パージェタ 2.6.1 緒言 Page
1
パージェタ点滴静注
420 mg/14 mL
（ペルツズマブ（遺伝子組換え））
［
HER2陽性手術不能又は再発乳癌］
第
2部 （モジュール2）：CTD の概要（サマリー）
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.1 緒言
中外製薬株式会社
パージェタ 2.6.1 緒言 Page
2
略語一覧略語 英語名 和名
ADCC Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
抗体依存性細胞障害 EGF Epidermal growth factor 上皮増殖因子 EGFR Epidermal growth factor receptor 上皮増殖因子受容体 HER2 Human epidermal growth factor receptor
type 2
ヒト上皮増殖因子受容体2型 HER3 Human epidermal growth factor receptor
type 3
ヒト上皮増殖因子受容体3型 HER4 Human epidermal growth factor receptor
type 4
ヒト上皮増殖因子受容体4型 HRG Heregulin ヘレグリン
MAPK Mitogen-activated protein kinase マイトジェン活性化プロテインキナ ーゼ
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase ホスファチジルイノシトール-3 キナ ーゼ
パージェタ 2.6.1 緒言 Page
3
目次
頁 2.6.1 緒言 ... 4 2.6.1.1 ペルツズマブの構造 ... 4 2.6.1.2 ペルツズマブの薬理学的特性 ... 4 2.6.1.3 医薬品製造販売承認申請の概要 ... 4 2.6.1.4 参考文献 ... 4パージェタ 2.6.1 緒言 Page
4
2.6.1 緒言
2.6.1.1
ペルツズマブの構造
ペルツズマブはヒト化モノクローナル IgG1抗体であり，アミノ酸214残基の L 鎖2分子及び アミノ酸449残基の H 鎖2分子からなる。本抗体はジスルフィド(S-S) で分子間結合しており， その分子量は約148,000である（2.3.S.1）。2.6.1.2
ペルツズマブの薬理学的特性
(1) HER2シグナル伝達及び乳癌との関係HER ファミリーは EGFR（epidermal growth factor receptor，HER1），HER2，HER3及び HER4の4種類の受容体が知られており，HER2は HER2同士で HER2/HER2ホモダイマーを形成 するだけではなく，HER1のリガンドである EGF（epidermal growth factor）の刺激により HER2/EGFR ヘテロダイマーを，HER3のリガンドである HRG（heregulin）の刺激により HER2/HER3ヘテロダイマーを，それぞれ形成することが知られている1)。これら HER ファミ リー間で形成されたホモ及びヘテロダイマーは細胞増殖や生存シグナルに重要な役割を果たし ており，乳癌腫瘍では25%に HER2の過剰発現が確認されている1)。HER2の過剰発現は癌の進 行及び予後不良と関連することが明らかとなっており，現在 HER2を標的としたヒト化モノク ローナル抗体であるトラスツズマブは乳癌及び胃癌治療薬として広く使用されている。 (2) ペルツズマブの作用機序及び腫瘍増殖抑制効果 ペルツズマブは，トラスツズマブと同様に HER2の細胞外領域に結合するヒト化モノクロー ナル抗体である。しかし，両抗体が認識するエピトープ部位は異なり，トラスツズマブが膜近 接部位のドメインIV に結合するのに対し2)，ペルツズマブはHER2ダイマー形成に必須な領域 であるドメインII に結合する3)。 ペルツズマブはリガンド依存的なダイマー形成を阻害することにより，HER2/HER3のヘテ ロダイマー形成，及びその下流に位置するPI3K-Akt 及び MAPK の活性化を阻害する。 HER2低発現ヒト乳癌株 MCF7又は高発現ヒト乳癌株 SK-BR-3を用いた in vitro 試験において， このリガンド依存的な HER2シグナルに対する阻害作用は，トラスツズマブにはなくペルツズ マブに特有な薬理学的特性であることが明らかとなった。また，ペルツズマブはこの阻害作用 に 加 え て，HER2高発現ヒト乳癌株 KPL-4においてトラスツズマブと同様に強い ADCC （antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ） 活 性 を 示 し た 。 HER2 高 発 現 ヒ ト 乳 癌 株 BT474JB 移植モデルを用いた in vivo 試験において，ペルツズマブは単独投与で腫瘍増殖をほ ぼ完全に抑制し，HER2高発現ヒト乳癌株 KPL-4同所性移植モデルではペルツズマブ/トラスツ ズマブの併用により腫瘍の縮小を含む強い腫瘍増殖抑制効果の増強が認められた。また，ペル ツズマブは，トラスツズマブ抵抗性株Founder 2-134R 移植モデルに対しても効果を示した。
2.6.1.3
医薬品製造販売承認申請の概要
本申請で予定している効能・効果及び用法・用量については2.2を参照。2.6.1.4
参考文献
1) Slichenmyer WJ, Fry DW. Anticancer therapy targeting the erbB family of receptor tyrosine kinases. Semin Oncol 2001;28 Suppl 16:67-79.
2) Cho HS, Mason K, Ramyar KX, Stanley AM, Gabelli SB, Denney DW Jr, et al. Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature 2003;421:756-60. 3) Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, Leahy DJ, de Vos AM, Sliwkowski MX. Insights into ErbB
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
1
パージェタ点滴静注
420 mg/14 mL
（ペルツズマブ（遺伝子組換え））
［
HER2陽性手術不能又は再発乳癌］
第
2部 （モジュール2）：CTD の概要（サマリー）
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.2 薬理試験の概要文
中外製薬株式会社
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
2
略語一覧略語 英語名 和名
ADCC Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
抗体依存性細胞障害 EGF Epidermal growth factor 上皮増殖因子 EGFR Epidermal growth factor receptor 上皮増殖因子受容体 ErbB2 Erythroblastic leukemia viral oncogene
homolog 2
赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子 ホモログ2（上皮増殖因子受容体2 型と相同受容体）
GSK-3 Glycogen synthase kinase 3 グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 HER2 Human epidermal growth factor receptor
type 2
ヒト上皮増殖因子受容体2型 HER3 Human epidermal growth factor receptor
type 3 ヒト上皮増殖因子受容体3型 HRG Heregulin ヘレグリン IP intraperitoneal 腹腔内 IV intravenous 静脈内 Kd Dissociation constant 解離定数
MAPK Mitogen-activated protein kinase マイトジェン活性化プロテインキ ナーゼ
NSCLC Non-small-cell lung cancer 非小細胞肺癌 PBMC Peripheral blood mononuclear cells 末梢血単核球
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase ホスファチジルイノシトール-3 キ ナーゼ
PO per os 経口
rHRG Recombinant heregulin リコンビナントヘレグリン SDS-PAGE Sodium dodecyl sulfate - polyacrylamide
gel electrophoresis
SDS-ポリアクリルアミドゲル電気 泳動
TG Tumor growth rate 腫瘍増殖率
TGF-α Transforming growth factor-α トランスフォーミング増殖因子-ア ルファ
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
3
目次
