ピリジン (2) π欠如(不足)芳香族ヘテロ環化合物の反応

25章：今回の要点

(1) π欠如(不足)芳香族ヘテロ環化合物の構造、

性質、および合成法：ピリジン

(2) π欠如(不足)芳香族ヘテロ環化合物の反応：

ピリジン、キノリン、イソキノリン

・求電子置換反応(反応性・位置選択性)

・求核置換反応(反応性・位置選択性) (3) アルカロイド

25章 ヘテロ環化合物：

ヘテロ原子を含む環状有機化合物 p1507‒1525

目標：反応性と置換の位置選択性を説明できるように

25章：芳香族ヘテロ環化合物の分類

環の電子状態(炭素原子上のπ電子密度)による分類は、

化学的性質および反応性を整理・理解する上で合理的

2) π欠如(不足)芳香族ヘテロ環化合物：今日の講義 1) π過剰芳香族ヘテロ環化合物：先週の講義

・窒素を含む6員環の芳香族ヘテロ環化合物

・窒素原子の電子求引効果のため、窒素原子はπ電子過剰になる一方、

環の炭素原子はπ電子不足になる

・求電子置換反応の反応性が低下

・求核置換反応の反応性が向上

・ヘテロ原子を含む5員環のヘテロ環化合物

・6つのπ電子が5つの原子上に共役して分布するため、

環の炭素原子はπ電子過剰になる

・求電子置換反応の反応性が向上

N ピリジン

N N

ピリミジン O

フラン

NH ピロール S

チオフェン N

H インドール

N キノリン

25-5：ピリジンの構造

ピリジンはπ欠如(不足)型の芳香族ヘテロ環化合物で、

その電子構造は電気陰性度の高い窒素原子により乱されている ピリジン

・イミン(17章-9)と同じく窒素原子は sp² 混成

・陰性な窒素原子の電子求引性誘起効果によって、環の電子密度が減少

・孤立電子対がπ電子系に関与しないため、ピリジンは弱い塩基性 孤立電子対は 窒素に局在 N

ピリジン

’!”

25‑5ピリジン(アザベンゼン)の構造と合成

まとめピロール， フラン， チオフェンのヘテロ原子上の孤立電子対がジエ ン部分に供与されることによって， これらの化合物の炭素原子は電子が豊富 となり， ベンゼンの場合よりも芳香族求電子置換反応が起こりやすくなる．

求電子攻撃はC2で優先的に起こる場合が多いが， 反応条件および基質や求電 子剤の種類によってはC3での置換も観測される．ヘテロ環のなかには加水分 解によって開環できるものもあり， また、 チオフェンの場合には脱硫によっ て開環することができる フランのジエン部分はDiels‑Alder環化付加を起 こすほど反応性が十分に高い． インドールは非局在化した兀電子系をもつベ ンゾピロールである．

25‑5↓ビリジン(アザベンゼン)の構造と合成

ピリジン(pyridine)は, CH部分がSp2混成の窒素原子に置換されたベンゼン 誘導体すなわちアザベンゼン(azabenzene)とみなすことができる したがっ てピリジン環は芳香族性であるが， その電子構造は電気陰性度の大きい窒素原子 の存在によって著しく乱されている．本節では.この単純なアザベンゼンの構造、

スペクトル， および合成について述べる

典

Sp2̲一．．

ピリジン

ピリジンは芳香族である

ピリジンは， イミン(17‑9節参照)の場合と同様なSp2混成の窒素原子をもっ ている． ピロールとは対照的に，芳香環の芳香族兀電子配置を完成させるために 用いられているのは、 p軌道の電子一つだけである フェニルアニオンの場合の ように，孤立電子対は分子平面上にあるSp2混成原子軌道の一つに入っている(IXI 25‑2)． したがってピリジンでは．窒素は分子の残りの部分に過剰の電子密度を 供給することはないそれどころかまったく逆であり，窒素は炭素よりも電気陰 性度が大きいので(上巻;表 −2参照) ，誘起効果および共鳴効果の両方によって，

環から電子密度を引きつけている．

p軌道

(A) 環の元電子 （

格に垂直

H

道

図25‑2 (A)ピリジンの分子軌道図窒素上の孤立電子対はSp2混成軌道にあり，芳 香環の刀電子系の−部ではない(8)ピリジンの静電ポテンシャル図によって，孤立電 子対が分子面上の窒素(赤色)に局在すること，および電気陰性度の大きい窒素が芳香族 刀電子系に電子求引効果を及ぼすことがよくわかる．芳香族汀電子系の色(緑色)をピ ロールの静電ポテンシャル図(25−3節)と比較しよう

