慢性気道疾患患者の咯痰中の　elastolytic　activity　と　inhibitor

原 著

〔素話繕32第蟻、獅〕

慢性気道疾患患者の風疾中のelastolytic activityとinhibitor

東京女子医科大学 第一内科学教室（主任：滝沢敬夫教授） ク ドウ ユ ミ コ

ェ 藤 由 美 子

（受付 平成2年10月16日）

Elastolytic Activity and豆nhibitors in Sputum from Chronic Respiratory Diseases

Yumiko KUDO

Department of Medicine I（Director：Prof． Takao TAKIZAWA）

Tokyo Women’s Medical College

The purpose of this study was to investigate clinically protease−antiprotease imbalance ih chronic respiratory diseases． Using supernatant of sputum from patients with bronchial asthma（BA）， chronic

bronchitis（CB）or diffuse panbronchiolitis（DPB），Imeasured elastolytic activity，and concentration of

albumin，α・1−proteinase inhibitor（αIPI）andα一2−macroglobulin（α2MG）．

In sputum from patients with CB or DPB， high elastolytic activity was detected， whereas no

activity was detected in BA． Major part of this elastoiytic activity was due to serine protease originated from．leukocytes with the results of inhibition tests． In BA， neitherα1PI norα2MG was detected．．

Concentration ofα1PI andα2MG was high in CB and DPB． Elastolytic activity was increased in

patients with acutely exacerbated CB or DPB． Elastolytic activity was significantly larger in sputum from patients with凸θ％40吻。πα∫αθ剛8助osαinfection of airways than that of飾6窺ψ雇1％sゴ頑κ6〃gαθ．

Changes of elastolytic activity and concentrations of albumin and inhibitors reflected the clinical

course well．

These results suggest that protease−antiprotease imbalance may participate in the pathogenesis of chronic respiratory diseases．

緒 言 従来，プロテアーゼ・アンチプロテアーゼイン バランスは，肺気腫との関連において論議されて きたがn，近年では呼吸器感染症の場においても 注目されつつある．Stockleyらは，膿防砂の中に はエラスターゼ活性が存在するととを報告してお り2），またHillらは，臨床的に感染の徴候が．なく安 定している気管支拡張症患者においても，その膿 性疾ではエラスターゼ活性を認め，粘性疾では活 性が認められないこと，さらに膿性疾を喀出する 患者を抗生物質で治療すると活性が消失したこと を報告し，明らかな感染の徴候がなくても疾が膿 性にならないように保つことの重要性を指摘して いる3）．このように，感染時における喀疾中のエラ スターゼ活性とそのインヒビターが重要視されて きている．しかし，喀疾中のエラスターゼ，イン ヒビターと疾のレオロジー，起炎菌，臨床像との 関係等，まだ十分には解明されておらず，不明点 が多い．今回，呼吸器疾患患者の喀船中のelas− tolytic activityとインヒビター濃度を測定し，疾 患や菌種との関連および，臨床経過による変化等 について検討を行なった． 対 象 対象患者は，東京女子医科大学付属病院呼吸器 内科に通院中および入院中の喀疾を喀出している 呼吸器疾患患者で，気管支喘息患者（bronchial asthma；BA）19例，慢性気管支炎患者（chronic bronchitis；CB）18例，びまん性汎細気管支炎患

