（地 348）（法安 158）
令 和 元 年 1 2 月 1 7 日
都 道 府 県 医 師 会 担 当 理 事 殿
日 本 医 師 会 常 任 理 事 城 守 国 斗 長 島 公 之
メトホルミン塩酸塩における発がん物質の検出に対する対応ついて
時 下 ま す ま す ご 清 栄 の こ と と お 慶 び 申 し 上 げ ま す 。
こ の た び 、厚 生 労 働 省 医 薬・生 活 衛 生 局 医 薬 安 全 対 策 課 及 び 同 局 監 視 指 導・麻 薬 対 策 課 の 連 名 に て 各 都 道 府 県 衛 生 主 管 部 (局 )に 対 し 、 標 記 の 事 務 連 絡 が 発 出 さ れ る と と も に 本 会 に 対 し て も 情 報 提 供 が あ り ま し た 。
先 般 、 シ ン ガ ポ ー ル 保 健 科 学 庁 （ HSA） に お い て 、 メ ト ホ ル ミ ン 塩 酸 塩 （ 以 下 「 メ ト ホ ル ミ ン 」 と い う 。） を 含 有 す る 製 剤 か ら 発 が ん 性 物 質 で あ る
N
‐ ニ ト ロ ソ ジ メ チ ル ア ミ ン （ 以 下 「 NDMA」 と い う 。） が 検 出 さ れ た こ と に 伴 い 、 一 部 の 事 業 者 が 当 該 製 剤 の 自 主 回 収 に 着 手 し た 旨 の 発 表 が な さ れ ま し た 。ま た 、欧 州 医 薬 品 庁（ EMA）、ア メ リ カ 食 品 医 薬 品 局 （ FDA） 等 に お い て も 、 本 件 に 関 す る 対 応 に 関 す る ア ナ ウ ン ス が な さ れ て お り ま す 。こ れ を 受 け て 、厚 生 労 働 省 か ら は 、日 本 国 内 に お け る メ ト ホ ル ミ ン の 製 造 販 売 業 者 に 対 し 、原 薬 及 び こ れ を 含 有 す る 製 剤 の 分 析 を 行 う よ う 指 示 が な さ れ 、今 後 、分 析 結 果 等 を 踏 ま え な が ら 必 要 な 措 置 が 講 じ ら れ る 予 定 で す 。
HSA は 、 検 出 さ れ た NDMA の 量 は 一 日 許 容 摂 取 量 （ 0.0959μ g/日 ） を 上 回 る も の の 極 微 量 で あ り 、 回 収 対 象 と な っ て い る 製 剤 を 短 期 間 服 用 し た こ と に よ る リ ス ク は 極 め て 低 い と し て い ま す 。ま た 、FDA は 、一 日 許 容 摂 取 量 の NDMA を 70 年 間 毎 日 摂 取 し た 場 合 で あ っ て も 、 発 が ん リ ス ク の 上 昇 は 懸 念 さ れ な い こ と 等 を ア ナ ウ ン ス し て お り ま す 。
メ ト ホ ル ミ ン は 血 糖 降 下 薬 の 中 で も 重 要 な 薬 剤 の １ つ で あ り 、 服 用 の 中 止 に よ り 様 々 な 併 発 症 の リ ス ク を 生 じ る 可 能 性 が あ り ま す 。
一 方 、 現 時 点 に お い て 、 日 本 国 内 の メ ト ホ ル ミ ン を 含 有 す る 製 剤 か ら NDMA は 検 出 さ れ て お り ま せ ん 。
本 事 務 連 絡 で は こ れ を 踏 ま え た 今 後 の 対 応 と し て 、医 療 機 関 等 に 対 し 、従 前 の と お り メ ト ホ ル ミ ン の 処 方 を 行 っ て も 問 題 な い こ と 、患 者 か ら 相 談 を 受 け た 場 合 に は 、糖 尿 病 に 対 す る 治 療 の 必 要 性 に つ い て 改 め て ご 説 明 い た だ く と と も に 、 服 用 を 中 止 し な い よ う 回 答 い た だ き た い こ と に つ い て 周 知 す る よ う 求 め ら れ て お り ま す 。
ま た 、 FDA、 EMA に お い て も 、 同 様 に 医 療 従 事 者 に 相 談 な く 服 用 を 中 止 し な い よ う 注 意 喚 起 が 行 わ れ て い ま す 。
