大阪市立大学大学院医学研究科
代謝内分泌病態内科学 講師
森岡 与明
糖尿病と肝臓の深い関係
2019年10月25日 大阪市大病院 肝臓病教室「脂肪肝と糖尿病」糖尿病と肝臓の深い関係
もくじ
肝臓が悪いと糖尿病になる？
糖尿病になると肝臓が悪くなる？
糖尿病の治療で肝臓がよくなる？
肝臓が悪いと
糖尿病になりやすいのですか？
糖
糖の流れにおける肝臓の役割
野見山崇，月間糖尿病ライフさかえ．日本糖尿病協会編59巻8号，52頁より引用改変膵臓
小腸
筋肉
脳に
3
分の
1
筋肉・脂肪に
3
分の
1
糖
糖全体の
3
分の
1
は
肝臓に
脂肪
肝臓
糖 GLUT2 糖 糖 糖脳
食べ物糖
糖
肝臓の働きが悪くなると．．．空腹時編
野見山崇，月間糖尿病ライフさかえ．日本糖尿病協会編59巻8号，52頁より引用改変膵臓
筋肉
脂肪
肝臓
小腸
脳
糖肝臓の働きが悪くなると．．．空腹時編
野見山崇，月間糖尿病ライフさかえ．日本糖尿病協会編59巻8号，52頁より引用改変膵臓
筋肉
糖脂肪
肝臓
小腸
脳
空腹時の
低⾎糖
1
2
3
4
5
6
肝臓の働きが悪くなると．．．食後編
野見山崇，月間糖尿病ライフさかえ．日本糖尿病協会編59巻8号，52頁より引用改変膵臓
筋肉
糖
糖脂肪
肝臓
糖
⾷後の
⾼⾎糖
小腸
血糖
値
肝臓の働きが悪くなると血糖の動きは．．．
時間
肝機能が正常血糖値
時間
肝機能が悪い 肝硬変Hashiba M, et al. PLoS One 8:e76161, 2013
肝臓の線維化が強い人では血糖変動が大きい
日本人の脂肪肝患者169名 血糖の平均値(HbA1c)ではなく，血糖変動が大きい（1,5-AG低値）ことが肝線維化 に関係した． グルコー ス濃度 グルコー ス濃 度 軽度の 肝線維化 （10名） 高度の 肝線維化 （10名） 持続血糖モニタリング(CGM)の結果糖
糖
脂肪肝における糖の流れ・・・空腹時編
野見山崇，月間糖尿病ライフさかえ．日本糖尿病協会編59巻8号，52頁より引用改変膵臓
小腸
筋肉
脂肪
肝臓
脳
肝臓の
インスリン抵抗性
空腹時の
高血糖
糖
糖
脂肪肝における糖の流れ・・・食後編
野見山崇，月間糖尿病ライフさかえ．日本糖尿病協会編59巻8号，52頁より引用改変膵臓
小腸
筋肉
脂肪
肝臓
脳
糖 GLUT2 糖 糖 糖 糖肝臓の
インスリン抵抗性
糖
食後の
高血糖
糖
血糖
値
脂肪肝になると血糖の動きは．．．
時間
肝機能が正常血糖
値
時間
脂肪肝7
8
9
10
11
12
脂肪肝の人は2型糖尿病になりやすい
Shibata M, et al. Diabetes Care 30:2940, 2007
日本人（九州）の会社従業員，男性3,189名 平均年齢48歳，平均追跡期間 4.0年
糖
尿病の累積発生
率
観察期間（年）脂肪肝あり
脂肪肝なし
脂肪肝があると5.5倍糖尿病になりやすい！
Age and BMI-adjusted HR 5.5 [3.6-8.5], p<0.001
脂肪肝の人は2型糖尿病になりやすい
Fukuda T, et al. Liver Int 36:275, 2016
日本人（岐阜県）の健診受診者4,629名，平均追跡期間 12.8年
2
型
糖尿病の累積発
生率
観察期間（日）太り気味・
脂肪肝あり
（BMI 23以上）太り気味・脂肪肝なし
やせ気味・
脂肪肝あり
（BMI 23未満）やせ気味・脂肪肝なし
糖尿病になると肝臓が悪くなる？
Kwok R, et al. Gut 65:1359, 2016
2型糖尿病患者では肝臓の脂肪化と線維化が多い
肝臓の脂肪化
(CAP)
肝臓の線維化
(LSM)
正常値 27% 高値 73% 正常 値 27%高値
73%
正常値 82% 高値 18%正常
値
82%
高値
18%
