症 例
上腕骨異常骨折で発見されたPTHrP産生胃癌の １ 例
厚生連高岡病院外科 林 憲 吾 奥 田 俊 之 平 沼 知加志 加 藤 洋 介 小 竹 優 範 原 拓 央 症例は78歳，男性．約 4kgの小型犬を抱き上げた際に発症した左上腕骨骨折を主訴に 来院した．精査にて幽門部，幽門前庭部に重複胃癌を認め骨転移が疑われたが，骨シン チグラフィーは代謝性骨疾患を疑う所見であった．骨接合術を行った際に採取した骨組 織病理診断は悪性所見を認めず，また採血でPTHrP，Caの上昇とPTHの低下を認め たため，PTHrP産生胃癌によるhumoral hypercalcemia of malignancy（以下，HHM） とそれに伴う異常骨折と診断し，幽門側胃切除術を施行した．補助化学療法としてS-1 投与を行い術後 ３ 年半が経過したが，再発は認めていない．HHMを合併した胃癌の予 後は厳しいとされているが，報告例と比較し本症例は長期生存が得られていた．その理 由として，本症例はPTHrPの上昇が過去の報告例と比べ穏やかであったことが考えら れ，PTHrPが予後の指標となる可能性が推察された． 索引用語：胃癌，PTHrP，高Ca血症 はじめに 悪性腫瘍に伴う高Ca血症は腫瘍随伴症候群の一つ として知られ，腫瘍細胞からの副甲状腺ホルモン関連蛋 白（parathyroid hormone-related peptide：PTHrP） 産生が原因の一つとして考えられている．PTHrPを 産生する腫瘍は頭頸部癌や肺癌などの扁平上皮由来の 癌の報告が多く，PTHrP産生胃癌の報告は少ない． 今回われわれは，上腕骨の異常骨折を契機に発見され たPTHrP産生胃癌の １ 例を経験したため報告する． 症 例 症例：78歳，男性． 主訴：左上腕が動かない． 既往歴：19年前に肺癌で右上葉切除術， 6 年前に狭 心症． アレルギー：なし． 現病歴：約 4kgの小型犬を抱き上げようとしたとこ ろ左上腕が動かなくなったため，当院整形外科を受診 した．X線写真検査にて左上腕骨骨幹部骨折を認め， 精査で行ったCT検査で胃壁肥厚および周囲リンパ節 腫大を指摘され当科へ紹介となった． 来院時現症：腹部平坦・軟，圧痛なし，左上肢は疼 痛・腫脹があり，動かすことができず． 左上腕部X線写真所見：左上腕骨骨幹部骨折を認め た（Fig. 1a）． 来院時血液生化学所見：ALPが1,625U/lと上昇して いる他，Alb値で補正したCaも11.0mg/dlと上昇を認 めた．CEAは25.6ng/ml，CA19-9は888.2U/mlと共に 上昇を認めた． 胸腹部造影CT所見：胃前庭部，幽門部に壁肥厚を 認め，また周囲リンパ節の腫大も多数確認された（Fig. 2a，b）．その他明らかな遠隔転移，腹水や播種結節 を疑う所見も認めなかった． 上部消化管内視鏡所見：①前庭部大彎後壁に ２ 型腫 瘍，また②幽門前庭部小弯前壁にも ２ 型腫瘍を認めた （Fig. 2c，d）．いずれも生検はmoderatelydifferenti-ated adenocarcinoma （tub2）であった．
骨シンチグラフィー：頭蓋骨，躯幹骨，四肢骨に多 発異常集積を認めた．多発骨転移を否定できない所見 ではあったが，比較的左右対称性に骨皮質に沿って分布 しており，代謝性骨疾患の可能性も示唆された（Fig. 3）． 画像検査のみでは骨転移の有無について判断がつか なかったため，まず整形外科で骨接合術を行い，骨折 2017年 ３ 月27日受付 2017年 ３ 月30日採用 〈所属施設住所〉 〒933-8555 高岡市永楽町 ５ －10
Fig. 1：上腕骨X線写真所見 ａ：左上腕骨骨幹部骨折を認めた． ｂ：左側同様に右上腕骨骨幹部骨折を認めた． Fig. 2a 腹部造影CT：胃前庭部に造影効果を伴う壁肥厚を認めた（矢頭）． b 腹部造影CT：胃幽門前庭部の壁肥厚と近傍リンパ節の腫大を認めた（白丸）． c 上部内視鏡検査：前庭部大彎後壁に ２ 型腫瘍を認めた． d 上部内視鏡検査：幽門前庭部小弯前壁にも ２ 型腫瘍を認めた．
面の骨病理組織診断の結果で今後の治療方針について 検討することとした．骨病理組織診断では骨折後の化 骨として矛盾せず，悪性所見は認めなかった．代謝性 骨疾患の検索のため内科的精査を行ったところ， PTHrP 1.5pmol/l（基準値：1.1pmol/l以下），血清Ca 11.0mg/dl（補正値），ALP 1,635IU/Lとそれぞれ上昇 を認め，またPTHは 3pg/ml（基準値：10-65pg/ml） と低下していることから，本病態はPTHrP産生胃癌 およびそれに伴った腫瘍随伴体液性高Ca血症（hu-moral hypercalcemia of malignancy；HHM）であり， 骨吸収が促進した結果生じた異常骨折と診断した．易 骨折をきたし，同様の検査値を示しうる鑑別疾患とし て多発性骨髄腫や原発性副甲状腺機能亢進症などが考 えられたが，いずれもは否定的であった．術前診断は ①L，Ant，Type2，tub2，cT4aN2M0，②cStage IIIB，L， Fig. 3 骨シンチグラフィー：比較的 左右対称性に骨皮質に沿って分布し ており，代謝性骨疾患が疑われた． Fig. 4 術後病理所見 ａ：前庭部大彎後壁と幽門前庭部に ２ 型腫瘍を認めた． ｂ：いずれの腫瘍もpor1，tub2 の成分を認めた． Fig. 5：抗PTHrP抗体による免疫組織染色にて腫瘍細胞の濃染を認めた（ａ：por成分，ｂ：tub 成分）．