頁 2.6.2 薬理試験の概要文 ... 4 2.6.2.1 まとめ ... 4 2.6.2.2 効力を裏付ける試験 ... 5 2.6.2.2.1 In vitro 試験 ... 5 2.6.2.2.1.1 HER2 に対する結合親和性 ... 5 2.6.2.2.1.2 リガンド依存性HER2/HER3 ダイマー形成に対する阻害作用 ... 6 2.6.2.2.1.3 リガンド依存性シグナルに対する阻害作用 ... 6 2.6.2.2.1.4 細胞増殖抑制作用 ... 8 2.6.2.2.1.5 ADCC 活性 ... 9 2.6.2.2.2 In vivo 試験 ... 102.6.2.2.2.1 HER2 高発現及び HER2 低発現癌細胞株 xenograft モデルに対する腫瘍 増殖抑制効果 ... 10 2.6.2.2.2.2 トラスツズマブ抵抗性株及びヒト癌患者由来癌組織，並びにヒト癌細 胞株xenograft モデルに対する腫瘍増殖抑制効果 ... 14 2.6.2.3 副次的薬理試験 ... 16 2.6.2.4 安全性薬理試験 ... 16 2.6.2.5 薬力学的薬物相互作用試験 ... 16 2.6.2.5.1 トラスツズマブ又はタキサン系薬剤パクリタキセルとの併用効果 ... 16 2.6.2.5.2 パクリタキセル以外の化学療法剤との併用効果 ... 19 2.6.2.6 考察及び結論 ... 27 2.6.2.7 参考文献 ... 27
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
4
2.6.2 薬理試験の概要文
2.6.2.1
まとめ
ペルツズマブ及びトラスツズマブはともにHER2（human epidermal growth factor receptor type 2）を認識する抗体である。しかし両抗体のエピトープは異なり，ペルツズマブがリガンド刺 激による HER2のダイマー形成に必須な HER2細胞外領域のドメイン II に結合するのに対し1)， トラスツズマブは膜近接部位のドメインIV に結合する2)。
ペルツズマブの薬理学的特性，効力及びトラスツズマブとの違いを明らかにするために，in vitro 試 験 で は ， HER3 の リ ガ ン ド で あ る ヘ レ グ リ ン （ HRG ： heregulin ） 刺 激 に よ る
HER2/HER3ダイマー形成に対する作用，HRG 依存性の HER2シグナルに対する作用，細胞増 殖抑制作用，及び抗体依存性細胞障害（ADCC：antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity） 活性等について精査した。In vivo 試験では，ペルツズマブの効力を明らかにするために，各 種ヒト癌細胞株移植モデルを用いて本薬単独投与時の腫瘍増殖抑制効果，トラスツズマブ， パクリタキセル又は各種化学療法剤との併用効果を評価した。 ●In vitro 試験 (1) HER2に対する結合親和性 スキャチャードプロット法でペルツズマブのヒト及びサル HER2/ErbB2に対する親和性を調 べたところ，ヒト及びサルに対するペルツズマブのKd 値はそれぞれ0.80及び0.53 nmol/L であ り，同等であった。 (2) リガンド依存性 HER2/HER3ダイマー形成に対する阻害作用 HER2低発現ヒト乳癌株 MCF7及び HER2高発現ヒト乳癌株 SK-BR-3において，ペルツズマ ブ100 nmol/L は両細胞で HRG 刺激による HER2/HER3ダイマー形成を阻害した。一方，トラ スツズマブにはHER2/HER3ダイマー形成阻害作用はみられなかった。 (3) リガンド依存性シグナルに対する阻害作用 MCF7細胞を用いて HRG 刺激による HER2のリン酸化，その下流シグナルの PI3K-Akt 及び MAPK 経路に対する作用を調べたところ，ペルツズマブ100又は200 nmol/L は HER2のリン酸 化，Akt 及び MAPK 両キナーゼの活性化を阻害した。一方，トラスツズマブにはいずれの阻 害作用もみられなかった。 (4) 細胞増殖抑制作用 ヒト乳癌株 MCF7，MDA-MB-134，T-47D 及び ZR-75-1を用いて細胞増殖抑制作用を調べた ところ，ペルツズマブ300 nmol/L は HRG 刺激による細胞増殖を抑制した。 (5) ADCC 活性
エフェクター細胞としてヒト末梢血単核球（PBMC: peripheral blood mononuclear cells），標 的細胞としてHER2高発現ヒト乳癌株 KPL-4を用いて ADCC 活性を調べたところ，ペルツズマ ブは，トラスツズマブと同様に強いADCC 活性を示した。
●In vivo 試験
(1) HER2高発現及び HER2低発現癌細胞株 xenograft モデルに対する腫瘍増殖抑制効果
HER2高発現（HER2(3+)*）のヒト乳癌株 BT474JB 及び非小細胞肺癌（NSCLC：non-small-cell lung cancer）株 Calu-3，又は HER2低発現（HER2(1+)*）の乳癌患者由来組織 MAXF449及 びNSCLC 株 NCI-H522 xenograft マウスにペルツズマブを単独投与したところ，これらの株の
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
5
腫瘍増殖はほぼ完全に抑制された。 *免疫組織化学染色法で評価。 (2) トラスツズマブ抵抗性株及びヒト癌患者由来癌組織，並びにヒト癌細胞株 xenograft モデ ルに対する腫瘍増殖抑制効果 トラスツズマブ抵抗性株Founder 2-134R 及び MAXF449を含む28種類のヒト癌患者由来癌組 織移植マウスにペルツズマブを単独投与したところ，Founder 2-134R 及び MAXF449含む6種類 に腫瘍増殖抑制効果が認められた。ヒト乳癌株 MDA-MB-175をマウスの生殖腺脂肪体に移植 したマウスにペルツズマブを単独投与した結果，対照群の腫瘍重量は増加したのに対しペル ツズマブ単独投与群では腫瘍重量の増加は認められなかった。 ●安全性薬理試験 ペルツズマブの安全性薬理試験は，カニクイザルを用いたペルツズマブの反復投与毒性試 験の一部として実施した。中枢神経系，心血管系，及び呼吸器系に対する作用を検討したと ころ，ペルツズマブにこれらのパラメータに対する影響は認められなかった（2.6.6.3参照）。 ●薬力学的薬物相互作用試験 (1) トラスツズマブ又はタキサン系薬剤パクリタキセルとの併用効果HER2高発現ヒト乳癌株 KPL-4及び NSCLC 株 Calu-3 xenograft マウスにペルツズマブ/トラス ツズマブを併用投与したところ，腫瘍の縮小を伴う強い腫瘍増殖抑制効果の増強が認められ た。また，Calu-3 xenograft マウスでは，ペルツズマブ/パクリタキセルの併用投与で腫瘍増殖 抑制効果の増強傾向が観察された。 (2) パクリタキセル以外の化学療法剤との併用効果 ヒト NSCLC 株 QG-56，Calu-3，卵巣癌株 IGROV-1，及びヒト卵巣癌患者由来癌組織 OVXF550の4種類の xenograft マウスを用いてペルツズマブ/ゲムシタビンの併用効果を調べた ところ，腫瘍増殖抑制効果の増強傾向がみられた。ヒト乳癌患者由来癌組織 MAXF583， MAXF574，及びヒト大腸癌患者由来癌組織 CXF264の3種類の xenograft マウスを用いてペルツ ズマブ/カペシタビンの併用効果を調べたところ，CXF264を除く2種類に腫瘍増殖抑制効果の 増強又は増強傾向がみられた。ヒト NSCLC 株 Calu-3 xenograft マウスでペルツズマブ/シスプ ラチン，ペルツズマブ/エルロチニブ又はペルツズマブ/イリノテカンの併用効果を調べたとこ ろ，すべての併用で腫瘍増殖抑制効果の増強傾向が観察された。
2.6.2.2
効力を裏付ける試験
2.6.2.2.1
In vitro 試験
2.6.2.2.1.1 HER2に対する結合親和性
資料番号4.2.1.1-1 スキャチャードプロット法でヒト及びサル HER2/ErbB2に対するペルツズマブの親和性を調 べたところ，ヒト及びサルに対するペルツズマブのKd 値はそれぞれ0.80及び0.53 nmol/L であ った（表 2.6.2.2.1.1-1）。これらのことから，本薬はヒト及びサル HER2/ErbB2に対して同等 な親和性を示すことが明らかとなった。 表 2.6.2.2.1.1-1 ヒト及びサル HER2/ErbB2に対するペルツズマブの結合活性 動物種 Kd (nmol/L) ± SD ヒト 0.80 ± 0.08 サル 0.53 ± 0.07パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
6
2.6.2.2.1.2
リガンド依存性
HER2/HER3ダイマー形成に対する阻害作用
資料番号4.2.1.1-2 HRG 刺激による HER2/HER3ダイマー形成に対するペルツズマブの作用を，HER2低発現ヒ ト乳癌株 MCF7又は HER2高発現ヒト乳癌株 SK-BR-3を用いて調べた。MCF7又は SK-BR-3細 胞（それぞれ1 × 106/well）にペルツズマブ又はトラスツズマブ（最終濃度：各100 nmol/L）を 添加し，室温で1時間インキュベートした。Recombinant HRGβ1（rHRGβ1177-244，最終濃度： 5 nmol/L）を加えて約10分間インキュベートした後に，細胞を溶解した。抗 HER2モノクロナ ール抗体を固相化したアフィニティーゲルを用いて，細胞溶解液の HER2蛋白質を免疫沈降さ せた。ゲルを遠心分離で回収した後にSDS-PAGE（sodium dodecyl sulfate - polyacrylamide gel electrophoresis） sample buffer を加えて煮沸し，上清を ポリアクリルアミドゲルで電気泳動し た。抗 HER3抗体をプローブとして，メンブレン上の HER3蛋白質をウエスタンブロット法で 検出した。 結果を図 2.6.2.2.1.2-1に示す。HRG のみを添加した MCF7及び SK-BR-3の両細胞では， HER3蛋白が検出され HER2/HER3ダイマーの形成が認められた。ペルツズマブと HRG を添加 した細胞では，MCF7細胞の免疫沈降物中に HER3は検出されず，また，SK-BR-3細胞の HER3 バンドも非常に薄かった。一方，トラスツズマブと HRG を添加した細胞では，MCF7及び SK-BR-3両サンプルで HER3が検出され，トラスツズマブは HER2/HER3ダイマー形成を阻害 しないことが示された。これらのことから，ペルツズマブはトラスツズマブとは異なりリガ ンド依存性のHER2/HER3ダイマー形成を阻害できることが示された。 図 2.6.2.2.1.2-1 リガンド依存性の HER2/HER3ダイマー形成に対するペルツズマブ及び トラスツズマブの作用 ErbB3: HER3，2C4：ペルツズマブ [4.2.1.1-2 Fig.1を改変]2.6.2.2.1.3