表1 患者背景

Diagnosis Number Age＊ ％VC＊ FEV1％＊

Bronchial ast㎞a 19_{iM7， F12） i±2．7）}59．1 _i±6．3）1⑪4．2 i±3．2）63．0

Chronic bronchitis 18 iM9， F 9） 59．0 i±3．7） 82．1 i±4．2） 57．8 i±4、0） Diffuse @ panbronchiohtis 11 iM8， F 3） 56．8 i±4．5） 67．3 i±6．6） 52．8 i±3，5） Lung cancer 4 iM3， F 1） 69．3 i±3．8） 83．3 i±12，2） 75．5 i±6．3） Hypersensitivity @ pneumonitis 1 iMO， F1） 67 84 65 Relapsing @ polychondritis 1 iM1， FO） 31 49 33 ＊mean（±SE，） 者（diffuse panbronchiolitis；DPB）11例，肺癌 患者（lung cancer；LC）4例，過敏性肺臓＝炎 （hypersensitivity pneumonitis；HP）1例，再 発性多発性軟骨炎（relapsing polychondritis； RPC）1例，計54例である．年齢および肺機能検 査の結果を表1に示した． 方 法 1．喀疲上清のelastolytic activityと抑制試験 得られた喀疾を4℃，50，000gで90分間超遠心 し，その上清0．1mlを用いて， elastolytic activity をsuccinyl−trialanine一ρ一nitroanilide（STANA） 分解法により測定した（図1）．またelastolytic activityが高値を示した喀疾について，5mMの diisopropyl・Huorophosphate（DFP）あるいは10 mMのethylenediamine tetraacetate（EDTA） を添加して，抑制試験を行なった． 2．喀疾上清のアルブミン，α、PI，α2MG濃度 一元放射状免疫拡散法の原理により，ヘキスト 社のNORパルチゲンプレート⑪（Behringwer− ke， Marburg， Federal Republic of Germany）

を用いて測定した． 3．喀療のレオロジー

降伏値（yield value）は， BarnettとDulfanoの 方法4）を用いて，曳糸性（spinnability）は長岡・山 中が考案作製した機器5）により測定し，線毛輸送 速度（portability）はカエルの白蓋粘膜を用いて Kingの方法6）により測定した． 4．Elastase・α1 PI complexの測定 sample（measurement） Ojmεsample O．9㎡50mM Tris・HCI pH7．5 20μ2 50mM Suc−Ala3−NA

↓・一

1．Om210％trichloracetic acid sample（c・ntr。1） 0．1m2 sample O．9m250mM Tri5−HαpH7．5 ↓・・c諏 1，0m2 10％trichloracetic acid 20μ450mM Suc−A13−NA 3000rpm．10min． L5m2 supernatant ↓ 0、2m20．1％NaNO2 added ↓・・・・・・・・・…m…a…e O．2m20．5％NH40SO2 NH2 added ↓・・i・・・・…m・・m…a…e O．2m20．1％naphthylethylenediamine added ↓1・・i・・・・・・・…m…a…e ロこ

（A550 n出or A550 nm−650 nm） 図1 Elastolytic activityの測定法 Merck社製kitを用い，喀町上清中の好中球エ ラス二一ゼとα、PIの複合体を免疫学的に測定し た7）． 5．喀療中の過酸化脂質の測定 喀疾上清中の過酸化脂質を八木法8）により測定 した． 6．有意差検定の方法 2野間の検定にはStudent t−testを行ない，3 群間の検定には分散分析およびScheffeテストに よる多重比較を行なった． 結 果 1．Elastolytic activity（図2） BAではほとんど検出できなかった（平均0．44 nmol NA released／hr per O．1ml）のに対して， CBとDPBではi著明に上昇しており（各々11．6， 14．7nmol NA released／hr per O．1ml），． BAとの 間に有意差を認めた．しかし，CBとDPB両者間 には有意差は認められなかった． 2．アルブミン濃度（図3） CBとDPB， BA間に有意差なく，各々18．1， 17．5，11．3mg／mlであった． 3．インヒビターの濃度（図4） BAではαIPIが2検体で検出された以外には， α、PI，偽MGとも．ﾉ検出されなかった．一方， CB

「一一一Pく0，DO5一 ↓ 「N．S．「 。64．4 「P〈0．005「 50．0 ： 40．0 三 6 6 き30．0 薯 ξ§

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BA：Bronchial asthma， CB：Chronic bronchitis，

DPB：Diffuse panbronch量olitis， LC：Lung cancer， HP：Hypersensitivity pneumonitis， RPC：Relapsing polychondritis， 「一一一N・S・一一「 「N・S・rrN・S，「

驚風’7・・・… 0

50，0 40．0 30．0 ξ 毛20。0 10．0 0．0 ● ●● ●● ● ∴ ≡ o ● 二 ■ ： 二 ● ●●mean『隅mean 一・塵 17，5 ●

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ロ ．闘．3 ●

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_{● i} 暫 ； 1 ．’ … ● 三 ： よ ● o ● とDPBではいずれも高値を示した（各々α、 PIは 35．6，70．Omg／dl，α2MGは2．3，2．6mg／ln1）．し