日 本 糖 尿 病 学 会 か ら は 、医 療 従 事 者 に 対 し 、本 事 務 連 絡 に 沿 っ た 対 応 を 行 う よ う 、 お 知 ら せ の 文 書 が 下 記 ホ ー ム ペ ー ジ 上 で 掲 載 さ れ て お り ま す 。
つ き ま し て は 、貴 会 に お か れ ま し て も 本 件 に つ い て ご 了 知 い た だ く と と も に 、貴 会 会 員 へ の 周 知 方 に つ き ご 高 配 賜 り ま す よ う よ ろ し く お 願 い 申 し 上 げ ま す 。
日本糖尿病学会ホームページ：
http://www.jds.or.jp/modules/important/index.php?page=article&storyid=135
事 務 連 絡 令 和 元 年 12 月 ９ 日
公益社団法人日本医師会 御中
厚 生 労 働 省 医 薬 ・ 生 活 衛 生 局 医 薬 安 全 対 策 課 厚生労働省医薬・生活衛生局監視指導・麻薬対策課
メトホルミン塩酸塩における発がん物質の検出に対する対応について
標記について、各都道府県衛生主管部（局）宛てに別添写しのとおり事務連絡 を発出いたしましたので、ご了知いただきますようお願いします。
○ 写
事 務 連 絡 令和元年 12 月９日
各都道府県衛生主管部（局） 御中
厚 生 労 働 省 医 薬 ・ 生 活 衛 生 局 医 薬 安 全 対 策 課 厚生労働省医薬・生活衛生局監視指導・麻薬対策課
メトホルミン塩酸塩における発がん物質の検出に対する対応について
標記について、メトホルミン塩酸塩を含有する製剤の製造販売を行う事業者 宛てに、別添写しのとおり事務連絡を発出しましたので、貴管下における事業者 に対し、ご指導いただきますようお願いいたします。
また、下記の事項についても併せてご了知いただきますようお願いいたしま す。
記
１． 経緯
今般、シンガポール保健科学庁（ＨＳＡ）において、ビグアノイド系血糖 降下薬であるメトホルミン塩酸塩（以下「メトホルミン」という。）を含有 する製剤から発がん性物質であるN‐ニトロソジメチルアミン（以下「ＮＤ ＭＡ」という。）が検出されたことに伴い、一部の事業者が当該製剤の自主 回収に着手した旨の発表がなされました。
また、これを受けて、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、アメリカ食品医薬品局（Ｆ ＤＡ）等においても、本件に関する対応に関するアナウンスがなされていま す。
ＮＤＭＡが検出された原因については、現在、各国の当局が協力し、調査 を進めているところです。
厚生労働省では、日本国内における製造販売業者に対し、メトホルミンの 原薬及びこれを含有する製剤の分析を行うよう指示しました。なお、今後も、
分析結果等を踏まえながら必要な措置を講じる予定です。
２． 想定される健康被害のリスクについて
ＨＳＡは、検出されたＮＤＭＡの量は一日許容摂取量（0.0959µg/日）を 上回るものの極微量であり、回収対象となっている製剤を短期間服用した ことによるリスクは極めて低いとしています。
また、ＦＤＡは、一日許容摂取量のＮＤＭＡを 70 年間毎日摂取した場合 であっても、発がんリスクの上昇は懸念されないこと等をアナウンスして います。
３．メトホルミンを含有する製剤を服用している方等への対応について
メトホルミンは血糖降下薬の中でも重要な薬剤の１つであり、服用の中 止により様々な併発症のリスクを生じる可能性があります。
現時点において、日本国内のメトホルミンを含有する製剤からＮＤＭＡ は検出されておらず、医療機関等に対しては、従前のとおりメトホルミンの 処方を行っても問題ないこと、患者から相談を受けた場合には、糖尿病に対 する治療の必要性について改めてご説明いただくとともに、服用を中止し ないよう回答いただきたいことについて、周知方お願いいたします。
