Clinical studies on Cef triaxone in the field of oral surgery JIRO SASAKI,*1 MASATAKA UEMATSU,*l AKIHIRO KANEKO,*1 YOSHIHIDE OHTA,*1 KAZUO SHIIKI,*2 T

Vol.6 No.3 1987 _{歯 薬 療 法141}

Ceftriaxoneの

口 腔 外 科 領 域 に お け る使 用 成 績

佐 々 木 次 郎*1,植 松 正 孝*1,金 子 明 寛*1,太 田 嘉 英*1 椎 木 一 雄*2,森 鼻 健 史*3,富 田 文 貞*3,道 健 一*4 吉 田 広*4,南 雲 正 男*5,五 郡 由 佳 里*5,瀬 戸 皖 一*6 真 木 徹*6,石 橋 克 禮*7,佐 藤 徹*7,深 谷 昌 彦*8 高 井 克 憙*8,出 口 浩 一*9

Clinical

studies

on Cef triaxone

in the field of oral surgery

JIRO SASAKI,*1 MASATAKA UEMATSU,*l AKIHIRO KANEKO,*1

YOSHIHIDE OHTA,*1 KAZUO SHIIKI,*2 TAKEFUMI MORIHANA,*3

FUMISADA TOMITA,*3 KEN-ICHI MICHI,*4 HIROSHI YOSHIDA,*4

MASAO NAGUMO,*5 YUKARI GOGUN,*5 KAN-ICHI SETO,*6

TORU MAKI,*6 KATSUNORI ISHIBASHI,*7 TORU SATOH,*7

MASAHIKO FUKAYA,*8 YOSHIKI TAKAI,*8 KOU-ICHI DEGUCHI*9

1)

Following 1-h i.v, drip infusion with Ceftriaxone

(CTRX) at 33 mg/kg into NZW

rab-bits, the serum level remained

high for a long period of time : The Cmax was 67.761 mcg/

ml and the T1/2 4.189 h. The proportion

of oral tissue level to serum level was 41 to 95%

at the peak and 42 to 119% 10 h post-dose.

2)

With administration

of CTRX at 1 or 2 g once daily into 96 patients with osteitis or

cellulitis of the jaw, both acute suppurative

infections in the oral surgery field, the clinical

efficacy rate was 86.8% (91/96) by judging the numerical

rating on the 3rd day and 84.4%

according to the evaluation

by the doctor in charge.

3)

Adverse reactions were observed in 3 patients (3%).

Drug administration

was

dis-*1東 海 大 学 医 学 部 口腔 外 科 学 教 室(主 任:佐 々木 次 郎 教 授)

Department of Oral Surgery, School of Medicine, Tokai University (Chief : Prof. JIRO SASAKI) *2い わ き市 立 総 合 磐 城 共 立 病 院 歯 科 口腔 外科(主 任:椎 木 一雄 医長)

Department of Dentistry and Oral Surgery, Iwaki Kyoritsu General Hospital (Chief : Dr, KAZUO SlinKI) *3足 利赤十字病院 歯科 口腔 外科(主 任:森 鼻健史 部長)

Department of Dentistry and Oral Surgery, Ashikaga Seki ju ji Hospital (Chief: Dr. TAKEFUMI MORIHANA) *4昭 和 大学 歯 学 部 第 一 口腔 外 科 学 教 室(主 任:道 健 一 教 授)

First Department of Oral and Maxillofacial Surgery, School of Dentistry Showa University _{(Chief : Prof .} KEN-ICHI MICHI)

*5昭 和 大学歯学 部第二 口腔外科学教室(主 任:南 雲 正男教授)

Second Department of Oral and Maxillofacial Surgery, School of Dentistry Showa University (Chief Prof. MASAO NAGUMO)

*6鶴 見 大 学 歯 学 部 第 一 口腔 外 科 学 教 室(主 任:瀬 戸 院 一 教 授)

First Department of Oral and Maxillofacial Surgery, School of Dental Medicine, Tsurumi University (Chief: Prof. KAN-ICHI SETO)

*7鶴 見大学歯学部 第二 口腔外科学教室(主 任:石 橋克禮教授)

Second Department of Oral and Maxillofacial Surgery, School of Dental Medicine, Tsurumi University (Chief ; Prof. KATSUNORI ISHIBASHI)

*8愛 知学院大学歯学部第一 口腔外科学教室(主 任:深 谷昌彦教授)

First Department of Oral and Maxillofacial Surgery, School of Dentistry, Aichi-Gakuin University (Chief: Prof. MASAHIKO FUKAYA)

*9東 京 総 合 臨 床 検 査 セ ン タ ー研 究 部

Laboratory Section, Tokyo Clinical Research Center 1987 9ŒŽ25“úŽó•t

142 歯 薬 療 法 Vol.6 No.3 1987

continued

in 1 of the 3 due to nausea and fever which appeared immediately

after the i.v.

injection.

In the other 2, natural remission was observed

during the course of continued

administration.

4)

In clinical

laboratory tests,

abnormal

parameter

values were detected

in 16% (12

patients) ; liver dysfunction

suggested

by an increase in transaminase,

etc. in 10, an

in-crease in BUN in 1 and an inin-crease in eosinophils in 1.

5)

CTRX is characterized

by a broad antibacterial

spectrum,

long half-life, favourable

tissue transfer

and enough clinical efficacy with once-a-day

dosing to enable outpatient

treatment.

When treating with the drug,

however, patients

should be carefully observed

for liver function.

