日本製薬工業協会シンポジウム生存時間解析の評価指標に関する最近の展開ー RMST (restricted mean survival time) を理解するー 2. RMST の定義と統計的推測 2018 年 6 月 13 日医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 生存時間解析チー

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【日本製薬工業協会シンポジウム】

生存時間解析の評価指標に関する最近の展開

ーRMST (restricted mean survival time) を理解するー

2. RMSTの定義と統計的推測

2018年6月13日

医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース4 生存時間解析チーム

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留意点

 本発表は，先日公開された「生存時間型応答の評価指標

-RMST(restricted mean survival)を理解する-」

について，日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース4

生存時間解析チームが

本シンポジウムの趣旨を踏まえ，再構成したものである

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発表構成 1. RMSTの定義と性質 2. RMSTの統計的推測  Kaplan-Meier法によるRMSTの推定  治療群間の比較 3. SASプログラミング時の留意点  SASプログラム  2つの分散の性質 4. まとめ

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 イベント発現までの時間を𝑻，境界時間𝝉内での生存時間を𝑿 𝝉 = 𝐦𝐢𝐧 𝑻, 𝝉 とした場合，𝑿 𝝉 の平均値ＲＭＳＴの定義境界時間𝝉内でのイベント発現までの時間に対する平均値 𝝁 𝝉 = 𝐄 𝑿 𝝉 = 𝐄 𝐦𝐢𝐧 𝑻, 𝝉

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RMSTの解釈  生存時間𝑻の生存関数を𝐒 𝒕 とすると，RMSTは，と表現できる  RMSTは，「境界時間𝝉内における生存関数の曲線下面積」としても解釈できる 6 𝝁 𝝉 = න 𝟎 𝝉 𝑺 𝒕 𝒅𝒕 生存割合生存時間

𝝁(𝝉)

𝜏

0

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生存時間𝑿 𝝉 の分散  境界時間𝝉内での生存時間𝑿 𝝉 の分散は，と表せる  この分散は必要症例数計算時に使用される 𝝈𝟐 𝝉 = 𝐕𝐚𝐫 𝑿 𝝉 = 𝐄 𝑿𝟐 𝝉 − 𝐄 𝑿 𝝉 𝟐 = 𝟐 න 𝟎 𝝉 𝒕𝑺 𝒕 𝒅𝒕 − න 𝟎 𝝉 𝑺 𝒕 𝒅𝒕 𝟐

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 Royston and Parmar (2013)により，Kaplan-Meier法による生存曲線を積分する方法が示されている  ෡𝑺 𝒕 はKaplan-Meier法による生存曲線の推定量  𝒕_𝟏 < 𝒕_𝟐 < ⋯ < 𝒕_𝑫は境界時間𝝉内での𝑫個のイベント発現時点  𝒕_𝟎 = 𝟎，𝒕_𝑫+𝟏 = 𝝉 RMSTの推定量 ෝ 𝝁 𝝉 = ෍ 𝒋=𝟎 𝑫 𝒕_𝒋+𝟏 − 𝒕_𝒋 ෠𝑺 𝒕_𝒋

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RMSTの推定量𝝁 𝝉 の分散ෝ  Greenwoodの公式により，  𝒀_𝒋はイベントが発現した時点𝒕_𝒋でのリスク集合の大きさ  𝒅_𝒋は時点𝒕_𝒋でのイベント数 𝐕𝐚𝐫 ෝ𝝁 𝝉 = ෍ 𝒋=𝟏 𝑫 ෍ 𝒊=𝒋 𝑫 𝒕_𝒊+𝟏 − 𝒕_𝒊 ෡𝑺 𝒕_𝒊 𝟐 𝒅_𝒋 𝒀_𝒋 𝒀_𝒋 − 𝒅_𝒋