静電ポテンシャル図 N

µ = 1.57 D

ピリジンの軌道の形(6つのπ電子) sp²混成 p軌道

sp²軌道

(π電子に垂直) N

25-5：ピリジンの塩基性

N

+ H⁺

N 芳香族 H

芳香族

重要：ピリジンは弱い塩基性を示す

・孤立電子対がπ電子と直交しており、芳香族性に関与しないため

・電子構造のため(sp²混成)、アルキルアミンよりは弱い塩基 塩基性度

超重要：塩基度の比較

共役酸の酸性度

N H

NH₂

N N

H 最も強い塩基 最も弱い塩基

sp³

N H

NH₃

N N

最も弱い酸 最も強い酸

H H H

H H

pK_a ≈ –4.4 pK_a ≈ 5.3

pK_a ≈ 4.6

pK_a ≈ 11

25-5 ヒドロキシピリジン

2位または4位にヒドロキシ基をもつピリジンや ピリミジン誘導体には互変異性体との平衡が存在

NH O N

H O

双性イオン形共鳴構造 NH O

双性イオン形共鳴構造の寄与により芳香族性を保持して安定化

2

N N

OH N

H NH

O

OH O

4

ウラシル

核酸塩基のウラシルや睡眠導入剤の基本骨格バルビツール酸は ピリミジノン形で存在

2

N 2-ヒドロキシ

ピリジン

OH N

H O ピリド-2-オン

(2-ピリドン) 水中での

存在比 1 : 1000

2

N N

OH N

H NH

O

OH O

4

バルビツール酸 HO

6

O

25-5：イミダゾールの軌道図と塩基性 p1549

イミダゾール

N N H イミダゾール

3 1

芳香族化合物、塩基性が高い

N N

イミダゾールの軌道の形 6つのπ電子 sp²軌道

(π電子に垂直) H

sp²混成

p軌道の孤立電子対 (π電子雲の一部) p軌道

sp²混成

注意：3位窒素の孤立電子対がπ電子と直交し塩基性を示す

超重要：塩基性度

N N

H 最も強い塩基

sp³ N N H

最も弱い塩基

プロトン化 ^{N N H + H+}

芳香族

3 N N H

芳香族

H N N

1 H H

pK_a ≈ 7.0

25-5：ピリジンの合成法

2分子のβ-ジカルボニル誘導体とアルデヒドおよびアンモニアとの縮合、

生成するジヒドロピリジンの酸化を経る合成法 重要：Hantzsch ピリジン合成法

例：

O R¹O

R² O O R² OR¹ O R³

H O

NH₃

Δ

N H R³

R² R² OR¹ O R¹O

O

酸化

ジヒドロピリジン

N R³

R² R² OR¹ O R¹O

O

O

OEt O

2 +

H H O

+ NH₃ Δ

– H₂O N

H

OEt O EtO

O

Et = -CH₂CH₃

H

H HNO₃

H₂SO₄

89%

N

OEt O EtO

O

65%

H

参考：25-5 Hantzsch ピリジン合成の反応機構

段階1：アルドール縮合と脱水(Knoevenagel 縮合, 18章-5)

O R¹O

R² O O R² OR¹ O R³

O H

NH₃

Δ

N H R³

R² R² OR¹ O R¹O

O

酸化

ジヒドロピリジン

N R³

R² R² OR¹ O R¹O

O

+

R² HO

OR¹ O

R³ O

H

R² O

OR¹ O HO

R₃

– H₂O

R² O

OR¹ R³ O

段階2：エナミンの生成(17章-9)