かし，CBとDPB三間には有意差は認められな

かった． 4．寛解期と増悪期のelastolytic activity（図 5）

CBとDPB，感染を合併したLC例において感

染の増悪期には寛解期に比べて，elastolytic・ activityは有意に上昇を示した．しかし，寛解期に おいてもなおactivityの高い症例もあった． 5．疾の性状とelastolytic activity（図6） 膿性疾（purulent；P）では，ぼらつきが大き かったものの粘膿性疾（mucopurulent；MP）や 粘性疾（mucous；M）に比し，多くの症例で高 値を示した． 6．菌種とelasto蓋ytic activity（図7） 緑膿菌（Ps． aer．）が検出された疾では，インフ ルエンザ菌（H，inf．）の検出された疾に比べ，有 ．瓢よ 100．0 90．0 80．0 70．0‘ 60．0 50．0 40．0 30．0． 20．0 10．0 ● BA （n＝26） （n＝28＞ （n＝37） （n＝7） CB DPB LC． HP RPC （n＝2） （n＝3） 図3 アルブミン濃度 「一一一N・S・一一一「 ●356 ●●344 ■283 ● ・319 ・283 。23ア ・109 ・α1AT 。α2MG 「一一一N・S・一 。 ロ 『 迦． ・ ● ● o 8 ・ o ・ ．mean。 ： 35．6 （n＝24）（n＝26）

丁

三。，an ・ 2．3 噛 帯 轍 o ： ㎜’ む_{馨 『} 』 邑 撃 § うヨ ＿孟6 ＆ ： 8 α2MG mg／m2 8，0 7．0 6．0 5，0 4．0 3．0 2．0 1．0 0．O BA CB DPB （n＝26） （n＝28） （n＝37） 図4 インヒビターの濃度 α、AT：α、一Antitrypsin（α1−Proteinase inhibitor）， α2MG：α2・Macroglobulin． 0．0

50，0 ↓ 40．0 磐 「 ロ 〉δ ぢ9 ’忌ミ30．0 。’W ・曇里 言番 坊L

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・δ20，0 E 仁 1D，0 0，0 一P＜0・005一一一一164．42 ・DPB（丁」．） oCB （H，K．）

◎1購i

OCB （KN．） OLC十infecti㎝（S，S．）． DPB（N．1．） DPB（KK）

1

50，0 40．0 慧 「 o あ ユ L30．0 ミ 〉奮 彗怨 一二 Φ

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．gく20．0 茎z 2で 給∈ 石⊂ 10．0 「一一Pく0・05一「 ・64，4 ● ● ● ● ： 3 nean I8，8 ● ： ： 3 ● 3 mean ●7，1 ● o ● ● ● 遭 ■ ● ： o o stab「e exacerbation 図5 増悪期と寛解期におけるelastolytic activity の変化 0．O

Ps．aer， H、h｛， P∼cepaoia Sta曲・a田・ Str・P㎎um・ Serratia

げ コ （・罵21）（・＝14） （・＝2）（・＝2）（・＝4） （・司） 図7 同定された菌種とelastolytic activity Ps．aer．：Aε％40〃zo鋸αsσ6吻g勿。∫働 H．inf，：翫6〃zo− 1漉〃欝 げ履ガ％卯zzα6 Staph．aur．：S吻）済リノ∼06006鋸σ％紹総 Str．pneum．：S渉ゆ孟ooooo㍑s 勿θ㍑彫。η毎働 Serratia mars．：S￠㎜がごτ 窺αγC6SC￠多2S． 撃 ヨ 歪 ミ 診冨 ：｝器 ぢ』 吋2 ．∼∼く 茎z ￡石 措∈ 石⊂ ↓ 50．0 40．0 30．0 20．0 10，0 0，0 。64．4 ： ● ： 3 ： り … ” 鮒 のビうロ 蓼・5 璽 3 書 講 ● 8 ： ● mean 2．8