Post，Type2，tub2，cT4aN2M0，cStage IIIBの重複 胃癌であり，幽門側胃切除術の方針とした．その後， 術前検査で検査台に右手をついた際に左上腕骨骨折と 同様の右上腕骨骨幹部骨折を発症（Fig. 1b），胃癌術 前に骨接合術を行った．右上腕骨骨折部の病理組織診 断も左上腕骨骨折部同様に，悪性所見は認められなか った．整形外科手術後はビスホスフォネート剤の投与 を行い，全身状態が落ち着いたところで当科にて開腹 幽門側胃切除術を施行した． 手術所見：全身麻酔下，仰臥位にて上腹部正中切開で 開腹した．明らかな非治癒因子を認めず，D2 郭清を 伴う幽門側胃切除術を行い，Roux-en-Y法にて再建し た．手術時間は ４ 時間17分，出血量は430mlであった． 標本所見：前庭部大彎後壁に55×40mm大の ２ 型腫 瘍，また幽門前庭部に15mm大の ２ 型腫瘍を認めた （Fig. 4a）．それぞれ ①L，Ant，Type2，tub2 ＞por1，
ly2，v1，pT3N3bM0，pStage IIIB，②L，Post，Type2， por1 ＞ tub2，ly0，v0，pT2N3bM0，pStage IIIA で あった． 病理組織学的所見：いずれの腫瘍も低分化な細胞が 浸潤性に増殖している他，中分化管状腺癌の増殖所見 を認めた（Fig. 4b）．また，二つの腫瘍共，por成分， tub成分共に抗PTHrP抗体による免疫組織染色にて 腫瘍細胞の濃染を認めた（Fig. 5a，b）． 術後経過：術翌日より血清CaとALPの低下を認め， 症例 著者（年） 年齢 性別 発見契機 部位 肉眼型 Stage 病理組織 PTHrP 正常値 治療 経過 １ Sato（1993） 55 男 食欲不振 噴門部 １ Ⅳ por 5.6μg/gCr ＜1.57 対症療法 66日死亡 ２ Sugishita（1995） 62 男 意識障害 胃体部 １ Ⅳ por 178pM ＜1.1 対症療法 10日死亡
３ Nozu（1995） 68 男 吐血 噴門部 ３ Ⅳ por 814pmol/l 31.4±7.4 化学療法 ４カ月死亡
４ Ito（1997） 50 男 両側水腎症 穹窿部 ２ Ⅳ por 994pg/ml ＜30 記載なし ６カ月死亡
５ 阪本（1997） 72 女 全身疼痛，痴呆 穹窿部 ５ Ⅳ por 934pmol/l 13.8-55.8 手術 80日（術後22日）死亡
６ Engelich（2000） 69 女 上腹部痛 胃体部 ？ Ⅳ por 5.4pmol/l ＜1.3 対症療法 42日死亡
７ 吉井（2000） 55 男 心窩部痛 幽門部 ３ Ⅲb muc 242pmol/l 13.8-55.8 対症療法＋化学療法 ５カ月死亡
８ 長久（2009） 82 女 食欲不振 噴門部 ３ Ⅳ por 16.1pmol/l 記載なし 手術 41日死亡
９ Nakajima（2013） 70 男 上腹部痛，口渇 幽門部 ３ Ⅳ por 3.8pmol/l ＜1.1 化学療法 44日死亡
10 Iino（2016） 61 男 検診 幽門部 ３ Ⅳ por/sig 6.2pmol/l ＜1.1 化学療法 14日死亡
11 林（2017） 78 男 上腕骨異常骨折 幽門前庭部/幽門部 ２ Ⅲb por/tub2 1.5pmol/l ＜1.1 手術＋補助療法 ３年半生存 Table 1：本邦報告例のまとめ Fig. 6 PTHrP，PTHの推移：術後，PTHrP，PTHは それぞれ正常範囲内となった． Fig. 7 骨シンチグラフィー：術前 と比べ骨集積分布の均等化傾向を 認めた．
術後18日目の採血ではPTHrP ＜1.1 pmol/lと低下， PTHは39pg/mlと正常範囲内まで上昇していた（Fig. 6）．また，CEA，CA19-9もそれぞれ正常範囲内まで 低下した．術後 １ カ月で骨シンチグラフィーを再検し たところ，全身骨集積の亢進は認めるものの術前と比 べ骨集積分布の均等化傾向を認めた（Fig. 7）．術後 経過は概ね良好であり，術後26日目に退院となった． 術後 6 週目より補助療法としてTS-1 （100mg/m2） の投与を開始したが，食欲不振のため ４ コースで終了 した．術後 ３ 年半が経過したが，再発を認めていない． 考 察 PTHrPはN端部，中間部，C端部よりなる141個の アミノ酸で構成される，癌由来のペプチドホルモンで ある．PTHrPは，①骨吸収促進による骨からのCa動 員の促進，②腎尿細管でのCa再吸収促進，③近位尿 細管でのビタミンDの活性化による1,25（OH） 2Dの 産生促進をもたらし1），HHMの主たる原因物質と考 えられている2）．