Key words: Ceftriaxoneセ フ ト リ ア キ ソ ン,Multicenter clinical trial多 _{施 設 臨 床 試 験 ,Oral} infection口 腔 感 染 症 緒 言 ス イ スF.Hoffmann-La Roche社 に よ っ て 開 発 さ れ たCeftriaxone(CTRX)は,第3世 代 セ フ ェ ム 系 に 分 類 され る 注 射 用 の 抗 生 剤 で あ り,図1の よ う な 構 造 を 有 す る.従 来 の 第3世 代 セ フ ェ ム 系 抗 生 剤 と 比 較 し,血 清 中 濃 度 半 減 期 が7∼8時 間 と 長 く,組 織 移 行 性 も よ い 薬 剤1-3)で あ り,抗 菌 活 性 で は,好 気 性,嫌 気 性 の グ ラ ム 陽 性 菌 か ら,グ ラ ム陰 性 菌 ま で 幅 広 い 抗 菌 活 性 を 有 し,と く に,グ ラ ム 陰 性 菌 に 強 い 抗 菌 力 を 示 す と い う特 長 を 持 つ 薬 剤4∼6)で あ る. 本 剤 は す で に,諸 外 国 お よ び 本 邦 に お い て 基 礎 的 ・臨 床 的 検 討 が な さ れ,そ の 臨 床 的 有 用 性 は 高 く評 価 さ れ て い る. 今 回,わ れ わ れ は 本 剤 の 特 長 を 考 慮 し,1日1回 投 与 に よ る 口腔 外 科 領 域 感 染 症 に 対 す る 有 用 性 な ら び に 口 腔 内 諸 組 織 へ の 本 剤 の 移 行 を 検 討 した.以 下 に そ の 成 績 を 報 告 す る. 基 礎 実 験 1.実 験 方 法 NZW家 兎(体 重2∼3kg,雄)21羽 を 用 い,CTRX 33mg/kgを1時 間 で 静 脈 内 持 続 注 入 し,経 時 的 に 舌, 歯 肉,顎 下 腺,耳 下 腺,顎 下 リ ン パ 節,下 顎 骨 の 口腔 組 織 と 血 清 中 濃 度 をbioassay法 に て 測 定 し た. 測 定 方 法 は,E.coli NIHJ・JC-2を 検 定 菌 とす る 薄 層 デ ィ ス ク法 で,標 準 液 と し て,一 血 清 は 家 兎 血 清,各 組 織 は0.067Mリ ン酸 緩 衝 液(pH7.0)を 用 い た. 血 清 中CTRX濃 度 は,汎 用 中 型 コ ン ピ ュ ー タ ーIBM 4341-M11を 用 い,two compartment modelに て 解 析

し た. 2.実 験 成 績 血 清 中 濃 度 は,Tmax 1.0h,Cmax 67.761μg/ml,T1/2 4.189h,AUC 379.454μg・h/mlを 示 し,10時 間 後 に も実 測 値 で5.98μg/mlの 濃 度 で あ った.各 口腔 組 織 へ の移 行 は,血 清 中濃 度 と似 た 移 行 パ タ ー ンを 示 し,顎 下 リンパ節 のみ120分 に ピー クと な った が,ほ か は60分 に最 高 移 行 濃 度 とな り,各 ピー ク時 間 で の 対 血 清 比 は, 舌82%,歯 肉87%,顎 下 腺41%,耳 下 腺77%,顎 下 リ ンパ 節(120分)95%,下 顎 骨45%で,10時 間 後 で は そ れ ぞ れ65,55,42,119,49,67%で あ った(図 2). 臨 床 試 験 1.試 験 方 法 1)対 象 昭 和61年2月 よ り昭 和62年3月 まで に 表1に 示 す 8施 設 を 受 診 した 口腔 外 科 領 域 感 染 症患 者 の うち,III群 (顎炎:顎 骨 骨 髄 炎,顎 骨 骨 膜 炎,顎 骨 骨 炎,顎 骨 周 囲 炎 な ど)お よびIV群(蜂 巣 炎:顎 骨周 辺 の蜂 巣 炎)と 診 断 され た 患 者 を 対 象 と した. た だ し,「 歯 科 ・口腔 外 科 領 域 に お け る 抗 生 物 質 の 効 果 判 定 基 準 」7)に基 づ く投 与 開 始時 の評 定 が18点 以 上 の 症 例 と した. なお,年 齢 に つ い て は 原 則 と して16歳 以 上 の患 者 を 対 象 と し,下 記 に 該 当す る患 者 は あ らか じめ 対 象 か ら除 外 した. (1)原 因 菌 が 本剤 に耐 性 で あ る こ とが 明 らか な患 者 (2)ペ ニ シ リン系,セ フ ェム系 の抗 生 剤 に 過 敏 症 の 既 往 歴 を 有 す る患 者 (3) Ceftriaxone皮 内反 応 テ ス トで 陽 性 の 患 者 (4)本試 験 開 始 前 の薬 剤 投 与 に よ り症 状 が す でに 改 善 しつ つ あ る症 例 (5)重 篤 な肝,腎 機 能 障 害 を 有 す る患 者 (6)フ ロセ ミ ド,ブ メ タ ニ ド等 の利 尿 剤 を 併 用 せ ざ る を え な い患 者 (7)そ の 他,主 治 医 に よ り不 適 当 と考 え られ た 症 例 また,本 試験 の実 施 に先 立 ち対 象患 者 に あ らか じめ 試

Vol.6 No.3 1987 Ceftriaxoneの 口腟 外 科領 域 に お け る使 用 成 績 ₁₄₃ 図1Ceftriaxone(CTRX)の 構 造 式 図2ウ サ ギ 血 清 中 お よ び 口腔 内 組 織 濃 度(CTRX 33mg/kg i.v.)