×

𝑡₀ 𝑡₁ 𝑡₂ … 𝑡_𝐷 𝑌₁ 𝑌₂ … 𝑌_𝐷 リスク集合 0 𝑡_𝐷+1 = 𝜏 𝜏 𝑑₁ 𝑑₂ … 𝑑_𝐷 イベント数

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治療群間の比較（RMSTの差）  群𝒈（対照薬群を𝟎，実薬群を𝟏）の RMSTの推定量を𝝁ෝ_𝒈 𝝉 ，その分散を𝐕𝐚𝐫 ෝ𝝁_𝒈 𝝉  2群のRMSTの差の推定量  分散 ෝ 𝝁_𝟏 𝝉 − ෝ𝝁_𝟎 𝝉 𝐕𝐚𝐫 ෝ𝝁_𝟏 𝝉 − ෝ𝝁_𝟎 𝝉 = 𝐕𝐚𝐫 ෝ𝝁_𝟏 𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 ෝ𝝁_𝟎 𝝉

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差の信頼区間、検定統計量  2群の差の𝟏𝟎𝟎 𝟏 − 𝜶 %信頼区間  𝒛_𝜶は標準正規分布の上側𝟏𝟎𝟎𝜶% ෝ 𝝁_𝟏 𝝉 − ෝ𝝁_𝟎 𝝉 ± 𝒛_{𝜶 𝟐}_Τ 𝐕𝐚𝐫 ෝ𝝁_𝟏 𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 ෝ𝝁_𝟎 𝝉  帰無仮説𝑯_𝟎: 𝝁_𝟏 𝝉 − 𝝁_𝟎 𝝉 = 𝟎  対立仮説𝑯_𝟏: 𝝁_𝟏 𝝉 − 𝝁_𝟎 𝝉 ≠ 𝟎  検定統計量  𝒔_𝑫は漸近的に標準正規分布に従う 𝒔_𝑫 = 𝝁ෝ𝟏 𝝉 − ෝ𝝁𝟎 𝝉 𝐕𝐚𝐫 ෝ𝝁_𝟏 𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 ෝ𝝁_𝟎 𝝉

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 lifetestプロシジャ timelimオプションを利用  構文  timelim=Ｌには境界時間𝝉を表す数値を指定  timeは時間変数  censorは打ち切り変数（0は打ち切りを表す） RMSTを求めるためのSASプログラム

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例  データセットSAMPLE  SASプログラム TIME CENSOR 1 0 2 1 3 1 4 1 5 0

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SASプログラミング時の留意点

 timelimに指定した時間より後にイベントが発現している場合，【 SAS/STAT(R) 14.1 User's Guide抜粋】

TIMELIM=time-limit

specifies the time limit used in the estimation of the mean survival time and its standard error. The mean survival time can be shown to be the area under the Kaplan–Meier survival curve. However, if the largest observed time in the data is censored, the area under the survival curve is not a closed area. In such a situation, you can choose a time limit L and estimate the mean survival curve limited to a

time L (Lee 1992, pp. 72–76). This option is ignored if the largest

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例（境界時間𝝉 = 𝟑の場合） TIME CENSOR 1 0 2 1 3= 𝜏 1 4 1 5 0  SASプログラム最終イベント  出力結果最終イベント発現時点（時点4）までのRMSTが出力されてしまう

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事前に，データセットの加工が必要  DATAステップで，境界時間𝝉より後に発生したイベントを打ち切りに変換したデータセットを作成する  境界時間𝝉 = 𝟑の場合 TIME CENSOR 1 0 2 1 3 1 TIME CENSOR 1 0 2 1 3 1

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lifetestプロシジャによる標準誤差  𝒀_𝒋はイベントが発現した時点𝒕_𝒋でのリスク集合の大きさ  𝒅_𝒋は時点𝒕_𝒋でのイベント数．𝒎 = σ_𝒋=𝟏𝑫 𝒅_𝒋  一方，Klein (2003)，Collett (2015)等では Τ 𝒎 𝒎 − 𝟏 を掛けない分散が記載されている 𝐕𝐚𝐫 ෝ𝝁 𝝉 = 𝒎 𝒎 − 𝟏 ෍ 𝒋=𝟏 𝑫 ෍ 𝒊=𝒋 𝑫 𝒕_𝒊+𝟏 − 𝒕_𝒊 ෡𝑺 𝒕_𝒊 𝟐 𝒅_𝒋 𝒀_𝒋 𝒀_𝒋 − 𝒅_𝒋