また，PTHrPは通常扁平上皮細胞で 生産されるが，頭頸部癌・食道癌・肺癌などの扁平上 皮癌のほか，乳癌・卵巣癌・胆嚢癌・膵癌などの腺癌， また腎細胞癌・肝細胞癌など様々な悪性腫瘍で産生さ れることが知られている3）．PTHrP産生胃癌はSato ら4）によって1995年に初めて報告されて以来，国内外 で本症例含めて10例の報告を認める（Table 1）．報 告は医学中央雑誌およびMEDLINEで「PTHrP」，「胃 癌」もしくは「gastric cancer」をキーワードに検索 した5）～13）． 年齢の中央値は68歳（50-82）歳，男女比は ８ ： ３ と男性に多く，部位は胃体部が ２ 例，噴門部が ３ 例， 穹窿部が ２ 例，幽門部が ４ 例で，肉眼型は １ 型が ２ 例， ２ 型が ２ 例， ３ 型が ５ 例， ５ 型が １ 例であった．病理 組織はpor主体が10例，mucが １ 例であり，Stageは 本症例を含めた ２ 例がStage IIIbだった以外，全て遠 隔転移を有するStage IVであった．病変が発見され た契機は食欲不振，吐血，検診発見など様々であった が，異常骨折を契機に発見された症例は本症例のみで あった．治療は手術や化学療法など様々であったが， 発見時既に進行している症例がほとんどであり，多発 転移による多臓器不全などで本症例以外に長期生存例 は認めなかった． 本症例は他の報告と比べ生存期間が長く経過してい るが，その理由としては組織に一部中分化腺癌が混じ っており，腫瘍進行が他の報告例より緩除であった可 能性があることや，骨折を契機として比較的早い段階 で発見されたことなどが考えられる．また，血清 PTHrP値が予後予測因子になりうる可能性について 言及する報告もあり7）10），Alipovらは非胃癌患者と胃 癌患者の免疫組織学的検討でmp以深の進行胃癌患者 においてPTHrPの発現が高率であったことから， PTHrPの過剰発現が胃癌の予後不良因子になりうる としている14）．本症例は，血清PTHrP値の上昇が他 の報告例と比べて低めであったことが長期生存に関係 している可能性があると考えられる．また，本症例を 高Ca血症を伴うPTHrP産生胃癌と診断したが，他の 報告と比べて本症例は血清Ca値の上昇が軽度であっ たことから，HHMの程度も予後に関与している可能 性があると考えられた．他の報告例同様に，本症例も 血清Ca値，PTHrP値は腫瘍マーカー同様に胃癌の病 勢に応じた推移を認め，予後予測の指標と共に病勢の 指標にもなりうると考えられる． 結 語 上腕骨の異常骨折で発見されたPTHrP産生胃癌を 経験したので，過去の報告の検討を含めて報告した． PTHrP産生胃癌は予後不良であるが，遠隔転移が生 じる前に発見された場合は治癒を期待しうる． 利益相反：なし 文 献
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4） Sato K, Imaki T, Toraya S, et al : Increased 1,25-（OH） ２ D2 concentration in a patient with malignancy-associated hypercalcemia re-ceiving intravenous hyperalimentation inadver-tently supplemented with vitamin D2. Intern Med 1993 ; 32 : 886－890
5） Sugishita K, Tanno M, Kamoshita H, et al : Ma-lignant hypercalcemia due to gastric endocrine cell carcinoma. Intern Med 1995 ; 34 : 751－756 6） Nozu T, Takahashi A, Uehara A, et al :
Undif-ferentiated carcinoma in the cardioesophageal junction which produces parathyroid hormone related protein. Intern Med 1995 ; 34 : 695－699 7） Ito M, Nakashima M, Alipov GK, et al : Gastric
cancer associated with overexpression of para-thyroid hormone-related peptide （PTHrP） and PTH/PTHrP receptor in relation to tumor pro-gression. J Gastroenterol 1997 ; 32 : 396－400 8） 阪本哲一，藤澤貴史，黒田信稔他：PTHrP産生