O R¹O

R²

+ NH₃ O

O R¹O

R² HO

NH₂ – H₂O

O R¹O

NH₂ R²

参考：25-5 Hantzsch ピリジン合成の反応機構

段階3：エナミンの Michael 付加

段階4：分子内イミン形成(17章-9)と互変異性

R² O

OR¹ R³ O

O R¹O

NH₂

R² R² H₂N O

R³

R² OR¹ O R¹O

O

+ H⁺ – H⁺

H₂N O R²

R³

R² OR¹ O R¹O

O

オキソエナミン

1 2

3 4 5

6

H₂N O R²

R³

R² OR¹ O R¹O

O

N R³

R² R² OR¹ O R¹O

O H

– H₂O N

H R³

R² R² OR¹ O R¹O

O

ジヒドロピリジン O

R¹O

R² O O R² OR¹ O R³

H O

NH₃

Δ

N H R³

R² R² OR¹ O R¹O

O

酸化

ジヒドロピリジン

N R³

R² R² OR¹ O R¹O

O

25-6：ピリジンの求電子置換反応

超重要：

・ピリジン環は電子不足であるため、求電子置換反応に対して不活性、

一方、求核置換反応には活性

・共鳴構造式から推察されるように、2位と4位が特に電子不足

N N N N N

1 2 3 4

ピリジンの 共鳴構造

1) 芳香族求電子置換反応

1 2

3

– H₂O

4.5%

N 4

H₂SO₄, 300 °C

N

NO₂ NaNO₂

Br Br

1 2

3

– HBr

86%

N 4

H₂SO₄, SO₃

N Br 臭素化 ニトロ化

C3位で起こる、激しい条件が必要

N NH₂

電子供与基＝活性化基 Br Br

– HBr CH₃CO₂H, 20 °C

N NH₂ Br

90%

5 3

N NH₂ Br 臭素化 立体障害

ピリジンの Friedel-Crafts 反応は進行しない

25-6：ピリジンの求電子置換反応

1) 芳香族求電子置換反応 C3位で起こる、激しい条件が必要

ピリジンはベンゼンよりも反応性が低い

反応性の比較： ^N

NO₂ 反応性高 反応性低

超重要：

・ピリジン環は電子不足であるため、求電子置換反応に対して不活性、

一方、求核置換反応には活性

・共鳴構造式から推察されるように、2位と4位が特に電子不足

N

E⁺

N E

環が電子不足な上、ピリジンの窒素原子の孤立電子対が求電子剤(E⁺)と 反応して不活性な錯体を形成しやすい→求電子置換反応に不活性

不活性化：

25-6：求電子置換反応の位置選択性

C2での反応

C3での反応

：相対的に不利

ピリジンの求電子置換反応の選択性発現理由(C3位優先)

N

E⁺

H N

E H 最も不安定

N E

H N

E H 3つの共鳴構造

N

E⁺

N

3つの共鳴構造

H E

H

N E

H

N E

H

N

E⁺

N

3つの共鳴構造

H H E

N H E

最も不安定

N H E

C4での反応 ：相対的に不利

C3優先

25-6：ピリジンの求核置換反応

反応の必要条件：

脱離基のオルトまたはパラ位に強力な電子求引基 (通常ニトロ基) が1つ以上存在 復習：芳香族求核置換反応(イプソ置換) (22章-4)

重要：求核置換反応に対しては、

ピリジンはベンゼンよりも反応性が高い

L

Nu

+ L Nu

EWG EWG

反応機構：付加-脱離

L

+ Nu

EWG EWG

Nu L 付加

律速

脱離

Nu

EWG – L^–

ピリジンも類似の求核置換反応を起こす

N L

Nu^– : RO^–, RS^–, RC(=O)NH^–, RNH^–, R^–

+ Nu 付加

N L Nu

脱離

– L^– N Nu

律速

25-6：求核置換反応の反応機構

2) 芳香族求核置換反応

・電子求引性の窒素原子が中間体を安定化

・ベンゼンの求核置換とは異なり、強力な電子求引基が不要

C2 C4

N 2 Br – NaBr Na NH₂ NH₃

N NH₂ 67%

– NaCl

75%

N 4

N

Cl Na OMe

MeOH

OMe

N Cl

NH₂

N

NH₂ 付加 Cl

安定化されたアニオン – Cl

脱離 N NH₂

O Cl

NH₂ 付加

安定化されたアニオン – Cl O Cl 脱離

NH₂

O NH₂

塩化アシルの

求核置換反応に類似 (p1149)