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2つの分散の性質  シミュレーションにより，  被験者𝒊 𝒊 = 𝟏, ⋯ , 𝒏 の生存時間𝑻_𝒊が指数分布に従う  境界時間𝝉内での打ち切りが存在しない 𝑽𝒂𝒓_𝑺𝑨𝑺 = 𝒎 𝒎 − 𝟏෍ 𝒋=𝟏 𝑫 ෍ 𝒊=𝒋 𝑫 𝒕_𝒊+𝟏 − 𝒕_𝒊 ෡𝑺 𝒕_𝒊 𝟐 𝒅_𝒋 𝒀_𝒋 𝒀_𝒋 − 𝒅_𝒋 𝑽𝒂𝒓_𝑲𝒍𝒆𝒊𝒏 = ෍ 𝒋=𝟏 𝑫 ෍ 𝒊=𝒋 𝑫 𝒕_𝒊+𝟏 − 𝒕_𝒊 ෡𝑺 𝒕_𝒊 𝟐 𝒅_𝒋 𝒀_𝒋 𝒀_𝒋 − 𝒅_𝒋

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RMSTの推定量𝝁 𝝉 の分散ෝ  境界時間𝝉内で打ち切りが存在しないとき， RMSTの推定量𝝁 𝝉 は各被験者の生存時間𝑿ෝ _𝒊 𝝉 の単純平均となるため，その分散は ෝ 𝝁 𝝉 = 𝟏 𝒏 ෍ 𝒊=𝟏 𝒏 𝑿_𝒊 𝝉 𝐕𝐚𝐫 ෝ𝝁 𝝉 = 𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 Τ𝒏 境界時間𝝉内での生存時間を 𝑿_𝒊 𝝉 = 𝐦𝐢𝐧 𝑻_𝒊, 𝝉

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𝑻_𝒊がハザード𝝀の指数分布に従う場合

 境界時間𝝉内での生存時間𝑿_𝒊 𝝉 の分散は Royston and Parmar (2013)により，

 シミュレーションにより，𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 Τ𝒏との変化率 𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 = 𝟏 − 𝟐𝝀𝝉𝒆𝒙𝒑 −𝝀𝝉 − 𝒆𝒙𝒑 −𝟐𝝀𝝉 𝝀𝟐 𝑽𝒂𝒓_𝑲𝒍𝒆𝒊𝒏 − 𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 Τ𝒏 Τ 𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 𝒏 𝑽𝒂𝒓_𝑺𝑨𝑺 − 𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 Τ𝒏 Τ 𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 𝒏 ，

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シミュレーション条件

 シミュレーション回数100,000  境界時間𝝉 = 𝟐年

 2年生存率0.9，0.7，0.5，0.3，0.1の指数分布  被験者数30，50，100例

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シミュレーション結果（被験者数30例の場合） 2年生存率 𝝉までの期待イベント数 𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 /𝒏 𝑽𝒂𝒓_𝑲𝒍𝒆𝒊𝒏の変化率 𝑽𝒂𝒓_𝑺𝑨𝑺の変化率 0.9 ₃ 0.004127 _-0.047423(0.002316) [4319] 0.625805(0.002877) [18628] 0.7 ₉ 0.011167 _-0.036021_{(0.001002) [ 3]} _0.090282_{(0.001061) [ 34]} 0.5 ₁₅ 0.015778 _-0.034887_{(0.000580) [ 0]} _0.035939_{(0.000610) [ 0]} 0.3 ₂₁ 0.017257 _-0.034298_{(0.000408) [ 0]} _0.015037_{(0.000435) [ 0]} 0.1 ₂₇ 0.013316 _-0.033068(0.000639) [ 0] 0.004680(0.000670) [ 0]  Mean (SE) [計算不可回数]（𝑉𝑎𝑟_𝐾𝑙𝑒𝑖𝑛はイベント0， 𝑉𝑎𝑟_𝑆𝐴𝑆は0及び1の回数）