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9） Engelich G, Swan N, Hartshorn KL : Raised plasma parathyroid hormone related peptide in gastric adenocarcinoma. J Clin Pathol 2000 ; 53 : 643－646 10） 吉井貴子，吉川貴己，小林 理他：副甲状腺ホル モン関連蛋白高値を伴って再発し，治療に抵抗し た胃癌の １ 例．日消誌 2000；97：175－180 11） 長久吉雄，吉田泰夫，伊藤 雅他：高Ca血症を きたした副甲状腺ホルモン関連蛋白産生胃癌の １ 例．日臨外会誌 2009；70：1054－1058 12） Nakajima K, Tamai M, Okaniwa S, et al :
Hu-moral hypercalcemia associated with gastric carcinoma secreting parathyroid hormone : a case report and review of the literature. Endocr J 2013 ; 60 : 557－562
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174－179
PARATHYROID HORMONE-RELATED PROTEIN-PRODUCING GASTRIC CARCINOMA DETECTED IN ASSOCIATION WITH PATHOLOGICAL FRACTURE OF THE LEFT HUMERUS
―A CASE REPORT―
Kengo HAYASHI, Toshiyuki OKUDA, Chikashi HIRANUMA, Yosuke KATO, Masanori KOTAKE and Takuo HARA
Department of Surgery, Koseiren Takaoka Hospital
A 78-year-old man presented to our hospital with the chief complaint of being unable to move his left arm after lifting a dog weighing 4 kg. Examination revealed pathological fracture of the left humerus in a setting of gastric cancer ; therefore, we suspected an pathological bone fracture due to metastatic bone disease. However, bone scintigraphy pointed primarily toward metabolic bone disease. Bone tissue was harvested during osteosynthesis, and histopathological examination revealed no malignancy. A blood ex-amination showed elevated plasma PTHrP and calcium levels and a low parathyroid hormone level. He was subsequently diagnosed as having a pathological bone fracture caused by humoral hypercalcemia of malignancy (HHM) owing to a PTHrP-producing gastric carcinoma. The patient underwent distal gas-trectomy and was administered tegafur/gimeracil/oteracil (S-1) adjuvant chemotherapy. No recurrence has occurred within 3.5 years after surgery. The gastric cancer that had caused HHM was noted to be at a very advanced stage, yet our patient has survived for a longer period than patients in other reported cases. The increase in the prognosis time could have been because the PTHrP elevation in our patient was mild compared to that observed in patients in other reported cases.
Key words：gastric cancer，PTHrP，hypercalcemia