リガンド依存性シグナルに対する阻害作用
(1) HER2のリン酸化に対する阻害作用 資料番号4.2.1.1-2 リガンド依存的な HER2のチロシンリン酸化に対するペルツズマブの作用を，MCF7細胞を 用いて調べた。MCF7細胞にペルツズマブ又はトラスツズマブ（最終濃度：100 nmol/L），並 びに rHRGβ1（最終濃度：5 nmol/L）を添加した後に，2.6.2.2.1.2と同様に HER2蛋白質を免疫 沈降させ，電気泳動を行った。抗リン酸化チロシン抗体をプローブとして，リン酸化されて いるHER2蛋白質を検出した。 結果を図 2.6.2.2.1.3-1に示す。HRG のみを添加した細胞では HER2蛋白がリン酸化され，ペパージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
7
ルツズマブはこのリン酸化を阻害した。一方，トラスツズマブは HER2のリン酸化を阻害しなかった。これらのことから，ペルツズマブはトラスツズマブとは異なり HRG による HER2の リン酸化を阻害できることが示された。
図 2.6.2.2.1.3-1 HER2リン酸化に対するペルツズマブ及びトラスツズマブの作用
Control：HRG のみを添加，2C4：ペルツズマブ，ErbB2: HER2
[4.2.1.1-2 Fig.2を改変] (2) PI3K-Akt 経路に対する阻害作用
資料番号4.2.1.1-2 PI3K-Akt 経路に対するペルツズマブの作用を，MCF7細胞を用いて調べた。PI3K-Akt 経路に 対する作用は，Akt 活性を指標に評価した。Akt 活性は Cell Signaling Technology 社の測定キッ トを用いて，Akt の天然基質である GSK（glycogen synthase kinase）-3α/β のリン酸化を指標に 評価した。MCF7細胞（3 × 106/well）にペルツズマブ又はトラスツズマブ（最終濃度： 100 nmol/L）を添加し，1時間インキュベートした。rHRGβ1（最終濃度：1 nmol/L）を加えて 12分間インキュベートした後に，細胞を溶解した。測定キットに従って抗 Akt 抗体を固相化 したアフィニティーゲルを用いて免疫沈降を行った後，リン酸化された GSK-3α/β 蛋白質をウ エスタンブロット法で検出した。 結果を図 2.6.2.2.1.3-2に示す。HRG のみを添加した細胞では Akt が活性化され，ペルツズマ ブはこの活性化を阻害した。一方，トラスツズマブは Akt の活性化を阻害しなかった。これ らのことから，ペルツズマブはトラスツズマブとは異なりリガンドによって活性化される PI3K-Akt 経路を阻害できることが示された。 図 2.6.2.2.1.3-2 Akt の活性化に対するペルツズマブ及びトラスツズマブの作用 Control：HRG のみを添加，2C4：ペルツズマブ [4.2.1.1-2 Fig.2を改変]
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
8
(3) MAPK 経路に対する阻害作用 資料番号4.2.1.1-2 MAPK 経路に対するペルツズマブの作用を，MCF7細胞を用いて調べた。MAPK 経路に対す る作用はMAPK 活性を指標に評価した。MCF7細胞（1 × 105/well）にペルツズマブ又はトラス ツズマブ（最終濃度：200 nmol/L）を添加し，30分間インキュベーションした。細胞に rHRGβ1（最終濃度：0.2 nmol/L）又は EGFR（epidermal growth factor receptor）のリガンドであ る TGF-α（transforming growth factor-α，最終濃度：1.0 nmol/L）を加えて室温で15分間インキ ュベーションした後に，DTT（1%）を含む SDS-PAGE sample buffer を加えて電気泳動を行っ た。活性化されたMAPK を，抗 active MAPK 抗体を用いたウエスタンブロット法で検出した。結果を図 2.6.2.2.1.3-3に示す。HRG 又は TGF-α のみを添加した細胞では MAPK は活性化さ れ，ペルツズマブはこれら両リガンドによる活性化を阻害した。一方，トラスツズマブは HRG 及び TGF-α のいずれの刺激においても MAPK の活性化を阻害しなかった。これらのこと から，ペルツズマブは，トラスツズマブとは異なりリガンドによって活性化される MAPK 経 路を阻害できることが示された。 図 2.6.2.2.1.3-3 MAPK の活性化に対するペルツズマブ及びトラスツズマブの作用 2C4：ペルツズマブ [4.2.1.1-2 Fig.2を改変]
以上，HER2下流シグナルの PI3K-Akt 及び MAPK 経路に対する作用を調べた結果から，ペ ルツズマブは，トラスツズマブとは異なり HER3のリガンドである HRG 又は EGFR のリガン ドであるTGF-α によって活性化される HER2シグナルを介した経路を阻害できることが示され た。
2.6.2.2.1.4
細胞増殖抑制作用
資料番号4.2.1.1-2 In vitro での癌細胞増殖に対するペルツズマブの作用を，4種類のヒト乳癌株 MCF7，MDA-MB-134，T-47D 及び ZR-75-1を用いて調べた。これら4細胞株（それぞれ1 × 104/well）にペル ツズマブ（最終濃度：300 nmol/L）を添加し2時間インキュベーションした後に，EGFR のリガ ンドである EGF（epidermal growth factor，最終濃度：3 nmol/L）又は rHRGβ1（最終濃度： 0.3 nmol/L）を添加し3日間培養した後に crystal violet dye で生細胞を染色した。結果を図 2.6.2.2.1.4-1に示す。HRG 刺激時の細胞増殖に対して，ペルツズマブは4株すべて の増殖を抑制した。一方，EGF 刺激時の増殖に対する抑制作用はないかあるいは弱かった。
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
9
図 2.6.2.2.1.4-1 ヒト乳癌細胞株増殖に対するペルツズマブの作用 2C4：ペルツズマブ [4.2.1.1-2 Fig.3を改変]2.6.2.2.1.5 ADCC 活性
資料番号4.2.1.1-3 ペルツズマブのADCC 活性を，標的細胞として HER2高発現ヒト乳癌株 KPL-4又は NSCLC 株 Calu-3，エフェクター細胞としてヒト PBMC を用いて調べた。蛍光標識した KPL-4又は Calu-3細胞と PBMC の比率が1:25となるよう混合して，ペルツズマブ又はトラスツズマブ（最 終濃度：それぞれ0.4～50 ng/mL）を添加し2時間インキュベートした。ADCC 活性は，上清中 の蛍光強度を測定することにより評価した。 結果を図 2.6.2.2.1.5-1に示す。ペルツズマブは，トラスツズマブと同様に KPL-4及び Calu-3 に対して強力なADCC 活性を示した。パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
10
図 2.6.2.2.1.5-1 ペルツズマブ及びトラスツズマブの ADCC 活性[4.2.1.1-3Fig.4を改変]
2.6.2.2.2
In vivo 試験
2.6.2.2.2.1 HER2高発現及び HER2低発現癌細胞株 xenograft モデルに対する
腫瘍増殖抑制効果
(1) HER2高発現ヒト癌細胞株 xenograft モデルに対する効果 1) ヒト乳癌株 BT474JB xenograft マウス（HER2(3+)）
資料番号4.2.1.1-4 腫瘍体積が約200 mm3のBT474JB xenograft マウス（マウスの系統：athymic nude）にペルツ ズマブ又はトラスツズマブを初回0.8 mg/kg/週，その後0.4 mg/kg/週（以下，0.8/0.4 mg/kg）又 は4/2 mg/kg で3週間，計4回静脈内（IV）投与した。HER2の発現レベルは，免疫組織化学染色 法で評価した。薬物投与後から腫瘍体積を経時的に測定し，腫瘍増殖率（TG：tumor growth rate）を以下のように算出した。また，ペルツズマブ及びトラスツズマブ初回投与後7，14， 21，28及び35日目に血中濃度を測定し，両薬のトラフ濃度を求めた。
TG =〔（avg.TVtreated t1 − avg.TVtreated t0）/（avg.TVcontrol t1 – avg.TVcontrol t0）〕× 100 avg.TVtreated t1：薬物投与群の初回投与後の腫瘍体積測定時における腫瘍体積平均値 avg.TVtreated t0：薬物投与群の初回投与時の腫瘍体積平均値 avg.TVcontrol t1：対照群の初回投与後の腫瘍体積測定時における腫瘍体積平均値 avg.TVcontrol t0：対照群の初回投与時の腫瘍体積平均値 結果を図 2.6.2.2.2.1-1に示す。ペルツズマブ及びトラスツズマブの単独投与により腫瘍体積 は用量依存的に減少し，両薬の腫瘍増殖抑制効果はほぼ同じであった。最高用量4/2 mg/kg で は，ペルツズマブ及びトラスツズマブはともに腫瘍増殖をほぼ完全に抑制した〔TGI（腫瘍増 殖抑制率：tumor growth inhibition rate）= 約100%）〕。TGI が約100%を示した時（投与後25 日目）のトラフ濃度を算出したところ，ペルツズマブ及びトラスツズマブの濃度はそれぞれ 18及び14 μg/mL であった。
