ろ胞型ヘルパー T細胞(TFH 細胞)による抗体産生制御

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化学と生物 Vol. 52, No. 1, 2014

ろ胞型ヘルパー T 細胞（ T _FH 細胞）による抗体産生制御

IL-4 による抗体産生制御

リンパ節や脾臓は免疫反応が営まれる器官として知ら れている．抗体産生は2次リンパ組織内に存在するリン パろ胞に局在する成熟型B細胞が，抗原とT細胞と出会 うことによってプラズマ細胞へと変化することによって 起動する．抗体は成熟型B細胞がプラズマ細胞になるこ とによって産生される．成熟型のB細胞は抗原と出会う 静止期には膜型のIgM抗体を細胞表面にもち，この細 胞は2次リンパ組織内の白脾髄にリンパろ胞を形成す る．抗原に活性化されると抗原提示に必要とされる MHC分子を発現することで，T細胞と会合することが 可能となる．T細胞と会合したB細胞は，胚中心を形成 することで，抗体産生に必要とされるサイトカインをT 細胞より受け取ることができるようになる．この抗体産 生に必要とされるサイトカインとして知られるのが IL- 4, IL-21, IFN

γ

  である．B細胞にこれらサイトカインが 働くことにより，免疫グロブリン遺伝子はIgMクラス からIgGなど別のクラスの抗体へとスイッチする．マウ スでは，IL-4はIgG1とIgEへのクラススイッチを，IFN

γ

はIgG2のクラススイッチを，TGF

β

 はIgAのクラスス イッチを制御することが知られている^（1〜3）．IL-21は単 独での機能としては，IgG1の抗体産生に働くのに対し，

IgEに対しては抑制的に働き，B細胞自身の増殖にも働 くサイトカインである．一方，IL-4とIL-21の両方を欠 くマウスは，すべてのクラスのクラススイッチが起こら ないことから，抗体産生においてこの2つのサイトカイ ンはキーとなるサイトカインと考えられる^（4）．したがっ て，T細胞はこれらサイトカインの産生源として働くこ とで，抗体産生を制御すると考えられている．そのた め，IL-4を産生するT細胞として，抗体産生を制御する T細胞はTH2細胞と考えられてきた．ところが，最近の 研究から抗体産生に働くIL-4はTH2細胞ではなくリン パろ胞に局在するリンパろ胞型ヘルパー T細胞：TFH  細胞に由来することが明らかになった^（5, 6）．

TFH はリンパろ胞に分布してB細胞におけるクラスス イッチを制御するとともに，胚中心の形成にかかわると ともに，記憶B細胞における affinity maturation の構築 を制御するヘルパー T細胞サブセットとして働き，主 にIL-4とIL-21を産生することがその特徴と考えられて

い る^（7）．機 能 解 析 と 細 胞 表 面 マ ー カ ー の 解 析 か ら  CD62L^lo, CD44^hi, PD-1^＋, ICOS^＋, CXCR5^＋ がTFH の特徴 的なマーカーとされた^（8）．このようにケモカイン受容体 であるCXCR5の発現は，T細胞がB細胞ろ胞へと移行 するうえで，また重要な機能分子ともなる．B細胞とと もに胚中心の形成にかかわる．BCL6はTFH 細胞特異的 に発現が見られる転写因子として知られ，T細胞にこの 転写因子を強制発現させるとCXCR5の発現が誘導さ れ，GCに 集 積 し てTFH  と し て 働 く．BCL6に よ り CXCR5を発現するようになったT細胞は，TFH  として B細胞ろ胞へと移行し，B細胞とともに胚中心を形成する．

BCL6はTFH 細胞やリンパろ胞に局在するB細胞に発 現する転写因子で，エフェクター活性を規定する転写因 子Blimpと拮抗的に働くことで，その機能が規定されて いる^（9）．最近のBCL6-GFP融合タンパク質をトレーサー とする2光子励起顕微鏡による生体深部イメージング解 析から，胚中心に移行するためにはT細胞とB細胞とも にBCL6の発現が上昇する必要があることが示され た^（10）．SAPはBCL6同様，抗体産生に重要な働きをもつ シグナル分子である．SAP欠損マウス （ ^−/−） は，