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● ， mean ゐ Q，5 う の ＄ δ Ω mm／mln 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 ● ㎝ 8 9 ▲ ▲ ● ● ム ● CB ▲ DPB O BA △ ● o P MP M （n＝65） （n置10） （n＝43） 疾の性状とelastolytic activity ：mUCOUS． 0 10 20 30 40 50

elastolytic activity nmol NA relea5ed／hr per O．Im4 図8 疾のportabilityとelastolytic activity 図6 P：purulent， MP：mucopurulent， M 意に高いelastolytic activityを示した． 7．疾のレオロジーとelastolytic activity（図 8∼10）

mr州20 3．0 当2・o 雪 墨 》 1．0 0．0 ま 。 《 o ●8．7 ●C8 ▲DPB OBA ● mm ご ．儀 ▲ ■ 0 ．10 20 30 ．40 50

elastolytic ac．tivity nmol NA released／hr per O，1m2 図9 疾のyield valueとelastolytic activity

28 26 24 22 20 18 16 室14 遷12 ・§1。

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_OBA

△． 0 10 20 30 40 50

ela5tolytic activity n mol NA released／hr per O． l m‘

図10 疲のspinnabilityとelastolytic activity Portabilityとelastolytic activityとの間には 明確な相関は．認められなかったが，yield valueと spinnabilityはelastolytic activityの高い疾では 低い傾向を認めた． 8．臨床経過とelastolytic activityおよびイン ヒビターの変化（図11，12） ．図11は60歳男性のCB例である．慢性的な咳と 疾，37∼38℃台の発熱があり，胸部X線写真上い わゆるdirty lungを呈し慢性腎不全を合併してい た．当初，抗生物質の内服によりCRPや血沈は改 善したものの，発熱や膿性疾は持続し，喀疾から は緑膿菌が検出され，elastolytic acti∀ityは高値 を示した．CRP 10．9mg／d1，血沈1時間値107mm とさら．に炎症所見が悪化するにつれ，elastolytic activityは上昇し，α1 PI，α2MGも上昇した．緑膿 ロ

齢

韮（1・） ミ3理。 む ヨア ミ36c 蚕，0．0 雀6σ．。 箋，。．。 §4。，。 ξ，。．。 鳶20．0 薯1。．。 薯・，・

Dec．1986 Jan．1987 Feb． Mar， Apr，． May

A日PCρ． o _0ドLXρo NFLX p． o 6．44．7 7100 10799 Fever 0，0 8900 63 10．9 780G 10ア 〔互藝ヨ ［＝亜コ D．1．．V O．1．V 5．4 1．3 20．．1 11．1 4700 119 79 150 120 ．albumin． Volume of sputum． αIAT α2MG mg／dゑ 面9．／m2 40．．0 30．0 20．0 10．0 0．0 8．．0 6．0 4，0 2．0 0，0 elastolytic ＝activity albumin αIAT α∼MG △ mg／四1ε 40，0 30、0 20，0 10，0 0．．0 図11CB患老の臨床経過

ねほロ ロ き ああ50，0 茎量 1書・曲 難 馨蓬30・o 葺20・・

No肱1987 Dg叡 Ja匹ig8巳F晦1987 Mar． Apr． J飢匪98ア 0じヒ Nov． Feb I989

②N．1．（DPB） ③H・N．（CB） 雲辮tl． a漁 elastoly恒o aα四1旬 α1A丁 α2MG ④H川．（CB） ⑤S．S．（LC÷hfe6廿㎝）

△

図12Elastolytic activityとインヒビターの変化 ぬぬ 6諮 50．O 40．o 30．0 20、O 田，昌 。．o 60 50 匿40

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no 十DFP no 十EDTA additio【 （5mM） addition （10mM） 図13Elastolytic actlvityの同定 菌に対して外来でセフスロジソの点摘静注を施行 したところ，CRP 1．3mg／dl，血沈1時間値79mm と炎症所見の改善，解熱，喀春心の減少を認め， 菌も検出されなくなった．この時にはelastolytic activityはほとんど0に近い程に低下，アルブミ ンやインヒビターも検出されなくなった．その後 セフスロジンの点摘中止と再開に伴って，同様の 経過を繰り返した．図12は経過中に数ポイントの 喀疾が得られた5症例であり，いずれもelas・ tolytic activityとインヒビター，アルブミンがほ ぼ同様の変化を示している．