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
11
図 2.6.2.2.2.1-1 HER2高発現ヒト乳癌株 BT474JB xenograft マウス（HER2(3+)）に対するペルツズマブ及びトラスツズマブの効果
2C4：ペルツズマブ，Herceptin：トラスツズマブ，0.4 mg/kg：0.8/0.4 mg/kg，2 mg/kg：4/2 mg/kg， 各データはmean ± SE（n = 9），各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数
[4.2.1.1-4Fig.2を改変]
2) ヒト NSCLC 株 Calu-3 xenograft マウス（HER2(3+)）
資料番号4.2.1.1-5 腫瘍体積が約90 mm3のCalu-3 xenograft マウス（BALB/c nu/nu）に，ペルツズマブを1.2/0.6， 4/2，12/6，40/20及び120/60 mg/kg で7週間，計8回腹腔内（IP）投与した。HER2の発現レベル の評価，腫瘍体積の測定及び TG の算出は，上述2.6.2.2.2.1(1)1)と同様に行った。また，ペル ツズマブ初回投与後7，21，35，49及び55日目に血中濃度を測定し，トラフ濃度を求めた。 結果を図 2.6.2.2.2.1-2に示す。ペルツズマブの単独投与により腫瘍体積は用量依存的に減少 し，12/6 mg/kg 以上の用量では腫瘍増殖がほぼ完全に抑制された（TGI = 約100%）。TGI が 約80%を示した時（投与後49日目）のトラフ濃度を算出したところ，その濃度は約25 μg/mL であった。
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
12
図 2.6.2.2.2.1-2 HER2高発現ヒト NSCLC 株 Calu-3 xenograft マウス（HER2(3+)）に対するペルツズマブの効果
0.6 mg/kg：1.2/0.6 mg/kg，2.0 mg/kg：4/2 mg/kg，6.0 mg/kg：12/6 mg/kg，20 mg/kg：40/20 mg/kg， 60 mg/kg：120/60 mg/kg，LD：Loading dose，MD：maintenance dose，各データは mean + SD（n =12）， 各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数
[4.2.1.1-5Fig.3を改変]
(2) HER2低発現ヒト癌患者由来組織及び癌細胞株 xenograft モデルに対する効果 1) ヒト乳癌患者由来組織 MAXF449 xenograft マウス（HER2(1+)）
資料番号4.2.1.1-6 腫瘍体積が100～200 mm3のMAXF449 xenograft マウス（NMRI nu/nu）に，ペルツズマブを 1.2/0.6，4/2，12/6，40/20及び120/60 mg/kg で6週間，計7回 IP 投与した。HER2の発現レベルの 評価，腫瘍体積の測定及び TG の算出は，上述2.6.2.2.2.1(1)1)と同様に行った。また，ペルツ ズマブ初回投与後8，22，29，36及び42日目に血中濃度を測定し，トラフ濃度を求めた。 結果を図 2.6.2.2.2.1-3に示す。ペルツズマブは，最小用量1.2/0.6 mg/kg 以上で腫瘍増殖をほ ぼ完全に抑制した。腫瘍増殖がほぼ完全に抑制された時（投与後38日目）のトラフ濃度を算 出したところ，その濃度は5 μg/mL であった。
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
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図 2.6.2.2.2.1-3 HER2低発現ヒト乳癌患者由来組織 MAXF449 xenograft マウス（HER2(1+)）に対するペルツズマブの効果
0.6 mg/kg：1.2/0.6 mg/kg，2.0 mg/kg：4/2 mg/kg，6.0 mg/kg：12/6 mg/kg，20 mg/kg：40/20 mg/kg， 60 mg/kg：120/60 mg/kg，LD：Loading dose，MD：maintenance dose，データは median（n = 9～11）， 各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数
[4.2.1.1-6Fig.3を改変]
2) ヒト NSCLC 株 NCI-H522 xenograft マウス（HER2(1+)）
資料番号4.2.1.1-7 腫瘍体積が約100 mm3のNCI-H522 xenograft マウス（SCID beige）に，ペルツズマブを1.2/0.6， 4/2，12/6，40/20及び120/60 mg/kg で，0（初回），7，21，35及び49日目に計5回 IP 投与した。 HER2の発現レベルの評価及び TG の算出は，上述2.6.2.2.2.1(1)1)と同様に行った。また，ペル ツズマブ初回投与後7，21，35及び49日目に血中濃度を測定し，トラフ濃度を求めた。 結果を図 2.6.2.2.2.1-4に示す。ペルツズマブは，最小用量1.2/0.6 mg/kg 以上で腫瘍増殖をほ ぼ完全に抑制した。TGI が90%以上を示した時のトラフ濃度（投与後49日目）を算出したとこ ろ，その濃度は10 μg/mL 以上であった。 R el. T um or V ol um e [%]
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
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図 2.6.2.2.2.1-4 HER2低発現ヒト NSCLC 株 NCI-H522 xenograft マウス（HER2(1+)）に対するペルツズマブの効果 0.6 mg/kg：1.2/0.6 mg/kg，2.0 mg/kg：4/2 mg/kg，6.0 mg/kg：12/6 mg/kg，20 mg/kg：40/20 mg/kg， 60 mg/kg：120/60 mg/kg，各データは mean + SD（n = 14），各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数 [4.2.1.1-7Fig.2を改変] 以上，HER2高発現及び低発現ヒト癌細胞株 xenograft モデルにおいて，ペルツズマブは単独 投与で TGI が約80%以上の強い腫瘍増殖抑制効果を示し，その時のトラフ濃度は5～25 μg/mL であった。
2.6.2.2.2.2
トラスツズマブ抵抗性株及びヒト癌患者由来癌組織，並びにヒト癌
細胞株
xenograft モデルに対する腫瘍増殖抑制効果
(1) トラスツズマブ抵抗性株 Founder 2-134R 移植マウス 資料番号4.2.1.1-8 腫瘍体積が100～200 mm3のFounder 2-134R 移植マウス（athymic nude）に，ペルツズマブを 2/1，6/3，20/10，60/30，180/90 mg/kg で4週間，計5回 IV 投与した。HER2の発現レベルの評 価，腫瘍体積の測定及び TG の算出は，上述2.6.2.2.2.1(1)1)と同様に行った。また，ペルツズ マブ初回投与後7，14，21，28，35，42及び47日目に血中濃度を測定し，トラフ濃度を求めた。 結果を図 2.6.2.2.2.2-1に示す。ペルツズマブの単独投与により腫瘍体積は用量依存的に減少 した。TGI が約50%を示した時（投与後21日目）のトラフ濃度を算出したところ，その濃度は 50 μg/mL 以上であった。パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
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図 2.6.2.2.2.2-1 トラスツズマブ抵抗性株 Founder 2-134R 移植マウスに対する ペルツズマブの効果 1 mg/kg：2/1 mg/kg，3 mg/kg：6/3 mg/kg，10 mg/kg：20/10 mg/kg，30 mg/kg：60/30 mg/kg，90 mg/kg： 180/90 mg/kg，各データは mean ± SE（n = 10），各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数 [4.2.1.1-8Fig.2を改変] (2) ヒト癌患者由来癌組織 xenograft マウス 資料番号4.2.1.1-9，4.2.1.1-10，4.2.1.1-11 MAXF449を含むヒト乳癌6種類，卵巣癌4種類，又は NSCLC 18種類を用いた総数28種類の ヒト癌患者由来癌組織xenograft マウス（NMRI nu/nu）にペルツズマブを100 mg/kg/日で1週間 に1又は2回 IP 投与し，本薬の腫瘍増殖抑制効果を調べた。腫瘍増殖抑制効果は，以下のよう にペルツズマブ投与群の初回投与日からの腫瘍体積増加率を対照群の増加率で除した%T/C を 指標に評価した。T/C =〔（med.TVtreated tx / med.TVtreated t0）/（med.TVcontrol tx / med.TVcontrol t0）〕× 100 med.TVtreated tx：ペルツズマブ投与群の腫瘍体積測定日における腫瘍体積中央値 med.TVtreated t0：ペルツズマブ投与群の初回投与日における腫瘍体積中央値 med.TVcontrol tx：対照群の腫瘍体積測定日における腫瘍体積中央値 med.TVcontrol t0：対照群の初回投与日における腫瘍体積中央値 総数28種類のヒト癌患者由来癌組織 xenograft マウスにおいて，ペルツズマブの単独投与に より乳癌では6種類中 MAXF449の1種類，卵巣癌では4種類中1種類，及び NSCLC では18種類 中4種類で%T/C 値が13～50%となり腫瘍増殖抑制効果が観察された。その他の癌では%T/C 値 が50%以上と，ペルツズマブの腫瘍増殖抑制効果は弱いかあるいはみられなかった。 (3) ヒト乳癌株 MDA-MB-175 xenograft マウス 資料番号4.2.1.1-12 ヒト乳癌株 MDA-MB-175をマウスの生殖腺脂肪体に移植したマウスに，ペルツズマブを3， 10，30 mg/kg/週で4週間 IV 投与した。細胞移植1日前及び細胞移植28日後に，MDA-MB-175細