表1臨

床試験参加施設

(1)い わ き市 立 総 合 磐 城 共 立 病 院 歯 科 口腔 外 科 (2)足 利 赤 十 字 病 院 歯 科 口腔 外 科 (3)昭 和 大 学 歯 学 部 第 一 口腔 外 科 学 教 室 (4)昭 和 大 学 歯 学 部 第 二 口腔 外 科 学 教 室 (5)鶴 見 大 学 歯 学 部 第 一 口腔 外 科 学 教 室 (6)鶴 見 大 学 歯 学 部 第 二 口腔 外 科 学 教 室 (7)東 海 大 学 医 学 部 口腔 外 科 学 教 室 (8)愛 知 学 院 大 学 歯 学 部 第 一 口腔 外 科 学 教 室 験 内容 を 説 明 し,本 剤 使 用 の 同 意 を 得 た. 2)投 与 方 法 お よび 投 与量 1日 投 与 量 を19と し,1日1回,静 注 ま た は 点滴 静 注 に よ り投 与 した.た だ し,主 治 医 の判 断 に よ り1日2 9,1回 投 与 も可 と した.投 与 期 間 は,3日 間 以 上14日 間 以 内を 原 則 と した. 3)併 用 薬 剤 他 の 抗 菌 剤 や 本 剤 の 効果 判 定 に影 響 を与 え る薬 剤(解 熱 剤,消 炎剤 等)の 併 用 は 原則 と して避 け る こ とに した. た だ し,や む を えず 併 用す る場 合 は 頓用 と し,必 ず 調 査 表 に 記 載 す る こ とに した. 4)局 所 処 置 抗 菌 性物 質,ス テ ロイ ド剤 等 の 局 所 使 用 は 行 わ な い こ と と し,外 科 的 消 炎処 置,消 炎 を 目的 と した 穿 刺 あ る い は 根 管開 放 な どを 行 った 場 合 は,そ の 処 置 法 を 調 査表 に 記載 す る こ とに した. 5)投 与 中 止 下 記 の よ うな場 合 に は 投 与 を 中 止 した. (1) Ceftriaxoneに よる 治療 効果 が 認 め られ な い と判 断 され た 場 合 (2)副 作 用 の た め 投 与 継 続 が 困難 で あ る と判 断 され た 場 合 (3)そ の 他 主 治 医 が 投 与 中 止 を必 要 と認 めた 場 合 6)観 察 お よび 検 査 (1)自 他 覚症 状 「歯 科 ・ 口腔 外 科 領 域 に お け る抗 生 物 質 の 判 定 基 準 」7) に 従 って 下 記 の症 状 につ い て観 察 し,そ の 程 度 を 点 数 に て 評 価 した.観 察 は,投 与 中 は 可 能 なか ぎ り毎 日観 察 す るが,投 与 開 始 日,投 与3日 目に は な るべ く,さ らに 投 与 を 継 続 す る場 合 に は,投 与5日 目に も必 ず 観 察 す る こ とに した. 全 身 所 見:体 温,全 身 倦怠,食 欲 不 振 局 所 所 見:発 赤(熱 感:口 腔 内,口 腔 外),腫 脹(口 腔 内,口 腔 外),硬 結,疼 痛(自 発 痛.嚥 下 痛,圧 痛),開 口障 害,リ ンパ節 所見 な お,副 作 用 に つ い て は 有無 を 観 察 し,発 現 した 場 合 に は そ の 症 状,程 度,発 現 日,処 置,経 過,本 剤 との 関 係 等 に つ き可 能 な か ぎ り詳 細 に記 録 す る こ とに した. (2)細 菌 学 的検 査 投 与 前 お よび 可能 な らば 投 与 中,投 与 終 了 後 に 細 菌 学 的 検 査 を 実 施す る こ とに した.検 査 材 料 は 原 則 と して 閉 塞 膿 瘍 由 来 の膿 汁 のみ と し,穿刺 に よ り検 体 を 採 取 した. 採 取 検 体 はTCSポ ー タ ー(R)(ク リニ カ ル ・サ プ ラ イ社 製)に 封 入後,速 や か に東 京 総 合 臨 床 検 査 セ ン タ ーに 郵 送 し,同 所 にお い て 好 気 性 菌,嫌 気 性 菌 の 分離,同 定 お よび試 験 薬 剤(CTRX),対 照 薬 剤(CMX,CTM,CEZ) に対 す るMICの 測定 を 日本化 学 療 法 学 会 標 準 法8,9)に従 い集 中的 に実 施 した. (3)臨 床 検 査 原 則 と して,本 剤 投 与 前 ・後 に 下 記検 査 を実 施 し,異 常 値 が 認 め られ た 場 合 に は 追跡 調査 を実 施す る こ と に し た. 血 液 学 的 検 査:白 血 球 数,赤 血 球数,血 色素 量,ヘ マ トク リッ ト値,白 血 球分 類,血 小 板数,プ ロ トRン ビ ン 時 間 な ど 生 化学 的 検査:S-GOT,S-GPT,A1-P,ビ リル ビ ン,

144 歯 薬 療 法 Vol.6 No.3 1987

Vol.6 No.3 1987 Ceftriaxoneの 口腔 外 科 領域 にお け る 使 用成 績 ₁₄₅

146 歯 薬 療 法 Vol.6 No.3 1987

Vol.6 No.3 1987 Ceftriaxoneの 口腔 外 科 領 域 に お け る使 用 成 績 147

148 歯 薬 療 法 Vol.6 No.3 1987

Vol.6 No.3 1987 Ceftriaxoneの 口腔 外 科 領域 に お け る 使 用成 績 149

150 歯 薬 療 法 Vol.6 No.3 1987

Vol.6 No.3 1987 Ceftriaxoneの 口腔 外 科 領 域 に お け る使 用 成 績 151

152 歯 薬 療 法 Vol.6 No.3 1987 表2 図3症 例 の 内訳 BUN,血 清 ク レアチ ニ ン,血 清 電 解 質 な ど 尿 検 査:尿 タ ンパ ク,尿 糖,尿 沈 査 な ど そ の 他 の検 査:ク ー ム ス試 験 な ど 7)効 果 判 定 (1)臨 床 効 果 i)点 数 判 定 「歯 科 ・ 口腔 外 科 領 域 にお け る抗 生 物 質 の 効 果 判 定 基 準 」7)に従 い,患 者 の 自他 覚 症 状 を 客 観 的 か つ 詳 細 に 点 数 に よ り評 価 し,投 与3日 目に お け る各 症 状 の合 計(評 点)を 投 与 開 始 日の 評 点 で除 した 値(評 点 比)に よ り, 「著 効(評 点 比 ≦0.30)」,「 有効(評 点 比0.3∼0.7)」, 「無 効(評 点 比 ≦0.70)」 に て,判 定 可 能 な症 例 に つ い 七 判 定 した.ま た,投 与 継 続 症 例 につ い て は,投 与5日 目 の 点数 判 定 も同様 に実 施 した. ii)主 治医 判 定 自 他 覚症 状,検 査 所見 の推 移 等 に よ り,最 終 観 察 日に,