9．DFPとEDTAによる抑制試験（図13，表

2） Elastolytic activityの高い喀疾において，セリ ンプロテアーゼのインヒビターであるDFPによ りelastolytic activityは著明に阻害され，メタロ ．プロテアーゼのインヒビターであるEDTA添加 では有意な変化は認められなかった． 10．Elastase一α、PI complex（図14） 肝疾患ともに広い範囲にわたって分布したが CB， DPB， BA間には有意差は認められなかった． 11。声声中の過酸化脂質（図15） BAではほとんど検出できなかったが， CBと DPBでは高値を示し，その平均値は正常人の血清 レベルよりも高かった． 考 察 生理的な気道手中では，エラスターゼとインヒ ビターとのバランスがとれているが，感染やその 増悪期のエラスターゼの絶対的あるいは相対的な 増加，またインヒビターの不活化や遺伝的な欠損 により，そのバランスが障害されると考えられて いる．気道内エラスターゼの由来は，内因性のも のと外因性のものとが考えられ，さらに内因性エ ラスターゼは白血球（好中球）由来のものと，ラ クロファージ由来のものとがある．外因性のもの としては緑膿菌9），またある種のブドウ球菌もセ リソプロテアーゼを分泌することが報告されてい る．今回の研究から，CBやDPBにおける感染に

表2 Elastolytic activityの同定

Bacteria No addition _{＋DFP（5mM） ＋EDTA（10mM）}

1 _{Ps． aeruginosa} 27．02 0 _43．81 2 〃 22．99 0．21 27．75 3 〃 39．93 0 _43．63 4 〃 56．54 0 _59．27 5 〃 42．43 L28 N．D． 6 〃 50．19 3．72 52．79 7 〃 13．54 0 N。D。 8 〃 7．37 0 8．17 9 Staph． aureus 38．16 2．99 N．D． 10 Str． pneumoniae 11．14 0 9．87 mean（±S．D．） 30．93（±17．06） 0．82（±1．40） iP＜0．005） 35．04（±20，25） @ （n．s．） μ9〃 2000 1500 蚕 含 8 § お1000 需 遠 竃 500 0 「一一一一騨N・S・一一一一一「 r一一N・S・一「一門N・S・一 ｝ 罧宕 一 ●mean ロ ロを リビ ロ 型 ； ； ： BA CB DPB LK RPC （n＝10）（n＝12）（n＝22）（n＝4）（n篇3） 図14各種疾患における喀疾中のElastase一αIPI com・ plex nmol／m2 ＄ 要 塞 ロ 畳 ニユ 一一N・S・一一「 ・25．22 （N二12） （N二6） （N星15） （N二D 図15 各種疾患における喀子中の過酸化脂質 よる増悪期の喀疾中には，血中からアルブミンと ともにインヒビターであるα、PIやα2MGが浸出 して高値を示しているにもかかわらず，高いelas− tolytic activityが検出され，プロテアーゼ・アン チプロテアーゼインバランスが存在していること が示された．好中球由来のエラスターゼはセリン プロテァーゼに属しDFPにより阻害され，マク ロファージや緑膿菌由来のものはメタロプロテ

アーゼに属しEDTAにより阻害される．喀疾中

のelastolytic activity lまDFPにて阻害されたこ とから，マクロファージや緑膿菌由来のメタロブ ☆テァーゼではなく，好中球由来のセリンプロテ アーゼに属することが示唆された． 起炎菌についてみると，緑膿菌の検出された疾 は，インフルエンザ菌の検出された疾に比べ， elastolytic activityが高く，より組織障害が強い ことが予想される．この理由．の詳細は不明である

が，緑膿菌由来のエラスターゼがα1PIのエラス ターゼ阻止活性を強力に不活化する10）などのこと が考えられる．一方，肺炎球菌による肺炎に際し 多数の好中球が肺胞に集まるが，肺胞構造に対す る障害は他の細菌種に比し少ないことが報告され ている．この細菌の細胞膜にはヒト好中球エラス ターゼに対するインヒビターが含まれていること が報告されており11），エラスターゼによる組織破 壊を防止していると考えられる．α、PIは血清由来 のインヒビターの代表的なものであり，好中球エ ラスターゼと1：1のモル比で複合体を形成し， その酸素活性を失活させるが，肺胞マクロファー ジや白血球が貧食時に放出するoxygen radical によってα、PIの活性中心であるメチオニン基が 酸化されると，酵素阻止活性が減少する12）．また，