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
16
胞の増殖を維持するためにエストロゲンを投与した。細胞移植6週後に腫瘍重量及び血中濃度 を測定した。 対照群の腫瘍重量は0.076 g に達したのに対し，ペルツズマブ投与群ではいずれの用量でも 腫瘍増殖は認められなかった。ペルツズマブ 3，10及び30 mg/kg 投与群の血中濃度はそれぞ れ66.6，205及び545 μg/mL であった。 以上，トラスツズマブ抵抗性株移植モデルにおいて，ペルツズマブはトラフ濃度が50 μg/mL 以上の時に TGI が50%程度の腫瘍増殖抑制効果を示した。また，ヒト癌患者由来癌組織 xenograft マウスでは28種類中6種類にペルツズマブによる効果がみられ，ヒト乳癌株 MDA-MB-175 xenograft マウスにも効果が観察された。2.6.2.3
副次的薬理試験
該当なし。2.6.2.4
安全性薬理試験
ペルツズマブの安全性薬理試験は，カニクイザルを用いたペルツズマブの反復投与毒性試 験の一部として実施し，中枢神経系，心血管系及び呼吸器系に対する作用を検討した。7及び 26週間反復静脈内投与試験においてペルツズマブを150 mg/kg までの投与量で週1回，投与し たが，一般状態・行動，体温，血圧，呼吸数及び心電図等に対する影響は認められなかった （2.6.6.3参照）。2.6.2.5
薬力学的薬物相互作用試験
2.6.2.5.1
トラスツズマブ又はタキサン系薬剤パクリタキセルとの併用効果
(1) トラスツズマブとの併用 1) HER2高発現ヒト乳癌株 KPL-4 xenograft マウス(同所性移植) 資料番号4.2.1.4-1 KPL-4 xenograft マウス（SCID beige）を用いて，ペルツズマブ/トラスツズマブ，ペルツズ マブ/ベバシズマブ及びベバシズマブ/トラスツズマブの同時併用，並びにベバシズマブ/トラス ツズマブの逐次併用投与の効果を調べた。薬物投与群の腫瘍増殖抑制効果は，以下のように 薬物投与群の腫瘍体積の時間曲線下面積（AUC：the area under the curve）を対照群の腫瘍体積 のAUC で除した TCR（treatment-to-control ratio）を指標に評価した。TCR = Vtreated/Vcontrol
Vtreated：薬物投与群の測定時点におけるAUC Vcontrol：vehicle 投与群の測定時点における AUC
KPL-4細胞（3 × 106/マウス）移植後21日目から各薬物の単独，同時併用又は逐次併用投与を 以下の用量・スケジュールで実施した。各薬物はIP で投与した。 ① ペルツズマブ及びトラスツズマブ単独投与 ペルツズマブ又はトラスツズマブを30/15 mg/kg で3週間，計4回単独投与。 ② ベバシズマブ/トラスツズマブの逐次投与 ベバシズマブ（5 mg/kg を週2回で11週間，計22回）投与途中（移植後57日目より）に， トラスツズマブ（15 mg/kg/週で5週間，計6回）を逐次投与。 ③ ペルツズマブ/トラスツズマブ併用投与 ペルツズマブとトラスツズマブの両薬物を30/15 mg/kg で10週間，計11回併用投与。 ④ ペルツズマブ/ベバシズマブ併用投与 ペルツズマブ（30/15 mg/kg で10週間，計11回）とベバシズマブ（5 mg/kg を週2回で11週
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
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間，計22回）を併用投与 ⑤ ベバシズマブ/トラスツズマブ併用投与 ベバシズマブ（5 mg/kg を週2回で11週間，計22回）とトラスツズマブ（30/15 mg/kg で10 週間，計11回）を併用投与。 結果を図 2.6.2.5.1-1に示す。細胞移植後37日目におけるペルツズマブ及びトラスツズマブ単 独投与群の TCR はそれぞれ0.69及び0.73，ベバシズマブ/トラスツズマブ逐次投与群における ベバシズマブ単独投与時の TCR は0.51であった。ペルツズマブ/トラスツズマブ，ペルツズマ ブ/ベバシズマブ及びベバシズマブ/トラスツズマブの併用により TCR はそれぞれ0.17，0.44及 び0.38と各薬物単独投与群に比べて低くなり，腫瘍増殖抑制効果の増強が認められた。これら の併用群の中ではペルツズマブ/トラスツズマブ併用群の TCR が一番低く，投与開始後の初期 から腫瘍の縮小及び消失がみられ，各投与群の中で最も強い腫瘍増殖抑制効果を示した。 図 2.6.2.5.1-1 HER2高発現ヒト乳癌株 KPL-4 xenograft マウス(同所性移植)に対する ペルツズマブ，トラスツズマブ又はベバシズマブの逐次又は同時併用効果 各データはmedian（n = 10），各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数 [4.2.1.4-1 Fig.4を改変]2) HER2高発現ヒト NSCLC 株 Calu-3 xenograft マウス
資料番号4.2.1.4-2 Calu-3 xenograft マウス（BALB/c nu/nu）を用いて，ペルツズマブとトラスツズマブの単独投 与又は併用効果を調べた。薬物投与群の腫瘍増殖抑制効果は，上述2.6.2.5.1(1)1)と同様に TCR を指標に評価した。Calu-3細胞（5 × 106/マウス）移植後21日目から各薬物の単独又は併用投与 を以下の用量・スケジュールで実施した。各薬物はIP で投与した。 ① ペルツズマブ及びトラスツズマブ単独投与 ペルツズマブ又はトラスツズマブを30/15 mg/kg で6週間，計7回単独投与。 ② ペルツズマブ/トラスツズマブ併用投与 ペルツズマブとトラスツズマブをそれぞれ30/15 mg/kg で6週間，計7回併用投与。
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
18
結果を図 2.6.2.5.1-2に示す。細胞移植後69日目におけるペルツズマブ及びトラスツズマブ単独投与群の TCR はそれぞれ0.23及び0.27であった。ペルツズマブ/トラスツズマブの併用によ り TCR は0.05と各薬物投与群に比べて低くなり，腫瘍の縮小を伴う腫瘍増殖抑制効果の増強 が認められた。
図 2.6.2.5.1-2 HER2高発現ヒト NSCLC 株 Calu-3 xenograft マウスに対する ペルツズマブ/トラスツズマブの併用効果
q7d：7日間に1回投与，各データは mean ± SE（n = 10），各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数 [4.2.1.4-2Fig.2を改変]
(2) パクリタキセルとの併用
HER2高発現ヒト NSCLC 株 Calu-3 xenograft マウス
資料番号4.2.1.4-3 腫瘍体積が約100 mm3のCalu-3 xenograft マウス（BALB/c nu/nu）を用いて，ペルツズマブと パクリタキセルの逐次併用又は同時併用投与の効果を調べた。薬物投与群の腫瘍増殖抑制効 果は，上述2.6.2.5.1(1)1)と同様に TCR を指標に評価した。各薬物の単独，逐次及び併用投与は 以下の用量・スケジュールで実施した。ペルツズマブ及びパクリタキセルはそれぞれ IP 及び IV で投与した。 ① ペルツズマブ単独投与 12/6 mg/kg/週で23週間，計24回単独投与。 ② パクリタキセル単独投与 45 mg/kg/週で2週間，計3回単独投与。 ③ ペルツズマブ/パクリタキセル逐次投与 パクリタキセル（45 mg/kg/週）の投与後2日目にペルツズマブ（12/6 mg/kg/週）を逐次 投与。この逐次投与を2週間，計3回行い，その後はペルツズマブ（6 mg/kg/週）の単独 投与を20週間，計21回。 ④ ペルツズマブ/パクリタキセル併用投与
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
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パクリタキセル（45 mg/kg/週で2週間，計3回）とペルツズマブ（12/6 mg/kg/週で2週間， 計3回）を併用投与し，その後はペルツズマブ（6 mg/kg/週）の単独投与を20週間，計21 回。 結果を図 2.6.2.5.1-3に示す。群分け後57日目でのペルツズマブ及びパクリタキセル単独投与 群の TCR はそれぞれ0.06及び0.09であった。ペルツズマブ/パクリタキセルの逐次及び併用投 与によりTCR はそれぞれ0.01及び0.00と各薬物単独投与群に比べて低くなり，腫瘍増殖抑制効 果の増強傾向がみられた。また，図に示さないが群分け後173日目までのペルツズマブ/パクリ タキセル併用投与群の生存率は，ペルツズマブ及びパクリタキセル単独投与群それぞれの生 存率を上回っていた。図 2.6.2.5.1-3 HER2高発現ヒト NSCLC 株 Calu-3 xenograft マウスに対する ペルツズマブ/パクリタキセルの逐次又は同時併用効果