反応機構

類比

付加-脱離機構

遅い 速い

25-6：求核置換反応の位置選択性

求核置換反応の選択性発現理由(C2位, C4位) C2への攻撃

C3への攻撃

C4への攻撃

N L 脱離 Nu

N L Nu 最も安定

N L Nu

N L 付加 Nu

– L

N Nu

N

Nu

N L – L

Nu L

N Nu L

N Nu L

N Nu

N 脱離 Nu

N

最も安定 付加

– L

L L Nu

N L Nu

N L Nu

N Nu

C2およびC4への攻撃は、負電荷が電気陰性な窒素上にある安定な中間体を与える より不安定な中間体を与える

25-6 求核置換反応：Chichibabin 反応

3) Chichibabin 反応

π欠如芳香族ヘテロ環の2位にアミノ基を導入する方法

ピリジンの 共鳴構造

ピリジンの2位はいくぶん正電荷をもつ

N N N N N

1 2 3 4

N 2 H

Na NH₂ NH₃ (liq.)

N NH₂ 1)

2) H⁺, H₂O

70%

+ H H

反応機構

H H N H

NH₂

N H NH₂

付加 脱離

– H

N N H H H

–

N N H

H⁺ H₂O プロトン化 芳香族化

N NH₂

25-6：ピリジンの求核置換反応

付加により芳香族性が失われるが、付加体を加熱 あるいは酸化することで芳香化される

N H

+

Li

toluene 110 °C

– LiH N

49%

N H

+

Li

N Li

O₂ H

N 80%

Chichibabin 反応と類似の置換反応：

ピリジンと有機リチウム試薬または Grignard 試薬と処理すると、

C2位で求核置換反応が進行する

練習問題

次の各反応の主生成物を示せ。

N NH₂

1) NaNO₂, HCl 2) H₂O, Δ a)

N

1) NaNO₂, HCl 2) H₂O, Δ b)

NH₂

? ?

25-7：キノリンとイソキノリンの反応

ピリジン環にベンゼンが縮環したキノリン、イソキノリンは 医薬品の母格として重要

N キノリン

1 3 2 5 4

8

N イソキノリン

1 3 2 4 5

8

ピリジン環側はπ電子不足

1) 芳香族求電子置換反応 ベンゼン環上のC5位とC8位で起こる

不活性な環

不活性な環

5

8 N

キノリン

HNO₃ H₂SO₄, SO₃

– H₂O N

+

N NO₂

NO₂

35% 43%

5

8

N イソキノリン

HNO₃, H₂SO₄

– H₂O N +

N NO₂

NO₂

72% 8%

25-7：キノリンの求電子置換反応の選択性

ナフタレン類似の反応とみなせる(＝環縮合位隣で起こる：16章-6)

キノリンの 反応中間体

C5, C8位での反応 C6, C7位での反応 優先

類比

N H E

N H E

アリル型共鳴による安定化

8

5 vs

N

6

E H

7 N E

H アリル型共鳴安定化なし より安定な中間体

ナフタレン 2

1 C1

E⁺

E E E

その他 芳香環を保ったアリル型共鳴 芳香環が崩れる共鳴

より安定な中間体 優先

C2 E⁺

ベンジル型カチオン

その他

E E

芳香環が崩れる共鳴

25-7：キノリンとイソキノリンの反応

2) 芳香族求核置換反応 電子不足のピリジン環上で起こる

N 2

Na NH₂ NH₃ (liq.)

N NH₂ 1)

2) H⁺, H₂O

80%

Chichibabin 反応 ハロゲンを脱離基 とする求核置換反応

1 N

K NH₂ NH₃ (liq.)

N 1)

2) CH₃COOH

71%NH₂

COOH COOH

4

N Cl

NaOMe ⁴

N OMe

N 2

Li 1)

Et₂O

2) H⁺, H₂O N H

PhNO₂, Δ

N

有機金属試薬 との反応

25-8：アルカロイド

・医薬品にはアミンに分類されるものが多い

・特に天然の窒素原子をもつ有機化合物で、塩基性を示すものは アルカロイドとよばれ、医薬品の重要な化合物群である

HO

O

H HO H

H N

Me モルヒネ (麻薬性鎮痛剤）

N MeO

HO N H

H

H

キニーネ (抗マラリア薬）

NH MeO N

H

O H OMe MeO₂C

H

H H O

OMe

OMe OMe H

レセルピン (降圧・向精神薬）

練習問題

次の各反応の主生成物を示せ。

N a)

N

270 °C

?

N

b) KSH

CH₃OH, Δ

? Br

H₂SO₄, SO₃ (発煙硫酸)