Vol.6 No.3 1987 Ceftriaxoneの 口腔 外 科 領域 に お け る 使 用成 績 153 (つ づ き) 「著 効 」,「有 効 」,「や や 有 効 」,「無 効 」,「不 明(判 定 不 能)」 に て判 定 した. (2)細 菌 学 的 効 果 推 定 起 炎菌 の 消長 を も とに,「 菌 消 失 」,「菌 不 変 」,「菌 交 代」,「不 明」 に て判 定 した. (3)有 用 性 臨 床 効果,細 菌 学 的効 果 お よび 副 作 用 を 総 合 的 に 考 慮 し,主 治 医 の判 定 基 準 に よ り,「非 常 に 満 足 」,「満 足 」, 「まず まず 」,「不 満 」,「非 常 に 不 満 」 に て 判 定 した. 2.試 験 成 績 1)評 価 症 例 お よび背 景 因 子 総 症例 は100例 で あ った(表2).皮 内 反 応 陽 性 の た め 薬 剤 未 投 与 で あ った1例 を 除 いた 薬 剤 投 与 症 例99例 の うち,対 象 外疾 患(顎 下 リンパ節 炎,潰 瘍 性 口内 炎 各 1例)の2例 お よび投 与 期 間3日 間 未 満 の1例 の 計3例 を 除 外 した96例 を臨 床 効 果 主 治 医 判 定 採 用 症 例 と し, 96例 中投 与3日 目評 点 欠 落 症 例5例 を 除 外 した91例 を 臨 床 効果3日 目点 数 判 定 採 用 症 例 と した. さ らに,投 与期 間5日 間未 満 の35例 と投 与5日 目評 点 欠 落 症 例2例 を 除 外 した54例 に,投 与3日 目評 点 欠 落 症 例 で あ る が,投 与5日 目点 数 判 定 の な され た1例 を 加 え た55例 を5日 目点数 判 定 採 用 症 例 と した.ま た, 細 菌 学 的 効 果 が 不 明 で あ っ た34例 を 除 外 した62例 を 細 菌 学 的 効 果 判 定 採 用 症例 と した.な お,副 作 用 に つ い て は 薬 剤 投 与 症 例99例 で評 価 した(図3). 患 者 の 背 景 に つ い て は,臨 床 効 果 主 治 医 判 定 採 用 症 例 96例 で み る と,男 性58例,女 性38例,年 齢 は13∼ 74歳 平 均39.6歳 で あ った.な お,年 齢 が13歳 の 症 例 が1例 あ った が 本 症 例 は投 与 開 始 日の評 点 が20点 と 重 症 の症 例 で あ り,体 重 も55kgで あ った た め 本 剤 を 投 与 した 症 例 の た め 採 用 症 例 と した.疾 患 群 では 皿群(顎 炎)が59例 と,IV群(蜂 巣 炎)37例 よ り多 か った.重 症 度 に つ い て は,中 等 症 と重 症 が ほ とん ど であ り,投 与 開 始 日 の評 点 に つ い て も20点 未 満 の症 例 は21例 で あ

表3症

例の背景(臨 床効果主治医判定採用症例)

154 歯 薬 療 法 Vol.6 No.3 1987

表4疾

患群別臨床効果(主 治医判定採用症例)

有 効 率=(著 効+有 効)/症 例 数 ×100. 表5疾 患 群 別 臨 床 効 果(3日 目点 数判 定 採 用症 例) 有 効 率=評 点 比0.7未 満/症 例数 ×100. 表6疾 患 群 別 臨床 効 果(5日 目点 数 判 定 採 用 症 例) 有 効 率=評 点 比0.7未 満/症 例 数 ×100. り,こ の うち18点 未 満 の症 例 は6例 あ った が,immu-nocompromised hostの 症 例 と考 え られ た た め 全 例 採 用 と した.ま た,病 期 に つ い て は進 行 期 あ る いは 極 期 が ほ とん どを 占め,投 与 開 始 日の 外科 的処 置 につ い ては 処 置 の あ った 症 例 が81例 と多 か った.投 与 方 法 では,191 回 投 与 が78例 と多 く,全 体 で は,291回 投 与9例 と 用 法 用 量 変 更 例 の1回 投 与 例4例 を加 え た91例 に お い て1日1回 投 与 が な され た.投 与 期 間は5日 以 上 が57 例 と半 数 以 上 で あ った(表3). 2)臨 床 効 果 主 治 医 判 定 お よび3日 目,5日 目点 数 判 定 の疾 患 群 別 臨 床 効 果 を そ れ ぞれ 表4,5,6に 示 した.主 治 医 判 定 採 用 症 例96例 で は 皿群 の顎 炎 で59例 中 著 効13例,有 効38例 で 有 効 率86.4%,IV群 の 蜂 巣 炎 で37例 中 著 効 3例,有 効27例 で有 効 率81.1%で あ り,全 体 で は 著 効16例,有 効65例 で有 効 率84.4%で あ った.3日 目点 数 判 定採 用症 例91例 で も,III群 の 顎 炎で55例 中 著 効8例,有 効39例 で 有 効 率85.5%,IV群 の 蜂 巣 炎 で 36例 中 著 効1例,有 効31例 で有 効 率88.9%で あ り, 全 体 で は 著 効9例,有 効70例 で 有 効 率86.8%で あ っ た. 以 上 の よ うに:III群の 顎 炎,IV群 の蜂 巣 炎 と も主 治 医 判 定,3日 目点 数 判 定 は ほ ぼ 一 致 して お り,両 疾 患 群 と も 81.1∼88.9%の 有 効 率 を 示 した.ま た,5日 目点数 判 定 採 用 症 例55例 で は,III群 の 顎 炎 で1例 無効 例 が あ った 以 外 は,全 例 著 効 また は 有 効 で あ り,98.2%と 高 い有 効 率 を 示 した.さ らに,3日 目点 数判 定 採 用 症 例91例 に つ い て 疾 患 別 群,菌 検 出 別,投 与開 始 日評 点 別 に臨 床 効 果 を 検 討 した と ころ,III群 の投 与前 菌 検 出例34例 の う ち,評 点20点 以 上 の 症 例 で3例 無効 例 が 認 め られ た 以 外 は 有 効 以 上 で あ った.ま た,IV群 で は評 点20点 未 満 は2例 と少 な く,34例 が20点 以上 で あ り,そ の うち, 投 与 前 菌 検 出 例24例 で は 有効 率91.7%で あ った(表 7).投 与 前 菌 検 出例 を分 離 菌別 にみ る と,単 独 感 染 例 で は,IV群 に お い てS.intermedius感 染 例1例 に 無 効 例 が 認 め られ た 以 外 は,両 疾 患 群 と も有 効 以 上 の 症 例 で あ った.混 合 感 染例 で は 皿群 で87.0%,IV群 で91.7%の 有 効 率 で あ っ た(表8). 以 上 の よ うに,臨 床 効 果,細 菌 学 的 効 果 と も判 定 の 可 能 で あ った59例 で は91,5%と 高 い有 効 率 を 示 した.