Paclitaxel shifted：ペルツズマブ/パクリタキセル逐次投与のコントロール群，Pertuzumab/paclitaxel shifted： ペルツズマブ/パクリタキセル逐次投与群，Paclitaxel sim.：ペルツズマブ/パクリタキセル併用投与のコント ロール群，Pertuzumab/paclitaxel sim.：ペルツズマブ/パクリタキセル併用投与群，各データは median（n = 11），各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数
[4.2.1.4-3 Fig.4を改変]
以上，HER2高発現ヒト乳癌株 KPL-4及び NSCLC 株 Calu-3 xenograft マウスにペルツズマブ/ トラスツズマブを併用投与した時に腫瘍の縮小を伴う著しい腫瘍増殖抑制効果が認められた。 また，Calu-3 xenograft ではペルツズマブ/パクリタキセルの併用投与で増殖抑制効果の増強傾 向が観察された。
2.6.2.5.2
パクリタキセル以外の化学療法剤との併用効果
(1) ゲムシタビンとの併用 ヒト NSCLC 株 QG-56，Calu-3，卵巣癌株 IGROV-1，及びヒト卵巣癌患者由来癌組織 OVXF550の4種類の xenograft マウスを用いて，ペルツズマブ/ゲムシタビンの併用効果を調べ た 。 薬 物 投 与 群 の 腫 瘍 増 殖 抑 制 効 果 は ， 上 述2.6.2.5.1(1)1) と 同 様 に TCR ， 又 は 上 述 2.6.2.2.2.2(2)と同様に%T/C を指標に評価した。パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
20
1) ヒト NSCLC 株 QG-56 xenograft マウス（BALB/c nu/nu）資料番号4.2.1.4-4 ペルツズマブ〔Day 1（初回）から12/6 mg/kg で2週間，計3回 IP〕とゲムシタビン〔Day 3 （初回）から120 mg/kg/3日で2週間，計4回 IP〕を併用投与し，試験終了日（Day 22）に各群 のTCR を求めた。 結果を図 2.6.2.5.2-1に示す。Day 22でのペルツズマブ及びゲムシタビン単独投与群の TCR はそれぞれ0.44及び0.53であった。ペルツズマブ/ゲムシタビンの併用投与により TCR は0.13と 各薬物単独投与群に比べて低くなり，腫瘍増殖抑制効果の増強傾向がみられた。 図 2.6.2.5.2-1 QG-56 xenograft マウスに対するペルツズマブ/ゲムシタビンの併用効果 各データはmedian（n = 11），各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数 [4.2.1.4-4Fig.4を改変]
2) ヒト NSCLC 株 Calu-3 xenograft マウス（BALB/c nu/nu）
資料番号4.2.1.4-5 ペルツズマブ〔Day 1（初回）から12/6 mg/kg で7週間，計8回 IP〕とゲムシタビン〔Day 3 （初回）から120 mg/kg/3日で2週間，計4回 IP〕を併用投与し，試験終了日（Day 52）に各群 のTCR を求めた。 結果を図 2.6.2.5.2-2に示す。Day 52でのペルツズマブ及びゲムシタビン単独投与群の TCR はそれぞれ0.07及び0.09であった。ペルツズマブ/ゲムシタビンの併用投与により TCR は0.01と 各薬物単独投与群に比べて低くなり，腫瘍増殖抑制効果の増強傾向がみられた。
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
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図 2.6.2.5.2-2 Calu-3 xenograft マウスに対するペルツズマブ/ゲムシタビンの併用効果各データはmedian（n =12），各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数
[4.2.1.4-5 Fig.4を改変]
3) ヒト卵巣癌株 IGROV-1 xenograft マウス（SCID beige）
資料番号4.2.1.4-6 ペルツズマブ〔Day 0（初回）から12/6 mg/kg で4週間，計5回 IP〕とゲムシタビン〔Day 0 （初回），3，6，13，20，27に120 mg/kg で計6回 IP 〕を併用投与し，試験終了日（Day 28） に各群のTCR を求めた。 結果を図 2.6.2.5.2-3に示す。Day 28でのペルツズマブ及びゲムシタビン単独投与群の TCR はそれぞれ0.76及び0.32であった。ペルツズマブ/ゲムシタビンの併用投与により TCR は0.15と 各薬物単独投与群に比べて低くなり，腫瘍増殖抑制効果の増強傾向がみられた。
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
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図 2.6.2.5.2-3 IGROV-1 xenograft マウスに対するペルツズマブ/ゲムシタビンの併用効果RO4875816-000：HER シグナル阻害作用を有する化合物，各データは median ± IQ（n = 10）， 各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数
[4.2.1.4-6 Fig.3を改変]
4) ヒト卵巣癌患者由来癌組織 OVXF550 xenograft マウス（NMRI nu/nu）
ペルツズマブ/ゲムシタビンの併用効果を投与スケジュールが異なる二つの併用試験で評価 した。 ① 試験1 資料番号4.2.1.4-7 ペルツズマブ〔30/15 mg/kg で Day 1（初回），8，15，22，31，38に計6回 IP〕とゲムシタ ビン〔Day 1（初回），15，31に300 mg/kg を IV〕を併用投与し，各群の%T/C を求めた。 ② 試験2 資料番号4.2.1.4-8 ペルツズマブ〔Day 1（初回）から12/6 mg/kg で2週間，計3回 IP〕とゲムシタビン〔Day 1に 240 mg/kg を IV〕を併用投与し，各群の%T/C を求めた。 試験2の投与スケジュールではペルツズマブ/ゲムシタビン併用による腫瘍抑制効果の増強は みられなかった。しかし，試験1ではペルツズマブ及びゲムシタビン単独投与群それぞれの最 小%T/C 値に比べてペルツズマブ/ゲムシタビン併用群の最小%T/C 値は低下しており，併用投 与による腫瘍増殖抑制効果の増強傾向が観察された。 (2) カペシタビンとの併用 ヒト乳癌患者由来癌組織 MAXF583及び MAXF574，並びにヒト大腸癌患者由来癌組織 CXF264の3種類の xenograft マウスを用いてペルツズマブ/カペシタビンの併用効果を調べた。 薬物投与群の腫瘍増殖抑制効果は，上述2.6.2.2.2.2(2)と同様に%T/C を指標に評価した。
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
23
1) ヒト乳癌患者由来癌組織 MAXF583 xenograft マウス（NMRI nu/nu）資料番号4.2.1.4-8 ペ ルツ ズマブ 〔Day 0（初回）から30/15 mg/kg で2週間，計3回 IP〕とカペシタビン 〔300 mg/kg/日を Day 0（初回）～Day 10に PO〕を併用投与し，各群の%T/C を求めた。
結果を図 2.6.2.5.2-4に示す。ペルツズマブ及びカペシタビン単独投与群それぞれの最 小%T/C 値に比べてペルツズマブ/カペシタビン併用投与群の最小%T/C 値は低下し，併用投与 による腫瘍増殖抑制効果の増強がみられた。 図 2.6.2.5.2-4 MAXF583 xenograft マウスに対するペルツズマブ/カペシタビンの併用効果 XELODA：カペシタビン，各データは median（n = 10），各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数 [4.2.1.4-8Fig.1を改変]
2) ヒト乳癌患者由来癌組織 MAXF574 xenograft マウス（NMRI nu/nu）
資料番号4.2.1.4-8 ペ ルツ ズマブ 〔Day 1（初回）から30/15 mg/kg で2週間，計3回 IP〕とカペシタビン 〔200 mg/kg/日を Day 0（初回）～Day 10に PO〕を併用投与し，各群の%T/C を求めた。
結果を図 2.6.2.5.2-5に示す。Day 28でのペルツズマブ及びカペシタビンそれぞれの単独投与 群の最小%T/C 値に比べてペルツズマブ/カペシタビン併用群の最小%T/C 値は低下し，併用投 与による腫瘍増殖抑制効果の増強傾向がみられた。
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
24
図 2.6.2.5.2-5 MAXF574 xenograft マウスに対するペルツズマブ/カペシタビンの併用効果2C4：ペルツズマブ，XELODA：カペシタビン，各データは median（n = 10）， 各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数
[4.2.1.4-8 Fig.2を改変]
3) ヒト大腸癌患者由来癌組織 CXF264 xenograft マウス（NMRI nu/nu）
