル ー トに 分 類 す る こ と が 出 来 る58‑61)。 第1章 お よ び第2章 に お い て 、 主 に脂 溶 性 の 経 皮 吸 収 促 進 剤 が後 者 の ル ー トに 作 用 し、 脂 溶 性 お よ び 水 溶 性 薬 物 の 透 過 促 進 に効 果 を示 す こ と報 告 した。
しか しな が ら、 角 質 細 胞 に は ケ ラチ ン等 の タ ンパ ク が 多 く含 まれ 、 そ の 結 合 に も膜 タ ンパ クが 関 与 して い るた め、 この部 分 に働 く促 進 剤 が 出現 す れ ば 親 水 性 薬 物 の透 過 は 更 に増 大 す る と考 え られ た 。 そ こ で、 膜 タ ンパ ク質 溶 解 剤 と して そ の 効 果 が 知 られ て い るOTGを 経 皮 吸 収 促 進 剤 と して 用 い た と こ ろ、FITC‑dextransの 透 過 性 はstripped skinと ほ ぼ 同等 と な り、 有 用 性 が確 認 され た 。 そ の作 用 機 構 はFigure11,12,13か ら 明 らか な よ うに、 脂 溶 性 の 経 皮 吸収 促 進 剤 とは 異 な り、 膜 結 合 タ ンパ ク質 に作 用 す る
こ と で 、 角 質 層 の 細 胞 膜 を 剥 離 し 、 角 質 細 胞 の 実 質 部 分 か ら の 透 過 を 促 進 す る こ と が 明 らか とな っ た62・63)。 この 実 験 で用 い たヘ ア レス ラ ッ トの 角 質 層 は6‑7層 で構 成 され て い るが 、Figure12に 示 す よ うにOTGは3‑4層 の 角 質 層 を完 全 に剥 離 して お り、 下層 部 に お い て も部 分 的 な剥 離 が 発 生 し て い る もの と思 わ れ 、 これ に よ り、 角 質 層 のバ リア
能 が ほ と ん ど消 失 した もの と推 測 され る 。 この こ とは 、OTG処 理 に よ りFITC‑dextrans の 透 過 がstripPedskin(角 質 層 除去)と 同等 に な る こ と か ら も支 持 され る 。
た だ し、OTGに つ い て は第1章 お よ び第2章 に お い て も経 皮 吸 収 促 進 剤 と して 使 用 し たが 、 そ の 時 は顕 著 な 効 果 を示 さな か っ た 。 そ の 理 由は 、 今 回 はOTGを 緩 衝 剤 に 溶 解 さ せ 処 理 した の に 対 し、 第1章 お よ び 第2章 に お い て は 、 脂 溶 性 の促 進 剤 を含 め て の 検 討 を実 施 す る た め、 促 進 剤 を55%EtOHで 処 理 し た こ と に起 因 す る と判 断 され た 。 す な
わ ち 、OTGの よ うな 非 イ オ ン性 の 界 面 活 性 剤 は ア ル コ ー ル の よ うな 溶 媒 を一 定 量 以 上 加 え る と、 溶 媒 中 に取 り込 ま れ 、 そ の作 用 を示 さな くな る た め、 促 進 効 果 を示 さ な か っ た と考 え られ た64)。
ま た 、strippedskinで の透 過 を検 討 し た結 果 、 薬 物 透 過 に お け る 分 子 量 依 存 性 は 第 2章 で 示 し た角 質 層 細 胞 間 隙 の み で な く、 生 きた表 皮 お よ び真 皮 部 分 に も認 め られ る こ とが 明 らか と な っ た 。 今 回、 第2章 ま で の結 果 と 同様 に 、FD‑70(stokes半 径,58A) の透 過 性 は 、FD‑10(23.3A)ま で の もの に 比 べ 、 明 らか に低 い結 果 とな っ た 。 以 上 よ
り、 促 進 剤 を使 用 した場 合 で も、 経 皮 吸 収 に適 した 薬 物 の 最 大 分 子 量 は 、FD40と 同 等 なサ イ ズま で と考 え られ た。
第5節 小括
1.OTGを 経 皮 吸 収 促 進 剤 と して使 用 す る こ と で、 高 分 子 水 溶 性 物 質 の透 過 性 は strippedskinと 同 等 ま で 高 ま っ た 。
2.OTGは 、 角 質 細 胞 の 膜 結 合 タ ンパ ク質 を可 溶 化 し、 角 質 細 胞 間 の 結 合 を ゆ る め る こと に よ り、 角質 細 胞 の 実 質部 分 か らの 透 過 を促 進 させ た 。
3.OTGを 使 用 す る こ とに よ り、 分 子 量10000程 度 ま で の 水 溶 性 薬 物 を経 皮 的 に透 過 さ せ る こ と が 可 能 で あ る 。