Vol.6 No.3 1987 Ceftriaxoneの 口腔 外 科 領域 に お け る使 用成 績 ₁₅₅ 表7疾 患 群 別 一投 与 前 菌 検 出 別一投与 開始 日評 点 別 臨 床 効 果(3日 目点 数 判 定 採 用 症 例) ():累 積%. 投 与 方 法 別 臨 床 効 果 に つ い て み る と,191回 投 与 が 91例 中74例 と多 くを 占め,著 効8例,有 効59例 で有 効 率 は90.5%で あ り,291回 投 与 の8例,192回 投 与 の4例 では 有 効 率 は い ず れ も75.0%で あ っ た.な お, 用 法 用 量 変 更 例 が5例 あ り,う ち3例 が 有 効 と判 定 され た.全 体 と しては,用 法 用 量 変 更 例 の うち1日1回 投 与 の4例 を 含 め た86例 で1日1回 投 与 が 行わ れ88.4%の 有 効 率 が 得 られ た(表9). 投 与 開 始 日の 外 科 的 処 置 の 有 無 別 臨 床 効果 に つ い て は,処 置 群 ではIII群で86.0%,IV群 で91.2%の 有効 率 で あ った のに 対 し,無 処 置 群 で は そ れ ぞれ83.3,50.0% の有 効 率 であ った(表10). 3)自 他 覚 症 状 自 他覚 症 状 につ いて は,全 身 所 見,局 所 所見13項 目 に つ い て投 与3日 目お よび5日 目の 症 状 の 改善 率 を検 討 した.改 善率 は,投 与 開 始 日に 症 状 を 有 す る項 目を評 価 項 目 と し,投 与 開 始 日に対 して 症 状 の 程 度 が1段 階 以上 改 善 した項 目を 「改 善 」 と して 算 出 した.た だ し,投 与 開 始 日に症 状 の な い項 目で,投 与3日 目に 症状 が発 現 し た場 合 に は,評 価 項 目に 含 め た.そ の 結 果,3日 目で は, 体 温,発 赤(口 腔 内,口 腔 外),疼 痛(自 発 痛,嚥 下痛) で 高 い 改 善 率 が 認 め ら れ,5日 目 で は 腫 脹(口 腔 外),硬 結,疼 痛(圧 痛),開 口 障 害,リ ン パ 節 所 見 以 外 は90% 以 上 の 改 善 率 を 示 し た(図4). 4)細 菌 学 的 効 果 細 菌 学 的 効 果 判 定 採 用 症 例62例 中,投 与 前 の 細 菌 検 査 に よ りIII群37例 か ら85株,IV群25例 か ら41株, 計126株 の 菌 株 が 分 離 さ れ,そ の 内 訳 は 好 気 性 菌46株 (36.5%),嫌 気 性 菌80株(63.5%)で あ っ た.好 気 性 菌 で は,α-Streptococcusが14株 と最 も 多 く,B.catar-rhalisが4株 な ど で あ っ た.嫌 気 性 菌 で は,S.inter-mediu 23株,P.asacchayolyticus 10株 と 多 く,次 い でP.micros,P.anaerabiusが そ れ ぞ れ5株,S.mor-billorurn,E.lentuynが4株 ず つ で あ っ た(表11). 感 染 形 態 に つ い て は,62例 中 単 独 感 染26例,混 合 感 染36例 で あ っ た.単 独 感 染26例 で は,好 気 性 菌6例, 嫌 気 性 菌20例 で あ り,混 合 感 染36例 で はIII群 の 顎 炎 で 好 気 性 菌 の み に よ る 混 合 感 染 が3例 あ っ た 以 外 は,す べ て 嫌 気 性 菌 の 関 与 し た 混 合 感 染 で あ っ た.細 菌 学 的 効 果 は,単 独 感 染 例 で は 全 例 「菌 消 失 」 で あ り,混 合 感 染 例 で は 「菌 不 変 」 の 皿 群 の 顎 炎1例,「 菌 交 代 」 のIV群 の 蜂 巣 炎1例 以 外 の 症 例 は す べ て 「菌 消 失 」 で あ っ た.

156 歯 薬 療 法 Vol.6 No.3 1987

Vol.6 No.3 1987 Ceftriaxoneの 口腔 外 科 領 域 に おけ る使 用 成 績 157

表9投

与方法別臨床効果(3日

目点数判定採用症 例)

有 効 率=評 点 比0.7未 満/症 例 数 ×100. a)29×1回(3日 間)→1g×1回(1日 間) b)19×1回(4日 間)一→29×1回(6日 間) c)1g×1回(1日 間)→2g×1回(1日 間)→1g×1回(2日 間) d)2g×1回(2日 間)→1g×1回(3日 間) e)1g×1回(3日 間)→1g×2回(5日 間)

図4自

他覚症状の改善率

「菌 不 変 」 の1例 は,α-Streptococcus,B.catarrhalis, S.intermediusの 混 合 感 染 例 で 投 与 後 は α-Streptococ-cusの み が 残 存 し た 症 例 で,「 菌 交 代 」 の1例 は,S. intermedius,B.gingivalisの 混 合 感 染 例 で 投 与 後 はP. aeruginosaが 分 離 さ れ た 症 例 で あ っ た(表12). ま た,分 離 菌126株 に 対 す るMIC(接 種 菌 量106μg/ ml)を 好 気 性 菌(表13),嫌 気 性 菌(表14)に 分 け て 示 した.好 気 性 グ ラ ム 陽 性 菌33株 に 対 して は,S.aureus, E.faecalisで そ れ ぞ れMICが50μg/m1,100μg/ml 以 上 の 株 が1株 ず つ 認 め ら れ た 以 外 はMICは6.25μg/ ml以 下 で あ り,良 好 な 抗 菌 力 を 示 した.好 気 性 グ ラ ム 陰 性 菌13株 に 対 し て はP.aeruginosaでMIC 50 μg/

158 歯 薬 療 法 Vol.6 No.3 1987

表10疾 患 群 別 ・外 科 的 処 置 別 臨 床 効 果(3日 目点 数 判定 採 用症 例)

有 効 率=評 点 比0.7未 満/症 例 数:×100.