資料番号4.2.1.4-8 ペルツズマブ〔Day 1（初回）から100 mg/kg/週で2週間，計3回 IP〕とカペシタビン 〔300 mg/kg/日を Day 0（初回）～Day 4，Day 7～Day 12に PO〕を併用投与し，各群の%T/C を求めた。 カペシタビン単独投与群の最小%T/C 値とペルツズマブ/カペシタビンの併用投与群の最 小%T/C 値はほぼ同じであり，併用投与による腫瘍増殖抑制効果の増強はみられなかった。 (3) シスプラチンとの併用 ヒト NSCLC 株 Calu-3 xenograft マウス 資料番号4.2.1.4-9 ヒトNSCLC 株 Calu-3 xenograft マウス（BALB/c nu/nu）を用いてペルツズマブ/シスプラチ ンの併用効果を調べた。薬物投与群の腫瘍増殖抑制効果は，上述2.6.2.5.1(1)1)と同様に TCR を 指標に評価した。ペルツズマブ及びシスプラチンの単独，同時併用又は逐次併用投与は以下 の用量・スケジュールで実施した。ペルツズマブ及びシスプラチンはそれぞれIP 及び IV で投 与した。 ① ペルツズマブの単独投与 6 mg/kg/週で6週間，計7回単独投与。
パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
25
② シスプラチンの単独投与 6 mg/kg/週で2週間，計3回単独投与。 ③ ペルツズマブ/シスプラチン逐次投与 ペルツズマブ（6 mg/kg/週）の投与後2日目にシスプラチン（6 mg/kg/週）を逐次投与。 この逐次併用投与を2週間，計3回行い，その後はペルツズマブ（6 mg/kg/週）の単独投 与を3週間，計4回投与。 ④ ペルツズマブ/シスプラチン併用投与 ペルツズマブ（6 mg/kg/週で2週間，計3回）とシスプラチン（6 mg/kg/週で2週間，計3回） を併用投与し，その後はペルツズマブ（6 mg/kg/週）の単独投与を4週間，計4回投与。 結果を図 2.6.2.5.2-6に示す。群分け（Day 0）後の Day 53におけるペルツズマブ及びシスプ ラチン単独投与群の TCR はそれぞれ0.16及び0.54であった。ペルツズマブ/トラスツズマブの 逐次及び併用投与によりTCR はそれぞれ0.10及び0.06と各薬物単独投与群に比べて低くなり， 腫瘍増殖抑制効果の増強傾向がみられた。 図 2.6.2.5.2-6 Calu-3 xenograft マウスに対するペルツズマブ/シスプラチンの 逐次又は同時併用効果 CDDP：シスプラチン，shifted：逐次投与，sim.：同時併用投与，各データは median（n = 10）， 各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数 [4.2.1.4-9 Fig.4を改変] (4) エルロチニブ又はイリノテカンとの併用 ヒト NSCLC 株 Calu-3 xenograft マウス 資料番号4.2.1.4-10 ヒトNSCLC 株 Calu-3 xenograft マウス（BALB/c nu/nu）を用いてペルツズマブ/エルロチニ ブ又はペルツズマブ/イリノテカンの併用効果を調べた。薬物投与群の腫瘍増殖抑制効果は， 上述2.6.2.5.1(1)1)と同様に TCR を指標に評価した。ペルツズマブ，エルロチニブ又はイリノテパージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
26
カンの単独，併用投与は以下の用量・スケジュールで実施した。ペルツズマブ及びイリノテ カンはIP で，エルロチニブは PO で投与した。 ① ペルツズマブの単独投与 12/6 mg/kg で6週間，計7回単独投与。 ② エルロチニブの単独投与 50 mg/kg/日で7週間，計49回単独投与。 ③ イリノテカンの単独投与 20 mg/kg/3日で2週間，計4回単独投与。 ④ エルロチニブとの併用 ペルツズマブ（12/6 mg/kg で6週間，計7回）とエルロチニブ（50 mg/kg/日で7週間，計 49回）を併用投与。 ⑤ イリノテカンとの併用 ペルツズマブ（12/6 mg/kg で2週間，計3回）とイリノテカン（20 mg/kg/3日で2週間，計 4回）を併用投与し，その後はペルツズマブ（6 mg/kg/週）の単独投与を3週間，計4回。 結果を図 2.6.2.5.2-7に示す。群分け（Day 0）後の Day 49におけるペルツズマブ，エルロチ ニブ及びイリノテカン単独投与群の TCR はそれぞれ0.54，0.34及び0.31であった。ペルツズマ ブ/エルロチニブ及びペルツズマブ/イリノテカンの併用投与により TCR はそれぞれ0.13及び 0.08と各薬物単独投与群に比べて低くなり，腫瘍増殖抑制効果の増強傾向がみられた。 図 2.6.2.5.2-7 Calu-3 xenogtaft マウスに対するペルツズマブ/エルロチニブ又は ペルツズマブ/イリノテカンの併用効果 2C4：ペルツズマブ，Tarceva：エルロチニブ，各データは median（n = 12）， 各群の動物数（n）は初回投与開始時の匹数 [4.2.1.4-10 Fig.4を改変] 以上，ヒトNSCLC 株 QG-56，Calu-3，卵巣癌株 IGROV-1，及びヒト卵巣癌患者由来癌組織 OVXF550の4種類の xenograft マウスを用いてゲムシタビンとの併用効果を検討したところ，パージェタ 2.6.2 薬理試験の概要文 Page
27
腫瘍増殖抑制効果の増強傾向がみられた。ヒト乳癌患者由来癌組織 MAXF583，MAXF574， 及びヒト大腸癌患者由来癌組織 CXF264の3種類の xenograft マウスを用いてカペシタビンとの 併用効果を検討した試験では，CXF264を除く2種類に腫瘍増殖抑制効果の増強又は増強傾向が みられた。Calu-3 xenograft マウスでシスプラチン，エルロチニブ又はイリノテカンとの併用 効果を検討した試験では，ペルツズマブ/シスプラチン，ペルツズマブ/エルロチニブ及びペル ツズマブ/イリノテカンのすべての併用で腫瘍増殖抑制効果の増強傾向が観察された。2.6.2.6
考察及び結論
ペルツズマブの薬理学的特性，効力及びトラスツズマブとの違いを各種in vitro 及び in vivo 試験で検討した。ヒト乳癌株での in vitro 試験結果から，ペルツズマブは HRG 刺激によるHER2/HER3のダイマー形成，HRG による HER2のリン酸化，及びその下流の PI3K-Akt・ MAPK の活性化を阻害することが明らかとなった。これら HRG 依存性の HER2を介するシグ ナルに対する阻害作用はトラスツズマブには認められず，ペルツズマブに特有のものであっ た。また，X 線結晶解析の論文知見から，ペルツズマブ及びトラスツズマブはそれぞれ HER2 のドメインII 及び IV と異なる部位に結合することが示されている1),2)。ドメインII は HER フ ァミリーレセプターの二量体形成に必須な領域であり1)，ペルツズマブはドメイン II に結合し リガンド依存的な HER2/HER3のダイマー形成を阻害することで，リガンド依存性の HER2を 介するシグナル伝達を阻害すると推定される。In vitro 試験は，更に，各種ヒト乳癌株を用い てペルツズマブの細胞増殖抑制作用及び ADCC 活性を調べた。ペルツズマブは癌細胞株の増 殖を抑制し，トラスツズマブと同様に強力なADCC 活性を示した。これら in vitro 試験の結果 から，ペルツズマブはトラスツズマブと同様に HER2を標的とするものの両薬はそれぞれ異な るエピトープを認識し，両薬の作用機序は異なることが示された。従って，ペルツズマブと トラスツズマブの併用により抗腫瘍効果が増強する可能性が示唆された。 In vivo 試験では，HER2高発現（HER2(3+)），HER2低発現（HER2(1+)）及びトラスツズマ ブ抵抗性株を含む各種ヒト癌細胞株等の xenograft モデルを用いてペルツズマブ単独投与時の 腫瘍増殖抑制効果を調べた。HER2高発現のヒト乳癌株 BT474JB 及び NSCLC 株 Calu-3，又は HER2低発現のヒト乳癌患者由来組織 MAXF449及び NSCLC 株 NCI-H522 xenograft マウスへの ペルツズマブの単独投与は腫瘍増殖をほぼ完全に抑制し，トラスツズマブ抵抗性株 Founder 2-134R 移植マウスでも TGI が約50%の腫瘍増殖抑制効果がみられた。In vivo 試験では，更に， 各種ヒト癌細胞株を用いて，トラスツズマブ，ベバシズマブ，又はタキサン系薬剤パクリタ キセルあるいはタキサン系薬剤以外の化学療法剤との併用効果を調べた。HER2高発現ヒト乳 癌株KPL-4同所性 xenograft マウスではペルツズマブ/トラスツズマブ，ペルツズマブ/ベバシズ マブ及びベバシズマブ/トラスツズマブのすべての併用群で腫瘍増殖抑制効果の増強が観察さ れた。これらの中ではペルツズマブ/トラスツズマブ併用群の腫瘍増殖抑制効果が最も強く， 投与開始後の初期から腫瘍の縮小が認められた。また，Calu-3 xenograft マウス等では，本薬 とパクリタキセル又はゲムシタビン等の他の化学療法剤との併用で腫瘍増殖抑制効果の増強 傾向がみられた。安全性薬理試験では，一般症状・行動，体温，血圧，心電図，及び呼吸数 に対するペルツズマブの影響は認められなかった。以上のことから，臨床においてもペルツ ズマブ/トラスツズマブに他の化学療法剤を併用することにより，更に効力が増強することが 期待される。
2.6.2.7
参考文献
1) Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, Leahy DJ, de Vos AM, Sliwkowski MX. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell 2004;5:317-28.
2) Cho HS, Mason K, Ramyar KX, Stanley AM, Gabelli SB, Denney DW Jr, et al. Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature 2003;421:756-60.