なお、ＦＤＡは、医師や薬剤師に相談なく服用を中止しないよう注意喚起 を行っています。また、ＥＭＡは、服用の中止により様々な合併症のリスク が生じる可能性があること、このようなリスクは微量のＮＤＭＡによる影 響より極めて重大であること等をアナウンスしており、服用を中止しない よう注意喚起を行っています。
以上
別添
事 務 連 絡 令和元年 12 月９日
（別記） 御中
厚 生 労 働 省 医 薬 ・ 生 活 衛 生 局 医 薬 安 全 対 策 課 厚生労働省医薬・生活衛生局監視指導・麻薬対策課
メトホルミン塩酸塩における発がん性物質に関する分析について（依頼）
今般、シンガポール保健科学庁（ＨＳＡ）より、ビグアナイド系経口血糖降下 薬であるメトホルミン塩酸塩（以下「メトホルミン」という。）を含有する製剤 から発がん性物質であるN‐ニトロソジメチルアミン（以下「ＮＤＭＡ」という。）
が検出されたことに伴い、シンガポールの一部の事業者が当該製剤の自主回収 に着手した旨が公表されました。
これを踏まえ、メトホルミンを含有する製剤を製造販売する事業者において は、下記のとおり対応いただくようお願いいたします。
なお、ＮＤＭＡについては、「サルタン系医薬品における発がん性物質に関す る管理指標の設定について（依頼）」（平成 30 年 11 月９日付け薬生薬審発 1109 第６号・薬生安発 1109 第４号・薬生監麻発 1109 第１号医薬・生活衛生局医薬品 審査管理課長、医薬・生活衛生局医薬安全対策課長、医薬・生活衛生局監視指導・
麻薬対策課長通知）により、アンジオテンシン II 受容体拮抗薬の製造販売業者 に対し、管理指標値に基づく製造管理及び品質管理の実施をお願いしている他、
「ラニチジン塩酸塩等における発がん性物質に関する分析について（依頼）」（令 和元年９月 17 日付け医薬・生活衛生局監視指導・麻薬対策課、医薬・生活衛生 局医薬安全対策課事務連絡）によりラニチジン塩酸塩等の一部のヒスタミンＨ２
受容体拮抗薬の製造販売業者に対しても分析の実施等をお願いしているところ です。
記
１． メトホルミンを含有する製剤について、有効期限内の製剤に使用されて いる原薬の製造所ごとに、ＮＤＭＡの混入リスクの有無及びその根拠並びに ２．で実施する分析結果が得られる時期の目処を 12 月 27 日までに、厚生労 働省医薬・生活衛生局監視指導・麻薬対策課宛て報告すること。
また、ジメチルアミン、亜硝酸及び亜硝酸塩等、ＮＤＭＡ等の生成原因と して可能性が指摘されている物質についても、その混入リスクの有無及びそ の根拠を報告すること。
２． 有効期限内の製剤及び当該製剤に使用されている原薬についてＮＤＭＡ の分析を実施し、その結果を厚生労働省医薬・生活衛生局監視指導・麻薬対 策課宛て報告すること。
なお、分析は、バリデーションされた方法であって、適切な検査水準にて 次子する必要がある。検査方法は以下の参考情報を参照するとともに、服用 患者におけるＮＤＭＡの摂取量が一日許容摂取量 0.0959µg/日を上回らない ことを確認できるような検査水準※にて実施すること。
※ 当該製剤の一日最高投与量を基に、求められる検査水準を算出すること。例えば、
メトグルコ錠及びその後発医薬品においては一日最高投与量が 2,250mg であること から、ＮＤＭＡが 0.043ppm 以下であることを確認できるような検査水準が求められ る。
参考情報：
○シンガポールにおけるＮＤＭＡの分析法（ＨＲＡＭ－ＧＣＭＳ法）
https://www.hsa.gov.sg/docs/default-source/announcements/safety- alerts/determination-of-ndma-in-metformin-products-by-hram-gcms.pdf
以上
（別記）
大日本住友製薬株式会社 第一三共エスファ株式会社 トーアエイヨー株式会社 東和薬品株式会社
ニプロ株式会社
日本ジェネリック株式会社 日医工株式会社
辰巳化学株式会社
株式会社三和化学研究所 ファイザー株式会社 日本新薬株式会社
シオノケミカル株式会社
ノバルティスファーマ株式会社 武田薬品工業株式会社
武田テバ薬品株式会社