TFH と胚中心を欠き，その結果としてウイルス感染に伴 うIgG抗体の産生を欠損していた^（11）．このことから，

SAPシグナルは，TFH と胚中心の形成に重要な働きをも つことが報告されている．この ^−/−  で観察され た抗体産生の障害は，Ly108欠損マウス （Slam6^−/−） と の交配により，正常状態に戻せることから，Ly108は SAPシグナルを抑制的に制御していることが明らかにさ れた^（12）．以上のことから，BCL6とSAPシグナルは，

TFH と胚中心の形成に必須の分子であり，これらいずれ を欠いても，TFH と胚中心が形成されないのとともに，

抗原特異的に起こる抗体産生は強く障害を受ける．この ことから，TFH  細胞の存在は胚中心の形成のみならず，

外来抗原に対して抗体を作るという液性の免疫反応にお いて重要な働きをもつことが示されている．

 遺伝子の転写制御は遺伝子座内に点在する非転写 制御領域によってその転写発現がコントロールされてい る．  遺伝子に存在する非転写制御領域には，プロモ ター領域に加え，HS2, 3′UTR, HS4, CNS2 などが同定さ

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れており，それぞれ異なる細胞で異なる制御領域が使わ

れている^{（13〜15）}．そのなかでもHS2は幅広いIL-4産生細

胞の転写制御にかかわっており，HS2を欠失させたマウ スでは，TH2細胞とTFH 細胞いずれのT細胞からのIL-4 産生が抑制される．一方，CNS2を欠失させたマウスで は，TFH 細胞からのIL-4産生は抑制されるが，TH2細胞 からのIL-4産生は抑制されない．また，CNS2欠損マウ スではIL-4依存的にB細胞で作られるIgG1とIgEクラ スの抗体が低下していた^（6）．しかしながら，このマウス ではTH2細胞によって起こる喘息反応などのアレル ギー反応は正常に見られた．このことからCNS2は，抗 体産生に関与するIL-4の産生を制御するエンハンサー 領域であり，アレルギー反応に関与するIL-4は異なる制 御メカニズムおそらくHS2による制御によることを示 していた．これまで，T細胞から産生されるIL-4によっ て制御されるIgG1とIgE抗体は，TH2細胞より産生さ れるIL-4によって制御されると考えられていた．しか しながら，われわれの知見はこれら抗体の産生はTFH  細胞由来のIL-4により制御されていることを示していた．

  1）  S. Delphin & J. Stavnezer : , 764, 123 

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  14）  R. Yagi, S. Tanaka, Y. Motomura & M. Kubo : , 27, 8087 （2007）.

  15）  S. Tanaka  : , 12, 77 （2011）.

（久保允人，東京理科大学生命医科学研究所，理化学 研究所統合生命医科学研究センター）

プロフィル

久保 允人（Masato KUBO）    

＜略歴＞日本大学農獣医学部畜産学科卒 業／1991年東京大学大学院医学系研究科 にて医学博士を取得後，トロント大学に続 き Syntex Research  研究所に留学／日本 シンテックス新治リサーチセンター免疫研 究所にて研究員を経て，1995年より東京 理科大学生命科学研究所／2000年同助教 授／2003年理研横浜研究所免疫・アレル ギー科学総合研究センター／2009年東京 理科大学生命科学研究所分子病態部門教 授／2013年理化学研究所統合生命医科学 研究センターサイトカイン制御研究チーム 兼務＜研究テーマと抱負＞アレルギー，イ ンフルエンザ感染症．インフルエンザウイ ルスに対する効率のより抗体を誘導する技 術を確立することにより，T細胞を使った 新しいワクチンの開発を目指す＜趣味＞プ ロ野球選手になりたかった免疫学者（日本 ハム・西武のプロテストを受けるが落選）． 現在でもバッティングセンターに通って調 整中．阪神タイガース／柏レイソルファン 図1^■2次リンパ組織におけるろ胞 型ヘルパーT細胞の役割とその制 御

抗原によって刺激されたナイーブT 細 胞 は，ろ 胞 型 ヘ ル パ ー T細 胞 

（TFH） へと分化し，B細胞とともに 胚中心へと移行する．その際，  遺 伝 子 座 上 に あ る 制 御 領 域CNS2は，

TFHからのIL-4産生を制御する．T 細胞は抗原を介してB細胞からと会 合するとともに，産生したIL-4によ り抗体の産生を誘導する．