香港の成人2型糖尿病患者1,918名 年齢60.6歳，罹病歴10.9年，BMI 26.6kg/m2, HbA1c 7.4%, ALT 23 U/L（中央値）
超音波法（フィブロスキャン）により肝臓の脂肪化(CAP)および線維化(LSM)を評価．
4人に3人が脂肪肝！
6人に1人に肝臓の線維化！
糖尿病は肝臓の線維化に関係する
Nakahara T, et al. J Gastroenterol 49:1477, 2014 日本の多施設研究(Japan Study Group of NAFLD, JSG-NAFLD)
肝生検で診断された脂肪肝(NAFLD)の患者，1,365名．
相
対的比率
(%
)
肝臓線維化のステージ
（男性）
肝臓線維化のステージ
（女性）
正常血糖 耐糖能異常 糖尿病 糖尿病 正常血糖 糖尿病 正常血糖Campbell P, et al. Cancer Res 76:6076, 2016
糖尿病の人は肝臓がんになりやすい
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0肝臓がんのリスク
米国での14の観察研究を合わせた成人157万人の観察研究． 観察期間（1,900万人・年）に2,162人の肝臓がんが発生した．BMI
（5 kg/m
2ごと）
ウェスト周囲長
（5 cmごと）
糖尿病あり
1.26倍 1.08倍 2.61倍 年齢，性別，アルコール，タバコ，人種，BMIで調整後のハザード比13
14
15
16
17
18
日本人糖尿病患者の
10人に1人は肝臓病で死亡する
堀田ほか．糖尿病50：47, 2007. 角田ほか．月間糖尿病 9:99, 2017 全国の糖尿病患者（2001~2010年，45,708名）の死因調査． 9.3%が肝疾患（6.0%が肝臓がん，3.3%が肝硬変）で死亡していた．同じ肝臓病でも糖尿病があると長生きできない?
Bianchi G. Hepatology 20:119, 1994糖尿病あり
糖尿病なし
累積生存率
時間（月）
糖尿病患者の主な死因は，肝不全！
イタリア人肝硬変の患者354名（糖尿病98名）糖尿病の治療をすると肝臓が良くなる？
適切な食生活が脂肪肝と糖尿病を改善する
過剰な糖質摂取
糖
糖
糖
SREBP1c ChREBPインスリン
血糖値肝臓の脂肪化
高血糖
日本糖尿病学会編・著 糖尿病専門医研修ガイドブック改訂第7版 2017:343-345適切な食生活が脂肪肝と糖尿病を改善する
適度な糖質摂取
糖
SREBP1c ChREBP インスリン 血糖値肝脂肪化の改善
血糖値血糖コントロール
の改善
日本糖尿病学会編・著 糖尿病専門医研修ガイドブック改訂第7版 2017:343-345食事・運動療法は脂肪肝を改善する
Tamura Y, et al. J Clin Endocrinol Metab 90: 3191, 2005 日本人2型糖尿病患者，食事療法群7名，食事・運動療法群7名 2週間の治療前後で肝臓脂肪量を測定(MRS)． -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0
体重(BMI)の変化
(%) * *, p<0.05 vs. diet group適切な食生活・運動習慣により，
減量とは無関係に脂肪肝が改善する！
食事療法 食事＋運動療法肝臓脂肪量の変化
19
20
21
22
23
24
血糖コントロール改善と肝臓線維化改善との関連
Hamaguchi E, et al. Diabetes Care 33:284, 2010 日本人のNAFLD患者39名（うち糖尿病患者77％）
観察期間（中央値2.4年）前後で肝生検施行，線維化を評価．
Data are medians [range] *, p<0.05 by Kruskal-Wallis test -8.0 -6.0 -4.0 -2.0 0 2.0 4.0 6.0 8.0