Vol.6 No.3 1987 Ceftriaxoneの 口腔 外 科 領域 に お け る 使 用成 績 ₁₅₉

表11(つ づ き)

a ) Coagulase Negative Staphylococci _.

mlの 株 が1株 認 め られ た 以 外 は,6.25μg/ml以 下 で す べ て の株 の発 育 を阻 止 した.嫌 気 性 グ ラ ム陽 性 菌62株 に対 しては6.25μg/ml以 下,嫌 気 性 グ ラ ム陰 性 菌18 株 に対 しては12.5μg/ml以 下 のMICを 示 した. 5)副 作用 お よび臨 床 検 査 値 異 常 副 作用 は,薬 剤 投 与 症 例99例 中3例(3.0%)に 認 め られ た.こ の うち1例 は,静 注 直 後(30分 程 度)よ り悪 心,発 熱 を認 め投 与 を 中止 した.20分 程 度 で 悪 心 は 消 失 し,発 熱 は4時 間後 に解 熱 傾 向が み られ た が,本 症 例 は 過 去 に ピ リン系 薬 剤 投 与 時 に ア レル ギ ー症 状(嘔 吐)を 認 め て い る.こ れ 以 外 の2例 は 胃陽 障 害 ・舌 炎1例,軟 便1例 で あ り,い ず れ も発 現 後2∼14日 で 消失 した(表 15). 臨 床検 査 値 異常 は臨 床 検 査 を 実 施 した75例 中12例 20件 に認 め られ た.そ の 内訳 は,GOT・GPT上 昇4例, GPT上 昇3例,GOT・GPT・A1-P上 昇2例,γ-GTP上 昇1例,BUN上 昇1例,好 酸 球 増 多1例 で あ った(表 16). 6)有 用 性 主 治 医判 定 に よる疾 患 群 別 有 用 性 を 表17に 示 した. 臨 床 効 果 主 治 医判 定 採 用 症 例96例 の うち 「非 常 に 満 足 」 12例,「 満足 」53例,「 まず まず 」24例,「 不 満 」4例, 「非 常 に 不 満」3例 で あ り,満 足 以 上 は 皿 群(顎 炎)71.2 %,IV群(蜂 巣 炎)62.2%で あ った. 考 察 口腔 外 科 領域 感染 症 よ りの検 出 菌 は グ ラム陽 性 球 菌が 感 染 の 主 体 を な して い る が,嫌 気 性 菌 の 検 出 率 も 高 く10,11),compromised hostで は グラ ム陰 性 桿 菌 の関 与 す る こ と も多 い12).ま た,感 染 形 態 で は複 数 菌 に よ る感 染 が 過 半 数 で あ る.と くに,今 回 の よ うな重 症 例 では す で に 抗 菌 剤 の投 与 され て い る場 合 も 多 く,耐 性 菌 の 出現 も考 慮 し,治 療 に 関 して は広 い抗 菌 力を 持 つ 薬 剤 を 高 濃 度 に 投 与 す る必 要 が あ り,第 一 選 択 剤 と して 注 射 用 の ペ ニ シ リン系,セ フ ェム 系薬 剤 が患 者 の病 状 や 投 与 回数 な どに よ り,入 院 の うえ使 用 され て い る.し か し,歯 科 口 腔 外 科 領 域 感染 症 に対 して保 険 適 応 の あ る注 射 用 抗 菌 剤 は,ア ン ピ シ リン(ABPC),セ ブ メ タ ゾー ル(CMZ), セ ブ ピ ラ ミ ド(CPM)の み で あ り,今 回,広 い 抗 菌 力 を 持 ち,長 い 血 清 中濃度 持 続 性 と高 い組 織 内濃 度 が 得 られ, 1日1回 の投 与 で の 有効 性 が す で に他 科 領 域 で 示 され て い る13)ceftriaxoneの 口腔 外 科 領 域 感 染 症 に 対 す る有 用

160 歯 薬 療 法 Vol.6 No.3 1987

Vol.6 No.3 1987 Ceftriaxoneの 口腔 外 科 領 域 に お け る使 用 成 績 ₁₆₁

表13分 離 菌 に 対 す るceftriaxone(CTRX)の 抗 菌 力(MIC)(1)― 好 気 性 菌―(μg/ml)

接 種 菌 量10bμg/ml.

a)Coagulase Negative Staphylococci . 性 を,基 礎 ・臨 床 の 両 面 よ り検 討 し た. 血 清 中 お よ び 口腔 組 織 内 移 行 は,NZW家 兎 に お い て 33mg/kgを1時 間 持 続 静 注 で 検 討 し た が,血 清 中 濃 度 の ピ ー ク は67.761μg/mlとcefpiramide(CPM)33 mg/kg,2時 間 持 続 静 注 時 の ピ ー ク194.8μg/mlの 約 1/3で あ る が,各 組 織 の 対 血 清 比 はCPM8.2∼13.2% に 対 し て,CTRX41∼95%と 高 い14).ヒ トに お い て は, CPM191時 間 点 滴 静 注 時 の ピ ー クは166±9.0μg/ml, T1/24.44hで あ る の に 対 し15),本 剤 は 同 条 件 で150± 8.2μg/mlと ほ ぼ 同 程 度 だ が,T1/2は7.1hと 約1.5 倍 長 い.家 兎 に お け る 対 血 清 比 を そ の ま まscaleupで き な い が,十 分 な 組 織 内 濃 度 が ヒ トに お い て も得 ら れ る も の と 思 わ れ る. 臨 床 使 用 成 績 は,99例 に 投 与 さ れ,そ の うち91例 に お い て 「歯 科 ・口 腔 外 科 領 域 に お け る 抗 生 物 質 の 効 果 判 定 基 準 」7)に 基 づ い て,3日 目 点 数 に よ る 効 果 判 定 が 行 わ れ,皿 群85.5%,IV群88.9%,計86.8%の 良 好 な 有 効 率 が 得 られ た.III群,IV群 の症 例 では 重 症 例 が 多 く, 投 与 日数 が 長 くな り,今 回 も59%と 半 数 以 上 が5日 間 以 上 投 与 され て お り,3日 目で無 効 で5日 以 内に 他 剤 等 へ 変 更 され た症 例 は6例 のみ で,そ の ま ま続 行 し有 効 と な った もの5例,5日 目も無 効 であ るが8日 間 の 投 与 後, 主 治 医判 定 有効 と な った1例 もあ り,5日 目点 数 判 定 で 98.2%と 優 れ た 有 効 率 であ った.こ の 成 績 は,自 他 覚 症 状 の 改善 率 に も現 わ れ て お り,全 身 所 見,発 赤,自 発 痛 等 の急 性 所 見 は3日 目で す で に80%以 上 改善 して お り,5日 目と大 きな 差 は な い が,他 の 所 見 の5日 目判 定 で,腫 脹(口 腔 外),硬 結,圧 痛,開 口障 害,リ ンパ節 所 見 の改 善 率 が50∼83.3%で あ る 以 外 はす べ て90%以 上 の改 善 率 で あ り,最 も改 善 率 の悪 い圧 痛 で も23.3% か ら50%と 約2倍 の 改 善 を示 し,5日 目の高 い有 効 率 を 裏 付 け る結 果 で あ る. 中等 症 ∼ 重 症 感 染 症 で は,切 開等 の 外 科 的処 置が 必 要 と な る こ とが 多 く,84.6%に 外 科 的処 置 が な され て いた