過酸化脂質に関してはCBやDPBの郡司中で上

昇しており，気道において遊走して来た多数の好 中球からエラスターゼとともにスーパーオキサイ ドが遊離されて細胞膜や細胞内に傷害が起こり過 酸化脂質が多量に生成されたと考えられる．過酸 化脂質は健常人の一血清中で各種疾患時に上昇する と言われているが，喀書中で測定した報告はなく， 著者が初めて試みたものである． また，学制上清におけるelastase・αIPI com− plexについては各疾患ともにばらつきが多く，疾 患による一定傾向は認められなかった．喀疾上清 におけるelastase一α、 PI complexの報告はない が，血液中のelastase一αI PI complexについては， 炎症のパラメーターであることが示唆されてお り，敗血症ではその発症時から血漿中のelastase・ αIPI complexが著明に上昇することが報告され ている13＞．また気管支肺胞洗浄液中ではエラス ターゼと結合しているα1PIは1％未満にすぎな いが正常血漿中（約0．006％）に比べて著明に高く， 喫煙者では非学国者に比べて高値であることが報 告されている14）．エラスターゼ活性が高くインヒ

ビター濃度も高値を示したCBやDPBでは

elastase・α1 PI complexも高値を示すと予想され

たにもかかわらず，BAと有意差が認められな

かった理由としてはα、PIの活性中心にあるメオ チニン残基が酸化されて好中球エラスタ一覧との 結合能力を失ったか，あるいはα1PIが分解され てしまった場合が考えられる．BAではこのよう な感染症における脂質の過酸化とは異なった機序 による病態が考えられる． 今回の検討によれぽ，細菌感染を主たる病態と

するCBやDPBに比べ， BAではelastolytic

activityやインヒビターが検出されないにもかか わらず，アルブミンは同程度に上昇していた．ア ルブミンは，炎症に際して血中から浸出してくる と考えられているが，ferretの気管を用いた実験 や15），犬の剥離気管支上皮を用いた報告16）によれ ば，気道上皮におけるアルブミンのactive trans− portの可能性が示唆されている．ヒトにおいても 気道上皮のアルブミンのactive transportが証明 されればこのデータを裏づけるひとつの根拠にな るのではないかと思われる．アルブミンが高値を 示すことは，疾のレオロジーにも変化を与え，喀 出しにくくする可能性がある． 一方，レオ’ロジーとの関係では，elastolytic activityの高い疾にはportabilityの高い疾はな く，yield valueやspinnabili琢は低い傾向があり 弾性が低く喀出しにくい疾であることが示唆され た． 好中球エラスターゼは線毛上皮を障害し，線毛 周波数をin vitroで抑制すること17），また肺機能 との関係では，常に膿性疾を喀出している気管支 拡張症患者では粘性あるいは粘膿性疾を喀出して いる患者に比べ，有意にRV／TLCが上昇してお り，エラスターゼと閉塞性障害との関連が示唆さ れている18）． 以上のように，基礎に慢性呼吸器疾患をもつ患 者が急性増悪を繰り返しながら，さらに悪化して いく背景には，プロテアーゼ・アンチプロテアー ゼインバランスが存在し，悪循環を形成している と考えられる．今後，この観点からの治療が望ま れるところである． 結 論 慢性呼吸器疾患患者の喀疾を検体として，エラ スターゼ活性とインヒビター（α、PI，α2MG），ア ルブミン，喀疾のレオロジー的検索（yield value， spinnability， portability）およびelastase一α、 PI

comlex，過酸化脂質，等について検討した．その 結果，感染増悪期には喀疾中のエラスターゼ活性 とインヒビターρ．パラソスが崩．れ，レオロジー的 には弾性が低く粘液輸送系に対し悪影響を及ぼ． し，脂質の過酸化が増大することを確認した．ま

た，BAにおいてはCBやDPBと比較して，上記

各データの動き．に相違点があり，病態形成．上の特 徴が示陵された． 稿を終わるにあたり，御．校閲賜りました．滝沢敬夫教 授に深謝致します．また本研究に御助言下さいました 川上雅彦助教授と近藤光子先生に心より感謝致しま す． なお，本論文の要旨の一部は第28回日本胸部疾患学 会総．会（1988年4月）において発表した． 文 献

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