Title
膜脂質情報変換酵素ホスホリパーゼDの細胞増殖・生存シ
グナルの制御機構解明( はしがき )
Author(s)
坂野, 喜子
Report No.
平成14年度-平成15年度年度科学研究費補助金 (基盤研究
(C)(2) 課題番号14580646) 研究成果報告書
Issue Date
2003
Type
研究報告書
Version
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12099/710
※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。ホスホリパーゼD(PLD)は､産生するホスファチジン酸(臥)を介してさま ざまな情報伝達系と活発にクロストークし､重要な情報変換酵素であること が近年明らかにされてきた｡高等動物mには2種類のアイソザイム (ml,2)があり､各種アゴニスト刺激により異なる機構で活性化され､低分
子Gタンパク質､PE.Cやチロシンキナーゼが関与することを明らかにした｡
また､PLDの細胞機能(分泌などの迅速応答ならびに長期応答の増殖､分 化･アポトーシスなど)における関与について検討を行い､肝再生のS期 や肝がん細胞および腎がん組織の核にml,2の高活性が認められた｡また､ m2遺伝子SNP解析によりTbだ汀γIle多型が大腸がんで高いことが見いだ され､PLDが増殖やがん化に関与することを示唆した｡一方､神経細胞(PC12 細胞)の酸化ストレス(H202)の初期応答として著しいPLDの活性化が起こり､ EGRのチロシンリン酸化やERKが関与することを示唆した｡また､m の活性上昇がアポトーシス誘導を抑制することが示されており､SuⅣivalシグナリングにおける血刀の役割を明らかにするために､PLDl,2の過剰発現
細胞を用いて検討した｡スフィンゴシン1-リン酸(SIP)の受容体SIP‡過剰 発現CHO細胞にPLDlおよびPLD2を過剰発現し､増殖(SIRIGF)刺激 によるPLD､AktおよびERKの活性化を検討したところ､PLD過剰発現に よりAktとERKの活性化が増強され､これらの活性化はl-butanolにより阻 害された｡両ERKの活性化はRasDNにより阻害されるが､Aktの活性化は 影響されなかった｡また､IGF刺激によるAktの活性化はPLDl,2過剰発現 によって影響されないことから､PLDの関与はRasに関係しており､受容 体により異なることが示された｡一方､CHO細胞をアクチノマイシンD (AchD)処理するとアポトーシスが誘導されるが､PLDl,2過剰発現により抑制されることを見いだした｡AcbPによるアポトーシスシグナルには､カス
バーゼ依存的なPKC6の分解が関与し､m-Dl,2め過剰発現によりPKC6の分解が抑制された｡また､PLDi,2導入によりAchDによるAkt,ERKやp70S6K
の活性化が増強された｡以上の結果から､ml,2は増殖･生存シグナルのおいて酸化ストレスにおけるm2の活性化が､PYE2･Srcの活性化に関
与し､これらの活性化を介して生存シグナルのAktの活性化に関与すること を初めて示唆した｡以上の結果からPLDは細胞増殖･生存シグナルの活性 化に重要な役割を演ずることを明らかにすることができた｡