162 歯 薬 療 法 Vol.6 No.3 1987 表14分 離 菌 に 対 す るceftriaxone(CTRX)の 抗 菌 力(MIC)(2)― 嫌 気 性 菌―(μg/ml) 接 種 菌 量106μg/ml. 表15副 作 用 発 現 症 例 副 作 用 発 現 率3/99(3.0%). が,処 置 群88.3%に 対 し,無 処 置 群78.6%の 有 効 率 で あ った.疾 患 群 別 で は,処 置 群 で 皿 群86.0%,IV群 91.2%,無 処 置群 で 皿 群83.3%,IV群50.0%と 無処 置 のIV群 の 有 効 率 が 低 い.無 処 置 群 の 症 例 数 が 少 な く一 概 に 比 較 で き ない が,無 処 置 群 で は,病 状 や 全 身 状態,感 染 時 期 等 に よ り,切 開 で き なか った と思 わ れ る.ま た, 有 効 率 の差 の要 因 と して は,口 腔 外 科 領 域 感 染 症 よ りの 検 出菌 に嫌 気 性 菌 が 多 い こ と,無 処 置 群 の 投 与 開 始 日の 評 点 が 約 半 数 で20点 以 下 と,症 状 の 改 善 率 に 大 きな 差 が 出 なか った た め と思 わ れ る. 同 じ疾 患 に適 応 を 持 つCPMの 有 効 率 と比 較 して み る と,横 尾 ら16)は89.7%,椎 木 ら14)76%,高 井 ら17)79.9

Vol.6 No.3 1987 Ceftriaxoneの 口腔 外 科 領 域 に お け る使 用 成 績 163

表16臨

床検査値異常症例

臨 床 検 査値 異常 発 現 率12/75(16.0%).

表17疾

患群別有用性(主 治 医判定採 用症例)

%と 報 告 して お り,ま た,本 剤 の 他 科 領 域 感 染 症 で も 78%18)と,口 腔 外 科 領 域 感 染 症 に 対 す る 本 剤 の 有 効 率 は 優 れ て い る. 細 菌 学 的 効 果 判 定 採 用 症 例62例 の うち,「 菌 消 失 」 以 外 の 症 例 は2例 で,1例 は α-Streptococcus,B.catar-rhalis,S.antermedausか ら α-Streptococcusの み 残 存 し た 症 例 で,他 の1例 はS.intermediuss,B.gingivalis か らP.aeruginosaに 菌 交 代 した 症 例 で,両 症 例 と も 切 開 が 施 さ れ て お り,嫌 気 性 菌 は 消 失 して い る.他 の 症 例 は,経 過 中 排 膿 膿 瘍 形 成 は な く,菌 消 失 と み な し 消 失 率 は97%と 高 く,切 開 と 本 剤 のcombination therapyの 結 果 と考 え る.感 染 形 態 で は,混 合 菌 感 染 例 はIII群 で 約

164 歯 薬 療 法 Vol.6 No.3 1987 2/3,IV群 で約1/2とIII群 に 多 く,顎 骨 へ のび まん 性 に 進 行 し複雑 な病 態 を 示 す 顎 炎 の特 徴 か も しれ な い.単 独 菌 が分 離 され た 症 例 では,III群35%,IV群52%とIV群 に 多 く,そ の うち嫌 気 性 菌 が と もに77%を 占め て い る. 玉 井19)は,ま ず 好 気 性 菌 が 増 菌 しそ の 後,増 殖 期 に 入 り 極期 に至 る と嫌 気 性 菌 が 感 染 主 因 菌 と して 関 与 す る と述 べ て お り,今 回 の検 討 に お い て も,す で に 述 べ た よ うに 嫌 気 性 菌 が強 く関 与 して きた もの と思 わ れ る.し か し, 分 離 頻 度 の高 い α-Streptococcusは,今 回 単 独 菌 と して は 出 現せ ず,出 口10)の述 べ る よ うに,本 菌 は 口腔 常 在 菌 で あ り,混 合 菌 感 染 に お い て 重 要 な 役 割 を 果 た す か も し れ な い が,単 独 菌 と して は そ の 病 原 性 は 低 い と推 定 され る. 本 剤 に よる と考 え られ た 副 作 用 は99例 中3例,3%に み られ た が,静 注 後,悪 心,発 熱 を きた し中 止 した 例 を 除 き,他2例 は 胃腸 障 害 が2日 目に 出現 して い るが 中 止 に は至 らず,終 了後 自然 寛 解 して い る.中 止 した1例 は, 皮 内反 応 は陰 性 で あ るが ア レル ギ ー性 反 応 と考 え られ, 中止 後 数 時 間 で改 善 して い る.他 科 領 域 で の 本 剤 の副 作 用 は5.4%(111/2064)に 出現 して お り,消 化 器 症 状 が 下痢 の2%を 主 に,そ の他 悪 心,嘔 気 等 と多 く,過 敏 症 状 で発 疹1.4%,そ の他 発 熱,廣 痒 感 が 観 察 され,1日 投 与 量 との関 係 は,今 回1g以 外 が 少 な く比 較 で きな い が,小 林 は1gと2gで 差 が な か った と述 べ て い る13). 臨 床 検 査 成 績 にお いて,小 林13)の他 科 領 域 の ま とめ で は,他 の β-ラ クタ ム剤 に お け る発 現 頻 度 と同 程 度 で あ る と述 べ て い るが,今 回 の 検 討 で は12例,16%と 高 率 にみ られ,と くに 肝 機 能 検 査 で は10例,13%と,約2 倍 近 い頻 度 で 出現 して い る.と くに 重 篤 な 肝機 能 障害 を 起 こ した も のや,遷 延 した 症 例 は な か った が,肝 へ の 移 行 が よ く,血 中 濃 度 持 続 型 の 薬 剤 で あ り,名 出20)らも指 摘す る よ うに,肝 疾 患 を 有 す る患 者 だ け で な く,使 用 時 には 十 分 な肝 機 能 チ ェ ッ クが 必 要 で あ る. 試 験 担 当医 に よ る有 用 性 は,満 足 以 上67.7%と 有 効 率 に比 し低 い成 績 で あ るが,「 まず まず 」 以 上 で は92.7 %と な り,主 治 医 判 定 の有 効 率 に 「や や 有 効 」 症 例 を 加 えた 値(92.7%)と 同率 とな る.有 用 性 「まず まず 」 と判 定 され た 症 例 の24例 中16例 が 有 効 例 で あ り,「 ま ず まず 」 以 上 を 「有 用 」 と判 断 して も よい か と考 え る. 以 上 の よ うに,本 剤 は 肝 機 能 検 査 の 観 察 を 要 す る が, 口腔 外 科領 域 感 染 症 に対 しては,外 来 で の 中 等 症 か ら重 症 の感 染 症 治 療 も可 能 に す る薬 剤 で あ る. ま と め 1)NZW家 兎を 用 い,ceftriaxone(CTRX)33mg/ kgを1時 間 点 滴 静 注 した と きの 血 清 中 お よび 口腔 組 織 内移 行 は,Cmax 67.761μg/ml,T1/24.189hと 高 濃 度 お よび 長 い 血 清 中 持 続 時 間 を 示 し,ピ ー ク時 お よび10 時 間 後 の 口腔 組 織 の 対 血 清 は それ ぞれ41∼95%,42∼ 119%と 良 好 だ った. 2)口 腔 外 科 領 域 の 急 性 化 膿 性疾 患 の う ち 顎 炎(III 群),蜂 巣 炎(IV群)96例 にCTRX1日1回(19ま た は2g)を 原 則 と して投 与 し,3日 目点 数 判 定(91例) 86.8%,主 治 医 判 定84.4%の 有 効 率 で あ っ た. 3)副 作 用 は3例(3.0%)に み られ,静 注 直 後,悪 心,発 熱 が 出 現 し中 止 した 症 例 を除 き,2例 は継 続 投 与 可 能 で 自然 寛 解 した. 4)臨 床 検 査 値 異 常 は,ト ラ ンス ア ミナ ー ゼ等 の肝 機 能 検 査 異 常10例,BUN,好 酸 球 数 増 加 各1例 の12例, 16%に み られ た. 5)本 剤 は,幅 広 い 抗 菌 力 と長 い 血 清 中 持 続 性,良 好 な 組 織 移 行 性 が 認 め られ,臨 床 効果 も1日1回 の投 与 で 十 分 な有 効 率 を 示 し,外 来 治 療 も可 能 な薬 剤 で あ る が, 肝 機 能 に 関 して 十 分 な 注 意 が 必 要 で あ る.