Hb
A
1
c
値の変化
改善群
不変群
悪化群
*
改善
悪化
肝臓の線維化
HbA1cの改善が最も肝線維化
の改善に関係！
Kwon S, Diabet Med 22:1530, 2005
韓国人の肝硬変患者434名 C型肝硬変患者の43% (38/88)に糖尿病あり．
適切な糖尿病治療で肝硬変患者の寿命が変わる
累積生存率
観察期間（年）
血糖値が正常の群
（126 mg/dL未満）
血糖値が高い群
（126 mg/dL以上）
インスリン作⽤不⾜ イン スリ ン 抵 抗性 改善 系 イン スリ ン 分 泌 促進 系 糖吸収・ 排泄 調 節 系 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 肝臓での糖新⽣の抑制 ⾻格筋・肝臓でのインスリン感 受性の改善 種 類 主な作⽤ 経⼝⾎糖降下薬 インスリン抵抗性 増⼤ インスリン 分泌能低下 ⾷後⾼⾎糖 空腹時⾼⾎糖 ⾼ ⾎ 糖 2型糖尿病の病態＋
糖 毒 性 DPP - 4阻害薬 ⾎糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制 スルホニル尿素薬（SU薬）インスリン分泌の促進 速効型インスリン分泌 促進薬︓グリニド薬 より速やかなインスリン分泌の促進・⾷後⾼⾎糖の改善 α-グルコシダーゼ 阻 害薬（α-GI） 炭⽔化物の吸収遅延・⾷後⾼⾎糖の改善 SGLT2阻害薬 腎での再吸収阻害による尿中ブドウ糖排泄促進 機 序 日本糖尿病学会編, 糖尿病治療ガイド 2018-2019, 31頁病態に合わせた経口血糖降下薬の選択
（糖尿病治療ガイド2018-2019）
インスリン抵抗性改善薬（ビグアナイド薬）
による脂肪肝の改善
Bugianesi E, et al. Am J Gastroenterol 100:1082, 2005 イタリア，糖尿病のないNAFLD患者110名． メトホルミン(2g/日) 55名，ビタミンE(800U/d) 28名，減量食27名，12か月間
観察期間（月）
AL
T
値が正常範囲
内
(%
)
メトホルミン
食事療法
ビタミンE
Belfort R, et al. N Engl J Med 355:2297, 2006 米国，生検で診断されたNASHおよび糖尿病／耐糖能異常を有する55名． カロリー制限(500kcal/日減)およびピオグリタゾン(45mg/日)，6か月間
インスリン抵抗性改善薬（チアゾリジン薬）
による脂肪肝炎の改善
時間（週）
血漿ALT値(U/L)
ピオグリタゾン 偽薬 ピオグリタゾン 偽薬 健常肝臓の脂肪量(%)
SGLT2阻害薬による肝機能異常の改善
日本人2型糖尿病患者584名，カナグリフロジン(100mg/日)． 肝機能正常群389名，肝機能異常群195名；52週間後の肝機能，血糖 コントロール．Seko Y, et al. J Gastroenterol 53:140, 2018
AL
T
(
U
/L
)
HbA
1c
(%
)
観察期間（週） 観察期間（週） ALT 正常(≤30IU/L), カナグリフロジン投与あり ALT 高値(>30IU/L), カナグリフロジン投与ありSGLT2阻害薬が血糖だけでなく脂肪肝も改善させる可能性
25
26
27
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29
30
SGLT2阻害薬による脂肪肝の改善
日本人，NAFLDを合併する2型糖尿病患者66名． イプラグリフロジン(50mg/日)34名またはピオグリタゾン(15-30mg/日)32名， 24週間
Ito D, et al. Diabetes Care 2017;40:1364, 2017
イプラグリフロジン ピオグリタゾン ピオグリタゾン イプラグリフロジン