パージェタ 2.6.3 薬理試験概要表 Page
1
パージェタ点滴静注
420 mg/14 mL
（ペルツズマブ（遺伝子組換え））
［
HER2陽性手術不能又は再発乳癌］
第
2部 （モジュール2）：CTD の概要（サマリー）
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.3 薬理試験概要表
中外製薬株式会社
パージェタ 2.6.3 薬理試験概要表 Page
2
略語一覧略語 英語名 和名
ADCC Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
抗体依存性細胞障害 EGF Epidermal growth factor 上皮増殖因子 ErbB2 Erythroblastic leukemia viral oncogene
homolog 2
赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子 ホモログ2（上皮増殖因子受容体2 型と相同受容体）
HER2 Human epidermal growth factor receptor type 2
ヒト上皮増殖因子受容体2型 HER3 Human epidermal growth factor receptor
type 3 ヒト上皮増殖因子受容体3型 HRG Heregulin ヘレグリン IP intraperitoneal 腹腔内 IV intravenous 静脈内 Kd Dissociation constant 解離定数
MAPK Mitogen-activated protein kinase マイトジェン活性化プロテインキ ナーゼ
NSCLC Non-small-cell lung cancer 非小細胞肺癌 PBMC Peripheral blood mononuclear cells 末梢血単核球
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase ホスファチジルイノシトール-3 キ ナーゼ
PO per os 経口
パージェタ 2.6.3 薬理試験概要表 Page
3
目次
頁 2.6.3 薬理試験概要表 ... 4 2.6.3.1 薬理試験一覧表 ... 4 2.6.3.1.1 効力を裏付ける試験一覧表 ... 4 2.6.3.1.2 副次的薬理試験一覧表 ... 7 2.6.3.1.3 安全性薬理試験一覧表 ... 7 2.6.3.1.4 薬力学的薬物相互作用試験一覧表 ... 8 2.6.3.2 効力を裏付ける試験 ... 11 2.6.3.2.1 In vitro 試験 ... 11 2.6.3.2.2 In vivo 試験 ... 14 2.6.3.2.2.1 HER2 高発現及び低発現癌細胞株 xenograft モデルに対する腫瘍増殖抑 制効果 ... 14 2.6.3.2.2.1.1 HER2 高発現ヒト癌細胞株 xenograft モデルに対する効果 ... 14 2.6.3.2.2.1.2 HER2 低発現ヒト癌患者由来組織及び癌細胞株 xenograft モデルに 対する効果 ... 16 2.6.3.2.2.2 トラスツズマブ抵抗性株及びヒト癌患者由来癌組織，並びにヒト癌細 胞株xenograft モデルに対する腫瘍増殖抑制効果 ... 17 2.6.3.3 副次的薬理試験 ... 18 2.6.3.4 安全性薬理試験 ... 18 2.6.3.5 薬力学的薬物相互作用試験 ... 19 2.6.3.5.1 トラスツズマブ又はタキサン系薬剤パクリタキセルとの併用効果 ... 19 2.6.3.5.1.1 トラスツズマブとの併用 ... 19 2.6.3.5.1.2 パクリタキセルとの併用 ... 21 2.6.3.5.2 パクリタキセル以外の化学療法剤との併用効果 ... 22 2.6.3.5.2.1 ゲムシタビンとの併用 ... 22 2.6.3.5.2.2 カペシタビンとの併用 ... 24 2.6.3.5.2.3 シスプラチンとの併用 ... 25 2.6.3.5.2.4 エルロチニブ又はイリノテカンとの併用 ... 26パージェタ 2.6.3 薬理試験 概要表 Page
4
2.6.3 薬理試験概要表
2.6.3.1
薬理試験一覧表
2.6.3.1.1
効力を裏付ける試験一覧表
被験物質：ペルツズマブ 試験の種類 試験系 試験方法 実施施設 試験番号/掲載雑誌 記載箇所 （資料番号） In vitro試験 HER2に対する結合親和性 ヒト又はサル HER2/ErbB2 in vitro Genentech 社 -249-1821 4.2.1.1-1 リガンド依存性HER2/HER3ダイ マー形成に対する阻害作用 HER2低発現ヒト乳癌株 MCF7，HER2高発現ヒ ト乳癌株SK-BR-3in vitro Genentech 社 Cancer Cell 2002;2:127-37 4.2.1.1-2 HER2のリン酸化に対する阻害作 用 HER2低発現ヒト乳癌株 MCF7
in vitro Genentech 社 Cancer Cell 2002;2:127-37 4.2.1.1-2 PI3K（phosphatidylinositol-3 kinase）-Akt に対する阻害作用 HER2低発現ヒト乳癌株 MCF7
in vitro Genentech 社 Cancer Cell 2002;2:127-37 4.2.1.1-2 MAPK（mitogen-activated protein kinase）に対する阻害作用 HER2低発現ヒト乳癌株 MCF7
in vitro Genentech 社 Cancer Cell 2002;2:127-37
パージェタ 2.6.3 薬理試験 概要表 Page
5
被験物質：ペルツズマブ 試験の種類 試験系 試験方法 実施施設 試験番号/掲載雑誌 記載箇所 （資料番号） In vitro試験（続） 細胞増殖抑制作用 ヒト乳癌株MCF7， MDA-MB-134，T-47D 及 びZR-75-1in vitro Genentech 社 Cancer Cell 2002;2:127-37 4.2.1.1-2 抗体依存性細胞障害（ADCC： antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）活性 HER2高発現ヒト乳癌株 KPL-4，HER2高発現ヒ ト非小細胞肺癌 （NSCLC：non-small-cell lung cancer）株 Calu-3，及びヒト末梢血単核 球（PBMC：peripheral blood mononuclear cells）
in vitro 社 Cancer Res 2009;69:9330-6
パージェタ 2.6.3 薬理試験 概要表 Page
6
被験物質：ペルツズマブ 試験の種類 試験系 試験方法 実施施設 試験番号/掲載雑誌 記載箇所 （資料番号） In vivo試験HER2高発現及び HER2低発現癌細胞株 xenograft モデルに対する腫瘍増殖抑制効果 HER2高発現ヒト癌細胞株 xenograft モデルに対する効果 ヒト乳癌株BT474JB xenograft モデ ル（HER2(3+)*） 癌細胞株xenograft マウス （athymic nude） in vivo Genentech 社 1041202 4.2.1.1-4 ヒトNSCLC 株 Calu-3 xenograft モ デル（HER2(3+)*） 癌細胞株xenograft マウス （BALB/c nu/nu） in vivo 社 1041203 4.2.1.1-5 HER2低発現ヒト癌患者由来組織及び癌細胞株 xenograft モデルに対する効果 ヒト乳癌患者由来組織MAXF449 xenograft モデル（HER2(1+)*） 癌患者由来組織xenograft マウス （NMRI nu/nu） in vivo 社 1041204 4.2.1.1-6 ヒトNSCLC 株 NCI -H522 xenograft モデル（HER2(1+)*） 癌細胞株xenograft マウス （SCID beige） in vivo 社 1041201 4.2.1.1-7 *免疫組織化学染色法での評価。
パージェタ 2.6.3 薬理試験 概要表 Page
7
被験物質：ペルツズマブ 試験の種類 試験系 試験方法 実施施設 試験番号/掲載雑誌 記載箇所 （資料番号） In vivo試験（続） トラスツズマブ抵抗性株及びヒト癌患者由来癌組織，並びにヒト癌細胞株 xenograft モデルに対する腫瘍増殖抑制効果 トラスツズマブ抵抗性株Founder 2-134R 移植モデル 癌細胞株移植マウス （athymic nude） in vivo Genentech 社 1041193 4.2.1.1-8 28種類のヒト癌患者由来癌組織 xenograft モデル 癌組織xenograft マウス （NMRI nu/nu） in vivo 社 1043264， 1043265， 1043263 4.2.1.1-9， 4.2.1.1-10， 4.2.1.1-11 ヒト乳癌株MDA-MB-175 xenograft モデル癌細胞株xenograft マウス in vivo Genentech 社 -308C 4.2.1.1-12
2.6.3.1.2
副次的薬理試験一覧表
該当なし。
2.6.3.1.3
安全性薬理試験一覧表
パージェタ 2.6.3 薬理試験 概要表 Page
8
2.6.3.1.4
薬力学的薬物相互作用試験一覧表
被験物質：ペルツズマブ 試験の種類 試験系 試験方法 実施施設 試験番号/掲載雑誌 記載箇所 （資料番号） トラスツズマブ又はタキサン系薬剤パクリタキセルとの併用効果 トラスツズマブとの併用 HER2高発現ヒト乳癌株 KPL-4 xenograft モデル（同所性移植） 癌細胞株xenograft マウス （SCID beige） in vivo 社 1021305 4.2.1.4-1 HER2高発現ヒト NSCLC 株 Calu-3 xenograft モデル 癌細胞株xenograft マウス （BALB/c nu/nu） in vivo 社 1019398 4.2.1.4-2 パクリタキセルとの併用 HER2高発現ヒト NSCLC 株 Calu-3 xenograft モデル 癌細胞株xenograft マウス （BALB/c nu/nu） in vivo 社 1015439 4.2.1.4-3パージェタ 2.6.3 薬理試験 概要表 Page
9
被験物質：ペルツズマブ 試験の種類 試験系 試験方法 実施施設 試験番号/掲載雑誌 記載箇所 （資料番号） パクリタキセル以外の化学療法剤との併用効果 ゲムシタビンとの併用 ヒトNSCLC 株 QG-56 xenograft モ デル 癌細胞株xenograft マウス （BALB/c nu/nu） in vivo 社 1011230 4.2.1.4-4 ヒトNSCLC 株 Calu-3 xenograft モ デル 癌細胞株xenograft マウス （BALB/c nu/nu） in vivo 社 1011232 4.2.1.4-5 ヒト卵巣癌株IGROV-1 xenograft モデル 癌細胞株xenograft マウス （SCID beige） in vivo 社 1016330 4.2.1.4-6 ヒト卵巣癌患者由来癌組織 OVXF550 xenograft モデル 癌細胞株xenograft マウス （NMRI nu/nu） in vivo 社 1043266， 1043267 4.2.1.4-7， 4.2.1.4-8パージェタ 2.6.3 薬理試験 概要表 Page
10
被験物質：ペルツズマブ 試験の種類 試験系 試験方法 実施施設 試験番号/掲載雑誌 記載箇所 （資料番号） パクリタキセル以外の化学療法剤との併用効果（続） カペシタビンとの併用 ヒト乳癌患者由来癌組織 MAXF583 xenograft モデル 癌組織xenograft マウス （NMRI nu/nu） in vivo 社 1043267 4.2.1.4-8 ヒト乳癌患者由来癌組織 MAXF574 xenograft モデル 癌組織xenograft マウス （NMRI nu/nu） in vivo 社 1043267 4.2.1.4-8 ヒト大腸癌患者由来癌組織 CXF264 xenograft モデル 癌組織xenograft マウス （NMRI nu/nu） in vivo 社 1043267 4.2.1.4-8 シスプラチンとの併用 ヒトNSCLC 株 Calu-3 xenograft モ デル 癌細胞株xenograft マウス （BALB/c nu/nu） in vivo 社 1009892 4.2.1.4-9 エルロチニブ又はイリノテカンとの併用 ヒトNSCLC 株 Calu-3 xenograft モ デル 癌細胞株xenograft マウス （BALB/c nu/nu） in vivo 社 1011974 4.2.1.4-10パージェタ 2.6.3 薬理試験 概要表 Page