文

献

1) Stoeckel, K., et al : Effect of concentration-dependent plasma protein binding on ceftria-xone kinetics. Clin Pharmacol Ther 1981 29 : 650•`657.

2) LeBel, M., et al : Difference in blister fluid pentration after single and multiple dose of ceftriaxone. Antimicrob Agents Chemother 1985 28 : 123•`127.

3) Hayton, W.L., et al: Age associated changes in ceftriaxone pharmacokinetics. Clin Phar-macokinet 1986 11:76•`78.

4) Fass, R.J.: Comparative in vitro activities of third-generation cephalosporins. Arch Intern

Med 1983 143: 1743•`1745.

5) Pollock, H.M., et al : Comparison of suscep-tibilities of anaerobic bacteria to cefmenoxime,

ceftriaxone, and other antimicrobial com-pounds. Antimicrob Agents Chemother 1983 23 : 780•`783.

6) Emmerson, A.M., et al: The in vitro anti-bacterial activity of ceftriaxone in comparison with nine other antibiotics. Curr Med Res Opin 1985 9:480•`493. 7) 久 野 吉 雄:歯 性 感 染 症 に 対 す る抗 生物 質 の効 果 判 定 基 準 に つ い て,1判 定基 準 の作 製 に つ い て. 歯 薬 療 法198 21:125∼144. 8) MIC測 定 法 改訂 委 員 会:最 小 発 育阻 止 濃 度(MIC) の 測 定 法 再 改 訂 に つ い て.Chemotherapy 1981 29:76∼79. 9) 嫌 気 性 菌MIC測 定 法 検 討 委 員 会:嫌 気 性菌 の 最

Vol.6 No.3 1987 Ceftriaxoneの 口腔 外 科 領域 に:おけ る使 用成 績 165 小 発 育 阻 止 濃 度(MIC)測 定 法.Chemotherapy 1979 27:559∼560. 10) 出 口 浩 一:閉 塞 膿 瘍 採 取 検 体 か ら の 検 出 菌 と経 年 的 薬 剤 感 受 性.歯 薬 療 法198 65:162∼168. 11) 佐 々 木 次 郎,他:口 腔 外 科 領 域 感 染 症 か ら の 検 出 菌 お よ び 薬 剤 感 受 性 に つ い て の 検 討.歯 薬 療 法 198 65:87∼96. 12) 森 鼻 健 史,他:口 腔 外 科 領 域 に お け るT-1982の 基 礎 的 臨 床 的 研 究.Chemotherapy 1982 30(S-3):969∼980. 13) 小 林 宏 行:最 新 の 抗 菌 薬XVIII Ceftriaxone.Jpn J Antibiot 1986 39:3129∼3139. 14) 椎 木 一 雄,他:口 腔 外 科 領 域 に お け るCefpira-mide(SM-1652)の 基 礎 的,臨 床 的 研 究.Chemo-therapy 1983 31(S-1):811∼819. 15) 中 川 圭 一,他:Cefpiramide(SM-1652)の 健 常 成 人 に お け る 体 内 動 態.Chemotherapy 1983 31(S-1):144∼156. 16) 横 尾 恵 美 子,他:口 腔 外 科 領 域 の 感 染 症 に 対 す る Cefpiramide(SM-1652)の 使 用 経 験.Chemo-therapy 1983 31(S-1):806∼810. 17) 高 井 克 憙,他:口 腔 外 科 領 域 の 各 種 感 染 症 に 対 す るCefpiramide(SM-1652)の 臨 床 成 績.Chemo-therapy 1983 31(S-1):821∼833. 18) 小 林 宏 行,他:新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム,Ceftriaxone (Ro13-9904)第29回 日 本 化 学 療 法 学 会 東 日 本 支 部 総 会 仙 台Nov.8∼9,1982. 19) 玉 井 健 三:口 腔 内 嫌 気 性 菌 感 染 症.歯 薬 療 法 198 65:169∼180. 20) 名 出 頼 男:セ フ ェ ム 系 抗 生 物 質.化 学 療 法 ハ ン ド ブ ッ ク(上 田 泰,清 水 喜 八 郎 編)131∼140永 井 書 店 大 阪1986.