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シミュレーション結果（被験者数50例の場合） 2年生存率 𝝉までの期待イベント数 𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 /𝒏 𝑽𝒂𝒓_𝑲𝒍𝒆𝒊𝒏の変化率 𝑽𝒂𝒓_𝑺𝑨𝑺の変化率 0.9 ₅ 0.002530 _-0.026240(0.001720) [501] 0.268747(0.001870) [3456] 0.7 ₁₅ 0.006700 _-0.022728_{(0.000783) [ 0]} _0.048542_{(0.000810) [ 0]} 0.5 ₂₅ 0.009467 _-0.021683_{(0.000449) [ 0]} _0.019680_{(0.000462) [ 0]} 0.3 ₃₅ 0.010354 _-0.020878_{(0.000311) [ 0]} _0.008282_{(0.000323) [ 0]} 0.1 ₄₅ 0.007989 _-0.019464(0.000496) [ 0] 0.003021(0.000510) [ 0]  Mean (SE) [計算不可回数]（𝑉𝑎𝑟_𝐾𝑙𝑒𝑖𝑛はイベント0， 𝑉𝑎𝑟_𝑆𝐴𝑆は0及び1の回数）

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シミュレーション結果（被験者数100例の場合） 2年生存率 𝝉までの期待イベント数 𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 /𝒏 𝑽𝒂𝒓_𝑲𝒍𝒆𝒊𝒏の変化率 𝑽𝒂𝒓_𝑺𝑨𝑺の変化率 0.9 ₁₀ 0.001265 _-0.013414(0.001210) [3] 0.099393(0.001263) [26] 0.7 ₃₀ 0.003350 _-0.011406_{(0.000556) [0]} _0.022994_{(0.000566) [0]} 0.5 ₅₀ 0.004733 _-0.010854_{(0.000317) [0]} _0.009474_{(0.000321) [0]} 0.3 ₇₀ 0.005177 _-0.010532_{(0.000218) [0]} _0.003894_{(0.000222) [0]} 0.1 ₉₀ 0.003995 _-0.009718(0.000353) [0] 0.001458(0.000358) [0]  Mean (SE) [計算不可回数]（𝑉𝑎𝑟_𝐾𝑙𝑒𝑖𝑛はイベント0， 𝑉𝑎𝑟_𝑆𝐴𝑆は0及び1の回数）

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考察

 𝑽𝒂𝒓_𝑲𝒍𝒆𝒊𝒏は，𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 /𝒏より小さくなる傾向  𝑽𝒂𝒓_𝑺𝑨𝑺は，

イベント数が少ない場合，𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 /𝒏より大きくなり，イベント数が多い場合，𝐕𝐚𝐫 𝑿_𝒊 𝝉 /𝒏に近くなる傾向

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分散まとめ

 Klein (2003)，Collett (2015)，Rのsurvfit関数では， 𝑽𝒂𝒓_𝑲𝒍𝒆𝒊𝒏が示されている  SASは，Kaplan (1958)及びLee (1992)を参考に 𝑽𝒂𝒓_𝑺𝑨𝑺の式を用いている  どちらの分散式を用いるべきかのコンセンサスは得られていない  本報告書では，RMSTの推定量に対する分散式として 𝑽𝒂𝒓_𝑲𝒍𝒆𝒊𝒏を用いている

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まとめ  RMST  定義：境界時間𝝉内でのイベント発現までの時間に対する平均値  境界時間𝝉内における生存関数の曲線下面積  Kaplan-Meier法による生存関数を積分し，推定  lifetestプロシジャ timelimオプションを用いて計算可能 プログラミング時の留意点  以下のSASプログラムを報告書に記載 𝝉より後のイベントを打ち切りに変換

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参考文献

 Royston P, Parmar MKB. Restricted mean survival time: an alternative to the hazard ratio for the design and analysis of randomized trials with a time-to-event outcome. BMC Med

ical Research Methodology 2013; 13:152.

 Klein JP, Moeschberger ML. Surival Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data second edition. Springer-Verlag: New York: 2003.

 Collett D. Modelling survival data in medical reseach, third edition. CRC Press: 2015.

 Kaplan EL, Meier P. Nonparametric Estimation From Incomplete Observations. Journal of the American

Statistical Association. 1958: 53(282): 457-481.

 Lee ET, Wang JW. Statistical Methods for Survival Data Analysis. Second edition. John Wiley & Sons: New York: 1992.